细胞分裂周期蛋白6与肿瘤发生发展关系的研究进展

Research progress in relationship between cell division cycle protein 6 and occurrence and development of tumor

摘要

细胞分裂周期蛋白6（CDC6）是与多种细胞活动相关的三磷酸腺苷酶（ATPase）（AAA+ATPase）家族中的一员，具有ATPase活性，在真核生物中高度保守。CDC6是前复制复合体（pre-RC）的关键组成部分，参与启动DNA复制。同时还参与调控S/M期细胞周期检查点，调节细胞有丝分裂。CDC6在多种恶性肿瘤中异常表达，被视为是一种癌基因，其表达失调会导致DNA复制异常并发生DNA损伤，进而影响肿瘤的发生发展。多种药物和调节因子被证实可以抑制CDC6的表达，阻止肿瘤细胞的生长。因此，CDC6是一个潜在的治疗靶点和预后监测标志物。现基于国内外对CDC6的研究成果，对CDC6蛋白的结构、抑制剂及其在胶质瘤、前列腺癌（PCa）、乳腺癌和其他多种肿瘤中的发生机制进行综述，为恶性肿瘤的治疗提供参考。

Abstract

Cell division cycle protein 6 （CDC6） is a member of the adenosine triphosphatase （ATPase） associated with diverse cellular activities（AAA+ATPase） family associated with a variety of cellular activities， which possesses ATPase activity and is highly conserved in eukaryotes. CDC6 is a key component of the pre-replication complex （pre-RC） and participates in the initiation of DNA replication. Meanwhile， it is also involved in regulating the S/M cycle checkpoints and modulating cell mitosis. CDC6 is abnormally expressed in a variety of malignant tumors and regarded as an oncogene. Its dysregulated expression leads to abnormal DNA replication and DNA damage， thereby affecting the occurrence and development of tumors. Moreover， a variety of drugs and regulatory factors have been confirmed to be able to inhibit the expression of CDC6 and block the growth of tumor cells. Therefore， CDC6 is a potential therapeutic target and prognostic biomarker. Based on the domestic and international research achievements of CDC6， this paper reviewed the structure and inhibitors of CDC6 protein， as well as its pathogenesis in glioma， prostate cancer（PCa）， breast cancer and many other tumors， so as to provide references for the treatment of malignant tumors.

关键词

细胞分裂周期蛋白6 / 胶质瘤 / 前列腺肿瘤 / 乳腺肿瘤 / 抑制剂 / 治疗靶点

Key words

Cell division cycle protein 6 / Glioma / Prostate neoplasms / Breast neoplasms / Inhibitor / Therapeutic target

细胞分裂周期蛋白6（cell division cycle 6，CDC6）属于与多种细胞活动相关的三磷酸腺苷酶（adenosine triphosphatase associacied with diverse cellular activities，AAA+ATPases）家族，是启动DNA复制、激活和维持细胞周期检查点、调节有丝分裂不可或缺的蛋白激酶^［1］。在G₁期，起源识别复合物（origin recognition complex，ORC）结合复制起点后，与CDC6及染色质许可和DNA复制因子1（chromatin licensing and DNA replication factor 1，CDT1）聚集，并协同招募微小染色体维持蛋白（mini chromosome maintenance proteins，MCM）复合物至复制起点，进而组装形成前复制复 合 物（pre-replicative complex，pre-RC），启 动DNA复制^［2］。DNA复制是重要的生物学过程，其能够使遗传信息准确地分配到每一个子细胞，保障基因组的完整性，在细胞周期进展中发挥重要的作用。但CDC6的缺失会阻止MCM复合物在G₁期与染色质正常结合，从而阻碍细胞周期进展^［3］。CDC6通过细胞周期检查点机制来调控S/M期和有丝分裂的启动，DNA复制未完成时细胞无法进入有丝分裂期^［4］。同时，CDC6的表达和功能也受细胞周期的严格调控。在S期，细胞周期蛋白依赖性激酶1（cyclin-dependent kinase 1，CDK1）对pre-RC成分（CDC6）进行磷酸化修饰，阻止DNA的二次复制，确保每个DNA片段在每个细胞周期中仅被复制1次^［5］。当CDC6与由细胞色素C激活的Apaf-1分子单体结合形成稳定的复合物后，会阻止凋亡小体组装和细胞死亡^［6］。CDC6能控制细胞周期蛋白依赖性激酶2（cyclin-dependent kinase 2，CDK2）在G₁/S期的转换活性，参与纺锤体的形成，调节核糖体DNA的转录及调控多个与癌症有关的基因^［7］。CDC6被认为是一种癌基因，其表达失调会导致DNA复制异常、进而诱发DNA损伤以及基因组遗传不稳定^［8］。细胞周期调控（包括DNA复制启动）异常是恶性肿瘤增殖失控的主要原因。在胶质瘤、前列腺癌、非小细胞肺癌和乳腺癌等多种恶性肿瘤中均可观察到CDC6的异常表达^［9］。因此，抑制CDC6的过度表达可有效遏制肿瘤细胞的异常增殖，是一个潜在的治疗靶点和预后监测标志物。本研究针对CDC6的结构、抑制剂及其在多种恶性肿瘤中的发生机制进行综述，旨在探讨CDC6在肿瘤治疗中的应用价值。

1 CDC6的结构

CDC6最初是在芽殖酵母的基因筛查实验中被发现的。在多数生物体中，CDC6仅有1种亚型。CDC6基因位于人类染色体17q21.3，其表达受转录因子E2F家族控制^［10］。CDC6包含1个由200~250个氨基酸组成的AAA+结构域，该结构域包含2个结合和水解核苷酸的基序：Walker A基序（p环）和Walker B基序。Walker A基序介导CDC6与ORC 特 异 性 结 合。三 磷 酸 腺 苷 （adenosine triphosphate，ATP）水解控制MCM的负载及ORC-CDC6复合物的DNA结合活性^［11］。上述2个基序定位于核苷酸结合位点附近，其部分残基可能会干扰其与ATP相互作用，从而影响MCM负载等相关功能。AAA+结构域参与多种细胞活动，如AAA+蛋白通过构象变化，将ATP水解产生的能量介导蛋白质和核酸的分解和合成。同时，AAA+结构域折叠层上附有翼状螺旋结构域（winged helix domain，WH），有助于稳固不同负载因子间的相互作用^［12］。CDC6的N末端区域具有非特异性结合DNA的活性。CDC6上还存在多个重要的基序和修饰位点：细胞周期蛋白结合基序（cyclin-binding motif，Cy）、D盒和KEN盒及3个细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）磷酸化位点。Cy基序是一个保守的氨基酸序列，能够招募细胞周期蛋白及CDKs的底物和抑制因子。D盒和KEN盒作为细胞周期中重要的蛋白质降解信号，其在后期促进复合物/周期体（anaphase-promoting complex/cyclosome，APC/C）依赖性泛素化以及随后的蛋白酶体降解过程中发挥关键作用。3个氨基末端的磷酸化位点是CDK功能位点，上述位点突变会抑制CDC6在体内和体外的磷酸化^［13］。

2 CDC6对恶性肿瘤发生发展影响的机制

2.1　发生机制

CDC6通过促进肿瘤细胞的生长，在细胞DNA损伤后激活S/M期细胞周期检查点阻止细胞进入有丝分裂期，并在异常有丝分裂发生时促使细胞退出，从而避免癌细胞死亡^［14］。CDC6蛋白具备多种促进肿瘤发生的分子机制，机制一：CDC6在上皮型E-钙黏蛋白（E-cadherin，CDH1）基因座上发挥分子开关的作用，其将转录抑制与复制激活进行协同调控，以实现不同的细胞功能。CDC6与CDH1启动子的E-boxes区域结合会抑制CDH1的转录，诱发上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），导致CDH1蛋白表达水平降低^［15］。CDH1蛋白表达下调致使细胞在组织中的黏附能力减弱，显著增强了癌细胞的迁移速率和运动能力，加剧肿瘤的侵袭和转移^［16］。机制二：转录调控元件细胞周期蛋白依赖性激酶4抑制剂（inhibitor of cyclin-dependent kinase 4，INK4）/可变读框（alternative reading frame，ARF）是发生癌症后最常失活的基因座之一，该基因座编码3种重要的肿瘤抑制因子，分别为P15、ARF和P16。过表达CDC6会引发INK4/ARF基因座的依赖性转录抑制，同时介导组蛋白去乙酰化酶的特异性募集，导致INK4/ARF基因座发生异染色质化转变，进而降低3种关键的肿瘤抑制因子表达水平^［17］。机制三：CDC6参与激活共济失调毛细血管的扩张及Rad3相关蛋白（ataxia telangiectasia-mutated and Rad3-related protein，ATR）的信号，并通过促进ATR与染色质的结合激活细胞周期检查点机制^［18］。CDC6是ATR-ATR相互作用蛋白（ATR-interacting protein，ATRIP）与染色质结合的受体，可以通过招募ATRIP至染色质参与S/M期检测点，阻滞细胞过早进入有丝分裂期^［19］。当CDC6受到抑制时，依赖ATR的检查点通路就无法在DNA复制应激的情况下被激活，可能会导致有丝分裂异常和DNA损伤，对正常细胞和肿瘤细胞均有一定的毒性作用^［20］。CDC6也会通过CDC6-ATR-细胞周期检查点激酶1（checkpoint kinase 1，Chk1）信号通路激活G₂/M期复制检查点，促进癌细胞的存活^［21］。

2.2　CDC6对胶质瘤发生发展的影响

胶质瘤是成人最常见的原发性脑肿瘤之一，占恶性脑肿瘤的70%以上。该类肿瘤多起源于神经胶质细胞或前体细胞，并可发展为星形细胞瘤、少突胶质瘤、室管膜瘤或少突星形细胞瘤等亚型^［22］。目前，针对胶质瘤的治疗方式主要是手术切除辅以放疗和化疗，然而高复发率和高转移率依然是对临床治疗的巨大挑战^［23］，因此新型治疗策略的研发显得尤为重要。研究^［24］显示：胶质瘤组织中白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）过表达并通过激活下游Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信号转导与转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信号通路参与调节癌细胞的多种生物学过程，如增殖、迁移、侵袭和血管形成，加速肿瘤的进展。CDC6过表达与脑胶质瘤患者的不良生存和免疫浸润存在密切关联，沉默CDC6则会显著下调IL-6及其下游分子JAK2和STAT3^［25］。WANG等^［26］通过基因富集分析发现：CDC6主要聚集于核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和P53等信号通路，上述信号通路参与调节细胞增殖、凋亡和肿瘤的侵袭性。NF-κB信号通路的活性增强会促进体内胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）的生长，诱导胶质瘤细胞系发生铁变态反应从而影响肿瘤的发展^［27］。而P53信号通路在GBM中失调，肿瘤蛋白P53（tumor protein p53，TP53）基因的突变状态与GBM进展存在密切关联，P53失活促使癌细胞的侵袭、增殖及抗凋亡能力增强。提示CDC6过表达与胶质瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力增强存在关联。沉默CDC6可能会下调JAK2/STAT3、NF-κB、MAPK和P53等多个信号通路的活性，进而遏制胶质瘤的恶性生物学行为，是一个潜在的免疫治疗靶点。

2.3　CDC6对前列腺癌（prostate cancer，PCa）发生发展的影响

PCa是男性第二大常见癌症，仅次于肺癌，对全球男性健康构成巨大威胁，其发病率在老年男性群体中尤为突出^［28］。对于早期激素敏感性PCa，雄激素剥夺疗法（androgen deprivation therapy，ADT）是一种有效的治疗手段。然而，大部分PCa最终会发展到非雄激素依赖阶段，此时癌细胞将发生转移，导致患者的预后较差^［29］。雄激素受体（androgen receptor，AR）激活导致PCa细胞无限增殖，CDC6则是AR的关键调控靶点。研究^［30］显示：AR作为配体依赖性转录因子，通过与CDC6启动子区域结合来调控CDC6转录，影响前列腺组织的生长和发育。泛素样含植物同源结构域和环指结构域1（ubiquitin-like with PHD and ring finger domains 1，UHRF1）通过赖氨酸去甲基化酶4C（lysine demethylase 4C，KDM4C）介导的染色质修饰促进PCa中AR调节的CDC6转录和抗AR耐药性^［31］。CDC6启动子5'-TGTTTGTT-3'区域存在1个潜在的FOX顺式结合基序，可被叉头盒M1（forkhead box M1，FOXM1）不同程度地结合^［32］。FOXM1和AR转录因子共同参与DNA复制、细胞周期G₁/S期以及G₂/M期的调控。FOXM1可以直接作用于CDC6启动子区域的FOX结合基序，通过与AR的相互作用，共同促进CDC6基因的转录^［9］。FOXM1还能通过提高AR蛋白表达水平间接上调CDC6基因的表达。因此，通过单独或联合敲低FOXM1和AR可以抑制CDC6的过表达^［33］。MOURKIOTI等^［34］鉴定出一种衰老调节信号轴GATA结合蛋白2（GATA binding protein 2，GATA2）-CDC6，并证实GATA2-CDC6轴是导致PCa细胞衰老和EMT的关键调控因子。通过调控GATA2或直接抑制CDC6的表达均可诱导对雄激素敏感的PCa细胞衰老。上述发现为PCa治疗提供了新的视角和潜在的治疗靶点。

2.4　CDC6对乳腺癌发生发展的影响

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。乳腺癌约占所有新确诊癌症的26%，占女性死亡原因的15%^［35］。CDC6、CDK2、细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）和细胞周期蛋白D3（Cyclin D3）等细胞周期调节因子在降低乳腺癌细胞活性方面发挥重要作用。通过下调相关因子，可有效抑制癌细胞的增殖，干扰癌细胞周期进程，促进癌细胞凋亡，为乳腺癌的治疗带来积极的影响^［36］。CDC6的表达与肿瘤大小、组织学分级和Ki-67表达水平均呈正相关关系。KONG等^［37］研究发现：在乳腺癌中长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）和CDC6的表达水平显著升高，并与肿瘤的临床分期及预后存在密切关联。lncRNA-CDC6作为一种竞争性内源RNA（competing endogenous RNA，ceRNA），能够调节微小RNA（microRNA，miRNA）的表达，进而影响CDC6的表达。同时，lncRNA-CDC6也可通过异位表达参与G₁期检查点的调控，促进乳腺癌细胞的增殖和转移能力。CDC6和CDT1 参 与 DNA 复 制， 并 且 是 雌 激 素 受 体（estrogen receptor，ER）的下游基因，其高表达可能会促进癌细胞的增殖。在ER阴性的乳腺癌中，CDC6和CDT1的表达水平明显升高。当使用他莫昔芬或来曲唑抑制ER信号通路后，CDC6和CDT1表达水平随之降低^［38］。CDC6与CDT1单独或联合过表达时，乳腺癌患者的生存率较差。综上，CDC6的高表达与乳腺癌的不良预后、癌细胞增殖存在密切关联，为肿瘤的诊断和治疗提供了重要的分子标志物和治疗靶点。

2.5　CDC6对其他多种肿瘤的影响

CDC6在多种肿瘤组织中呈现高表达，其作为DNA复制的起始因子，主要通过自身表达失调、阻止细胞衰老和亚细胞定位等影响癌细胞的活动。在宫颈癌组织中，CDC6的表达与人乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）16/18型感染存在密切关联。过表达CDC6会引起E-cadherin的表达下调并促进癌细胞的转移，从而对宫颈癌的发展和预后产生不利影响^［39］。CDC6过表达还与慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）细胞的过度增殖有关。B细胞受体（B-cell receptor，BCR）/阿贝尔森酪氨酸蛋白激酶（Abelson tyrosine-protein kinase，ABL）融合基因是一种抗细胞凋亡的基因，具有高度酪氨酸激酶活性，能激活多种信号传导途径，导致细胞调控机制发生紊乱。在CML中，BCR/ABL主要通过激活PI3K/Akt和JAK/STAT等信号通路上调CDC6表达，导致CML细胞的异常增殖和凋亡抑制，加速疾病的进展并导致不良预后^［40］。研究^［41］显示：在肺癌细胞中也会出现CDC6的过表达。通过使用miR-26a/b靶向降低CDC6表达，可有效抑制肺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，同时肺癌患者的预后较差也与miR-26a/b下调以及相应的CDC6上调有关。研究^［42］发现：抑制CDC6的表达可导致胰腺癌（pancreatic cancer，PC）细胞在有丝分裂期停滞，并通过诱导多极纺锤体形成、中心体畸变、微管解体和染色体不稳定等进程的发生促进癌细胞死亡。综上，CDC6可能是多种肿瘤的潜在治疗靶点和预后标志物。

3 CDC6抑制剂的研究进展

CDC6在DNA复制和细胞周期调控中扮演着重要角色，并在多种肿瘤组织中过表达。目前已经证实有多种抑制剂可以抑制CDC6的过表达，这些抑制剂不仅可以阻止肿瘤细胞的生长，还可能与某些化疗药物协同作用，从而增强肿瘤的治疗效果。

3.1　去甲斑蝥素（norcantharidin，NCTD）对CDC6的抑制作用

NCTD是斑蝥素的去甲基化形式，其对多种肿瘤有较强的抗肿瘤作用，如乳腺癌、肺癌、原发性肝癌、口腔癌和结直肠癌等。与多数抗癌药物不同，NCTD的显著优势在于其极少引发骨髓抑制，反而能够激活骨髓造血功能，增加白细胞的数量^［43］。NCTD通过诱导癌细胞中的CDC6和MCM6降解，干扰CDC6、MCM2和MCM6与染色质结合，阻止前RC的形成。NCTD还可与多种抗癌药物存在协同作用，如顺铂和紫杉醇。顺铂是一种常见的用于治疗PCa的化疗药物，但是传统的化疗药物仅能杀死快速增殖的肿瘤细胞。由于DNA损伤反应的增强，肿瘤中的癌症干细胞（cancer stem cells，CSCs）对传统化疗并不敏感^［44］。研究^［45］发现：NCTD可以通过降低CDC6的表达和阻止ATR-Chk1信号通路的激活抑制CSCs的DNA损伤反应，从而增强顺铂的抗肿瘤作用。紫杉醇（paclitaxel，PTX）作为一种高效的抗有丝分裂抗癌药物，广泛用于各种癌症的化疗，但该药的耐药性及产生的不良反应已成为临床治疗的重大挑战^［46］。癌细胞在经历程序性死亡之前，往往会通过逃离PTX所引起的有丝分裂停滞状态（有丝分裂滑移机制），从而逃避细胞凋亡并存活。经历了有丝分裂滑移的细胞，其CDC6蛋白的表达会显著上调，CDK1的活性也会受到抑制。采用RNA干扰技术或NCTD介导CDC6耗竭，可阻断有丝分裂滑移机制并延长PTX处理后的有丝分裂停滞期^［47］。因此，NCTD与PTX的联合应用可下调CDC6表达，有效减轻PTX的获得性耐药，从而更好地发挥其抗肿瘤作用。

3.2　恩杂鲁胺对CDC6的抑制作用

恩杂鲁胺作为一种AR拮抗剂，常用于PCa的治疗；其作用机制主要是阻止雄激素与AR结合，抑制受体进入细胞核与DNA结合，从而抑制PCa细胞的生长和增殖^［48］。研究^［34］显示：使用恩杂鲁胺分别处理雄激素依赖性和非雄激素依赖性的人PCa细胞，发现恩杂鲁胺通过抑制CDC6表达来诱导雄激素敏感性细胞的衰老；其机制可能是恩杂鲁胺主要通过GATA2转录因子的内源性激活来介导CDC6的下调，其中GATA2转录因子充当CDC6的抑制物。在对恩杂鲁胺耐药的细胞中，GATA2表达水平降低，致使CDC6稳定高表达并激活EMT标记，从而导致癌细胞不易发生衰老。恩杂鲁胺通过直接抑制CDC6，也可以改变癌细胞的特性，使其不再具有致癌能力并诱导癌细胞衰老，从而在肿瘤获得性耐药后也能提供治疗靶点。

3.3　其他抑制剂对CDC6的抑制作用

丝裂霉素C（mitomycin C，MMC）是一种广泛用于治疗多种癌症的抗生素类化疗药物，其可通过抑制DNA复制来间接影响CDC6的功能，从而抑制肿瘤细胞增殖并促进其凋亡^［49］。环指蛋白1与YY1结合蛋白（RING1 and YY1 binding protein，RYBP）是一种表观遗传调节因子。RYBP通过与细胞死亡相关蛋白相互作用来调节细胞凋亡。在食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）中，RYBP通过下调CDC6和CDC45的表达来阻止G1/S期转换，从而抑制ESCC细胞的增殖，发挥其抗肿瘤作用^［50］。

4 结 论

CDC6在调控细胞周期、启动DNA复制和调节有丝分裂等多个细胞生命活动进程中发挥重要作用。在肿瘤的发生发展过程中，CDC6通过增强其内源性表达、干扰细胞周期调控、促进EMT转换及调节肿瘤微环境的免疫浸润等机制而发挥作用，并与多种肿瘤的不良预后存在密切关联。当CDC6被敲低时，癌细胞的增殖能力会受到明显抑制。因此，CDC6被认为是治疗肿瘤的潜在靶点。目前已发现有多种药物及诱导细胞凋亡的因子能够有效抑制CDC6的表达，针对CDC6开发特定的抑制剂有望成为未来重要的研究方向，为肿瘤的治疗提供更多的策略和方法。

参考文献

[1] LI C， ZHANG E D， YU R， et al. Comprehensive multi-omics analysis showed that CDC6 is a potential prognostic and immunotherapy biomarker for multiple cancer types including HCC ［J］. Transl Oncol， 2025， 53： 102314.

[2] LEE I， KIM G S， BAE J S， et al. The DNA replication protein Cdc6 inhibits the microtubule-organizing activity of the centrosome［J］. J Biol Chem， 2017， 292（39）： 16267-16276.

[3] COOK J G， CHASSE D A， NEVINS J R. The regulated association of Cdt1 with minichromosome maintenance proteins and Cdc6 in mammalian cells［J］. J Biol Chem， 2004， 279（10）： 9625-9633.

[4] KIM Y H， BYUN Y J， KIM W T， et al. CDC6 mRNA expression is associated with the aggressiveness of prostate cancer［J］. J Korean Med Sci， 2018， 33（47）： e303.

[5] JIANG W， WELLS N J， HUNTER T. Multistep regulation of DNA replication by Cdk phosphorylation of HsCdc6［J］. Proc Natl Acad Sci U S A， 1999， 96（11）： 6193-6198.

[6] KAN Q M， JINNO S， YAMAMOTO H， et al. ATP-dependent activation of p21WAF1/CIP1-associated Cdk2 by Cdc6［J］. Proc Natl Acad Sci U S A， 2008， 105（12）： 4757-4762.

[7] PETRAKIS T G， VOUGAS K， GORGOULIS V G. Cdc6： a multi-functional molecular switch with critical role in carcinogenesis［J］. Transcription， 2012， 3（3）： 124-129.

[8] BLOW J J， GILLESPIE P J. Replication licensing and cancer： a fatal entanglement？［J］. Nat Rev Cancer， 2008， 8（10）： 799-806.

[9] CHEN X F， CHEN J B， YU X B， et al. FOXM1 promotes malignant proliferation of esophageal squamous cell carcinoma through transcriptional activating CDC6［J］. DNA Cell Biol， 2022， 41（7）： 671-682.

[10] PU D Y， XU Y K， YU H C， et al. Comprehensive pan-cancer analysis reveals CDC6 as a potential immunomodulatory agent and promising therapeutic target in pancreatic cancer［J］. Transl Cancer Res， 2024， 13（8）： 4096-4112.

[11] PETERSEN B O， WAGENER C， MARINONI F， et al. Cell cycle- and cell growth-regulated proteolysis of mammalian CDC6 is dependent on APC-CDH1［J］. Genes Dev， 2000， 14（18）： 2330-2343.

[12] SCHMIDT J M， YANG R， KUMAR A， et al. A mechanism of origin licensing control through autoinhibition of S. cerevisiae ORC·DNA·Cdc6［J］. Nat Commun， 2022， 13（1）： 1059.

[13] OKAYAMA H. Cdc6： a trifunctional AAA+ ATPase that plays a central role in controlling the G（1）-S transition and cell survival［J］. J Biochem， 2012， 152（4）： 297-303.

[14] CALZADA A， SACRISTÁN M， SÁNCHEZ E， et al. Cdc6 cooperates with Sic1 and Hct1 to inactivate mitotic cyclin-dependent kinases［J］. Nature， 2001， 412（6844）： 355-358.

[15] MAHMOODI CHALBATANI G， GHARAGOUZLOO E， MALEKRAEISI M A， et al. The integrative multi-omics approach identifies the novel competing endogenous RNA （ceRNA） network in colorectal cancer［J］. Sci Rep， 2023， 13（1）： 19454.

[16] SIDERIDOU M， ZAKOPOULOU R， EVANGELOU K， et al. Cdc6 expression represses E-cadherin transcription and activates adjacent replication origins［J］. J Cell Biol， 2011， 195（7）： 1123-1140.

[17] KIM W Y， SHARPLESS N E. The regulation of INK4/ARF in cancer and aging［J］. Cell， 2006， 127（2）： 265-275.

[18] MARTIN L， RAINEY M， SANTOCANALE C， et al. Hypoxic activation of ATR and the suppression of the initiation of DNA replication through cdc6 degradation［J］. Oncogene， 2012， 31（36）： 4076-4084.

[19] HERMAND D， NURSE P. Cdc18 enforces long-term maintenance of the S phase checkpoint by anchoring the Rad3-Rad26 complex to chromatin［J］. Mol Cell， 2007， 26（4）： 553-563.

[20] YOSHIDA K， SUGIMOTO N， IWAHORI S， et al. CDC6 interaction with ATR regulates activation of a replication checkpoint in higher eukaryotic cells［J］. J Cell Sci， 2010， 123（Pt 2）： 225-235.

[21] CHEN S S， CHEN X L， XIE G E， et al. Cdc6 contributes to cisplatin-resistance by activation of ATR-Chk1 pathway in bladder cancer cells ［J］. Oncotarget， 2016， 7（26）： 40362-40376.

[22] ZHANG N， ZHANG L J， QIU B S， et al. Correlation of volume transfer coefficient Ktrans with histopathologic grades of gliomas［J］. J Magn Reson Imaging， 2012， 36（2）： 355-363.

[23] LI G Z， ZHAI Y， WANG Z， et al. Postoperative standard chemoradiotherapy benefits primary glioblastoma patients of all ages［J］. Cancer Med， 2020， 9（6）： 1955-1965.

[24] ZHAO J S， JIANG Y， ZHANG H Y， et al. The SRSF1/circATP5B/miR-185-5p/HOXB5 feedback loop regulates the proliferation of glioma stem cells via the IL6-mediated JAK2/STAT3 signaling pathway［J］. J Exp Clin Cancer Res， 2021， 40（1）： 134.

[25] ZHAO H， SUN H， FANG J， et al. CDC6 overexpression contributes to the malignant phenotype of glioma via IL6/JAK2/STAT3 signaling［J］. Am J Cancer Res， 2024， 14（7）： 3372-3387.

[26] WANG F， ZHAO F， ZHANG L， et al. CDC6 is a prognostic biomarker and correlated with immune infiltrates in glioma［J］. Mol Cancer， 2022， 21（1）： 153.

[27] LI S B， HE Y P， CHEN K X， et al. RSL3 drives ferroptosis through NF-κB pathway activation and GPX4 depletion in glioblastoma［J］. Oxid Med Cell Longev， 2021， 2021： 2915019.

[28] NGUYEN-NIELSEN M， BORRE M. Diagnostic and therapeutic strategies for prostate cancer［J］. Semin Nucl Med， 2016， 46（6）： 484-490.

[29] KARANTANOS T， CORN P G， THOMPSON T C. Prostate cancer progression after androgen deprivation therapy： mechanisms of castrate resistance and novel therapeutic approaches［J］. Oncogene， 2013， 32（49）： 5501-5511.

[30] WANG Q B， LI W， LIU X S， et al. A hierarchical network of transcription factors governs androgen receptor-dependent prostate cancer growth［J］. Mol Cell， 2007， 27（3）： 380-392.

[31] JIN F， FONDELL J D. A novel androgen receptor-binding element modulates Cdc6 transcription in prostate cancer cells during cell-cycle progression［J］. Nucleic Acids Res， 2009， 37（14）： 4826-4838.

[32] MYATT S S， LAM E W. The emerging roles of forkhead box （Fox） proteins in cancer［J］. Nat Rev Cancer， 2007， 7（11）： 847-859.

[33] LIU Y H， GONG Z C， SUN L Q， et al. FOXM1 and androgen receptor co-regulate CDC6 gene transcription and DNA replication in prostate cancer cells［J］. Biochim Biophys Acta， 2014， 1839（4）： 297-305.

[34] MOURKIOTI I， POLYZOU A， VEROUTIS D， et al. A GATA2-CDC6 axis modulates androgen receptor blockade-induced senescence in prostate cancer［J］. J Exp Clin Cancer Res， 2023， 42（1）： 187.

[35] CYRUS-DAVID M， KING J， BEVERS T， et al. Validity assessment of the breast cancer risk reduction health belief scale［J］. Cancer， 2009， 115（21）： 4907-4916.

[36] BÖMER M， PÉREZ-SALAMÓ I， FLORANCE H V， et al. Jasmonates induce Arabidopsis bioactivities selectively inhibiting the growth of breast cancer cells through CDC6 and mTOR［J］. New Phytol， 2021， 229（4）： 2120-2134.

[37] KONG X L， DUAN Y， SANG Y T， et al. LncRNA-CDC6 promotes breast cancer progression and function as ceRNA to target CDC6 by sponging microRNA-215［J］. J Cell Physiol， 2019， 234（6）： 9105-9117.

[38] MAHADEVAPPA R， NEVES H， YUEN S M， et al. The prognostic significance of Cdc6 and Cdt1 in breast cancer［J］. Sci Rep， 2017， 7（1）： 985.

[39] FAGHIHLOO E， SADEGHIZADEH M， SHAHMAHMOODI S， et al. Editorial expression of concern： Cdc6 expression is induced by HPV16 E6 and E7 oncogenes and represses E-cadherin expression［J］. Cancer Gene Ther， 2020， 27（5）： 394.

[40] ZHANG J H， HE Y L， ZHU R， et al. Deregulated expression of Cdc6 as BCR/ABL-dependent survival factor in chronic myeloid leukemia cells［J］. Tumour Biol， 2017， 39（6）： 1010428317713394.

[41] ZHANG X， XIAO D K， WANG Z Y， et al. microRNA-26a/b regulate DNA replication licensing， tumorigenesis， and prognosis by targeting CDC6 in lung cancer［J］. Mol Cancer Res， 2014， 12（11）： 1535-1546.

[42] YOUN Y， LEE J C， KIM J， et al. Cdc6 disruption leads to centrosome abnormalities and chromosome instability in pancreatic cancer cells［J］. Sci Rep， 2020， 10（1）： 16518.

[43] CHEN S S， QU X M， WAN P， et al. Norcantharidin inhibits pre-replicative complexes assembly of HepG2 cells［J］. Am J Chin Med， 2013， 41（3）： 665-682.

[44] VAISHAMPAYAN U. Systemic therapy of advanced urothelial cancer［J］. Curr Treat Options Oncol， 2009， 10（3/4）： 256-266.

[45] SHI X H， CHEN S S， ZHANG Y J， et al. Norcantharidin inhibits the DDR of bladder cancer stem-like cells through cdc6 degradation［J］. Onco Targets Ther， 2019， 12： 4403-4413.

[46] OJIMA I， KUMAR K， AWASTHI D， et al. Drug discovery targeting cell division proteins， microtubules and FtsZ［J］. Bioorg Med Chem， 2014， 22（18）： 5060-5077.

[47] HE Y， YAN D Y， ZHENG D P， et al. Cell division cycle 6 promotes mitotic slippage and contributes to drug resistance in paclitaxel-treated cancer cells［J］. PLoS One， 2016， 11（9）： e0162633.

[48] HUSSAIN M， FIZAZI K， SAAD F， et al. Enzalutamide in men with nonmetastatic， castration-resistant prostate cancer［J］. N Engl J Med， 2018， 378（26）： 2465-2474.

[49] TAN C Y， HAGEN T. Destabilization of CDC6 upon DNA damage is dependent on neddylation but independent of Cullin E3 ligases［J］. Int J Biochem Cell Biol， 2013， 45（7）： 1489-1498.

[50] KE Y， GUO W， HUANG S， et al. RYBP inhibits esophageal squamous cell carcinoma proliferation through downregulating CDC6 and CDC45 in G1-S phase transition process［J］. Life Sci， 2020， 250： 117578.

基金资助

国家自然科学基金项目(81360109)

国家自然科学基金项目(81660267)

内蒙古自治区科技厅自然科学基金项目(2021MS08158)