小檗碱抗肿瘤机制及其新型纳米递送系统在肿瘤治疗中应用的研究进展

Research progress in anti-tumor mechanism of berberine and application of its novel nano-delivery system in tumor therapy

摘要

小檗碱作为一种从黄连等中草药中提取得到的小分子异喹啉生物碱，其抗肿瘤效果备受关注，其可通过阻滞细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡、促进自噬、抑制肿瘤转移和激活机体的抗肿瘤免疫反应等多重机制实现抗肿瘤作用。小檗碱存在生物利用度低和在体内稳定性欠佳的问题，限制了其临床应用。聚合物纳米颗粒、金属有机框架和脂质体等多种纳米材料被创新性地应用于小檗碱的递送。本文探讨小檗碱在多种肿瘤中的治疗作用及其作用机制，分析小檗碱纳米递药系统在癌症治疗领域的应用现状，旨在为癌症治疗策略的进一步优化和创新提供理论依据及实践指导，从而推动相关研究成果转化至临床应用中。

Abstract

Berberine is a kind of small-molecule isoquinoline alkaloid extracted from Chinese herbal medicines such as Coptis chinensis， and its anti-tumor effect has attracted extensive attention. It exerts anti-tumor effects through multiple mechanisms， including arresting cell cycle， inducing tumor cell apoptosis， promoting autophagy， inhibiting tumor metastasis， and activating the anti-tumor immune response of the body. Berberine has the problems of low bioavailability and poor stability in vivo， which limit its clinical application. A variety of nanomaterials such as polymeric nanoparticles， metal-organic frameworks and liposomes have been innovatively applied to the delivery of berberine. This paper discussed the therapeutic effects and action mechanisms of berberine in various tumors， and analyzed the application status of berberine nano-drug delivery system in the field of cancer treatment， so as to provide theoretical basis and practical guidance for the further optimization and innovation of cancer treatment strategies， and promote the transformation of relevant research achievements into clinical application.

关键词

小檗碱 / 抗肿瘤治疗 / 细胞凋亡 / 免疫调节 / 纳米材料

Key words

Berberine / Anti-tumor therapy / Apoptosis / Immune regulation / Nanomaterial

恶性肿瘤是在多种致癌因素作用下形成的以细胞异常增殖为特征的疾病，是全球人口死亡的主要原因之一，严重威胁人类健康^［1］。国际癌症研究机构统计发现：随着人口老龄化加剧和生活环境的改变，恶性肿瘤的发病率和死亡率呈持续上升趋势。我国癌症新发病例和死亡病例约占全球的四分之一，其总数均位居世界首位^［2］。恶性肿瘤的治疗方式已经取得了重大突破，如手术治疗、放射治疗、化学治疗及免疫检查点治疗等，然而术后并发症、放射治疗和化学治疗不良反应及耐药等局限性导致现有的治疗方法无法达到满意的治疗效果。因此，探索安全有效的抗肿瘤药物，对提升恶性肿瘤患者的预后，延长生存周期具有重要意义。

近年来，中药单体（姜黄素和人参皂苷等）通过多种分子机制发挥抗肿瘤作用，包括上调促凋亡基因诱导细胞凋亡、增加化学治疗药物在肿瘤细胞中的滞留时间及促进肿瘤细胞DNA损伤，并因不良反应轻和易获得性等优势被广泛应用^［3］。小檗碱是一种从黄连等中草药中分离出的小分子异喹啉生物碱，在临床中被广泛应用于肠道感染和各种炎症疾病的治疗^［4］。研究^［5］显示：小檗碱具有抑制肿瘤细胞增殖和转移、诱导肿瘤细胞凋亡及调节免疫系统等多重功能，是一种极具潜力的抗肿瘤药物。

尽管小檗碱展现出较好的抗癌活性，但由于其水溶性差和膜通透性低，故需采用高剂量给药方案以确保临床疗效。研究^［6］表明：高剂量或长期摄入小檗碱会引发维生素B吸收障碍、细胞快速凋亡、新生儿黄疸、胃酸增加和心力衰竭等不良反应。因此，迫切需要寻找新型药物递送系统以解决药物溶解度差和不良反应较多等难题。纳米材料具有自组装特性及天然的靶向性，经过精细设计可具备携带多种治疗剂的能力和高载荷能力，通过增强渗透滞留效应（enhanced permeability and retention，EPR）和补体蛋白冠介导等方式实现药物的靶向递送，在药物递送载体领域得到了广泛应用。脂质体、聚合物纳米颗粒和金属纳米材料等多种纳米药物递送载体已应用于癌症治疗，与游离化学药物相比，纳米材料递送能选择性增强小檗碱在肿瘤部位积累，并提高药物生物利用度。目前，尽管国内外部分综述探讨了小檗碱的药理学活性与作用位点，然而，针对其抗肿瘤的深层分子生物学机制及因利用度低在癌症治疗中应用困难的相关报道仍较少。本研究结合国内外研究现状，分析小檗碱抗肿瘤作用的分子生物学机制，并探讨目前各类纳米给药平台在小檗碱递送中的应用，为解决小檗碱低生物利用度的难题提供参考，以推动其在癌症治疗中的应用。

1 小檗碱抗肿瘤机制

1.1　小檗碱诱导肿瘤细胞发生凋亡

细胞凋亡又被称为细胞程序性死亡，主要通过3条关键途径发生，分别为线粒体途径、内质网应激途径和死亡受体途径。其中，线粒体途径和内质网应激途径是由细胞内部因素所引发，属内源性凋亡范畴；而死亡受体途径则是由细胞外部信号触发，属于外源性凋亡。研究^［7-8］发现：小檗碱主要通过线粒体途径诱导肿瘤细胞凋亡。B细胞淋巴瘤2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白家族对细胞凋亡的调控至关重要，在正常生理状态下，该家族中的促凋亡蛋白与抑凋亡蛋白相互制约，共同维持细胞内环境的稳定。然而，当小檗碱作用于细胞后会抑制Bcl-2的表达，导致线粒体膜的通透性增加，促使位于线粒体内的细胞色素C （cytochrome C， Cyt C）释放至细胞质中，并与特定蛋白结合，激活含半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cysteine-aspartic acid protease， Caspase），由此启动一系列级联反应，最终诱导肿瘤细胞凋亡^［9］。根据对不同肿瘤类型的研究^［6］，进一步证实了小檗碱通过线粒体途径诱导细胞凋亡的作用机制。例如，在宫颈癌的研究^［10］中发现：小檗碱能够降低线粒体膜电位，加速Cyt C的释放，同时使Caspase-3蛋白表达水平明显升高，从而有效地诱导宫颈癌细胞凋亡，展现出卓越的抗肿瘤疗效。在急性髓系白血病的研究^［11］中，小檗碱则通过抑制肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）所诱导的激酶激活，抑制核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）的活化，最终促进白血病细胞凋亡。上述研究成果不仅揭示了小檗碱抗肿瘤的分子机制，更为未来肿瘤治疗提供了新的潜在策略和方向。

Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）作为一种关键的促凋亡蛋白，主要定位于线粒体外膜。小檗碱在诱导癌细胞凋亡方面，与Bax蛋白的表达调控存在密切关联。研究^［12］发现：小檗碱能够以时间依赖的方式显著促进Bax蛋白的表达，进而诱导黑色素瘤、口腔鳞状细胞癌、鼻咽癌、乳腺癌、宫颈癌和结肠癌等多种癌细胞凋亡。在肝癌研究^［13］中，小檗碱通过过氧化物酶体增殖物激活受体 （peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs）依赖的途径，提高Bax蛋白表达水平，同时促进Caspase-3蛋白表达，在体外和体内实验中均表现出对肝癌细胞生长和发展的抑制作用，诱导肝癌细胞发生凋亡。在乳腺癌的研究^［14］中，小檗碱作用机制更为复杂，其一方面诱导细胞发生双链断裂，促使Cyt C大量释放，激活Caspase-9；另一方面促进Bax蛋白表达，共同诱导肿瘤细胞发生凋亡。因此，小檗碱通过促进促凋亡蛋白（Bax和Caspase等蛋白）表达，抑制抗凋亡蛋白（Bcl-2等蛋白）表达，打破细胞内凋亡调控的平衡，促使癌细胞启动凋亡程序，为癌症治疗提供了新的思路和潜在策略。

1.2　小檗碱诱导肿瘤细胞发生自噬

细胞自噬是细胞内高度保守的生理过程，能清除错误折叠蛋白和受损细胞器，维持细胞稳态，为正常细胞提供营养和能量。在肿瘤治疗中，其既能促进正常细胞抵抗癌细胞、诱导肿瘤自噬死亡；又能为癌细胞提供营养进而增强其耐药性^［15］。因此，深入研究并促进肿瘤细胞自噬死亡，是肿瘤治疗的新方向与潜在策略。

小檗碱作为一种天然的自噬调节剂，可诱导多种肿瘤细胞发生自噬。在肺癌和甲状腺癌研究^［16］中，小檗碱促使微管相关蛋白1轻链3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3）-Ⅰ发生类泛素样反应，与磷脂酰乙醇胺偶联转化为脂质化形式的LC3-Ⅱ，而LC3-Ⅱ作为自噬体的结构蛋白，推动了2种癌细胞的自噬进程。针对鼻咽癌细胞，小檗碱剂量依赖性地促进LC3-Ⅱ蛋白表达，改变自噬通量，诱导癌细胞自噬。转录组学分析结果^［17］显示：表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是小檗碱诱导自噬的关键靶点，小檗碱通过抑制EGFR介导的信号通路诱导肿瘤细胞发生凋亡。小檗碱与EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）联合应用，能显著抑制EGFR表达和活性，协同诱导肺癌细胞自噬^［18］。在神经胶质瘤细胞中，小檗碱通过下调细胞外信号调节蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）表达，抑制线粒体有氧呼吸，增强糖酵解等低效产能途径，减缓肿瘤生长，进而诱导细胞自噬^［19］。因此，小檗碱主要通过提升自噬相关蛋白表达并抑制EGFR信号通路，诱导肿瘤细胞发生自噬。

1.3　小檗碱抑制细胞周期进展

细胞周期调控是细胞生长和分裂过程中的重要调节机制，能够保证细胞在不同周期准确转换。肿瘤细胞的异常增殖通常与周期调控失衡有关，小檗碱能够调控细胞周期基因表达，抑制肿瘤细胞增殖，然而此调控作用会因肿瘤类型的差异而呈现不同效果。

在乳腺癌细胞研究中，小檗碱可通过抑制细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）和细胞周期蛋白E（Cyclin E）的表达，将细胞周期阻滞于G₁/S期，从而有效抑制肿瘤细胞的增殖^［20-21］。针对甲状腺癌细胞，小檗碱能下调Cyclin D1和细胞周期蛋白依赖性激酶（Cyclin-dependent kinase，CDK）-2 mRNA表达水平，使细胞周期停滞在G₁/S期，影响癌细胞生长^［22］。在前列腺癌的研究^［23］中，小檗碱发挥作用的方式不同，其能够增加CDK抑制蛋白1（p21Cip1）和CDK抑制蛋白1B（p27Kip1）的表达，强化CDK抑制剂与CDK结合，进而抑制肿瘤细胞增殖。而在肺癌细胞实验中，小檗碱诱导细胞周期停滞在G₁/S期，同时降低参与G₁/S期细胞周期转换和DNA复制过程的DNA聚合酶α亚基2（DNA polymerase α subunit 2，POLA2）和DNA引物酶亚基1（DNA primase subunit 1，PRIM1）蛋白表达水平；小檗碱还可抑制参与嘌呤和嘧啶脱氧核苷酸生成的催化亚基M1和调节亚基M2表达，多维度抑制肺癌细胞增殖^［24］。

转录因子激活蛋白1（activator protein-1，AP-1）在细胞增殖和凋亡等关键生理过程调控中发挥着关键作用。在人肺巨细胞癌的研究^［25］中，小檗碱展现出独特的作用机制，其能够有效抑制AP-1信号通路活性，抑制转录因子与Cyclin D1基因AP-1基序结合，进而诱导肿瘤细胞在S期发生停滞，显著抑制肿瘤细胞增殖。在非小细胞肺癌的研究^［26］中，小檗碱降低细胞周期蛋白B1（Cyclin B1）的表达，使肺癌细胞在G₂期发生阻滞，干扰癌细胞正常分裂进程。在胃癌研究^［27］中，小檗碱通过降低Cyclin依赖性激酶1（Cyclin-dependent kinase 1，CDK-1）和Cyclin B1表达水平，同时促进细胞周期检查点激酶1磷酸化，成功诱导细胞周期在G₂/M期发生阻滞，抑制胃癌细胞增殖。在肝癌细胞中，小檗碱以剂量依赖的方式促进细胞分裂周期因子25（cell division cycle 25，Cdc25）磷酸化，抑制Cdc2样激酶 （Cdc2-like kinases， CLKs） 活化，从而减少Cyclin B1表达，最终诱导肝癌细胞发生G₂/M期阻滞，为肝癌治疗提供了新的作用靶点和理论依据^［28］。

因此，不同肿瘤细胞对小檗碱的响应存在差异，小檗碱可通过多种机制在不同肿瘤类型中诱导出不同的细胞周期阻滞效果。小檗碱在抗肿瘤领域具有广泛的适用性，能够作用于多种肿瘤。

1.4　小檗碱抑制肿瘤细胞转移

肿瘤转移是高度复杂且与癌症预后相关的过程。在此过程中，肿瘤细胞从原发部位，借助血液、淋巴系统或腹腔种植等途径，播散至身体其他部位，并形成新的肿瘤病灶。肿瘤细胞会释放蛋白水解酶（protease）和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP），以此消化细胞外基质中的蛋白质，为自身的侵袭和转移开辟道路。

小檗碱主要通过抑制MMP表达来发挥抗肿瘤转移的作用。研究^［29］表明：小檗碱对皮肤癌、乳腺癌和黑色素瘤细胞的转移均有抑制作用，小檗碱能够降低肿瘤细胞中MMP-2和MMP-9这2种关键蛋白酶的表达，同时促进MMP抑制剂组织金属蛋白酶抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）-1和TIMP-2的表达，从而有效抑制肿瘤细胞转移。磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信号通路在肿瘤细胞的生长、转移及血管生成的调控中发挥重要作用^［30］。在肺癌研究^［31］中发现：小檗碱能够降低PI3K和AKT磷酸化水平，切断该信号通路对肿瘤细胞转移的促进作用，抑制肺癌细胞的转移。同样，在乳腺癌研究中小檗碱通过抑制AKT信号通路，降低MMP-2和MMP-9蛋白表达和活性，阻止乳腺癌细胞的转移及侵袭^［32］。此外，在乳腺癌细胞转移机制研究中，小檗碱针对不同转移能力的乳腺癌细胞展现出不同的作用方式。在高转移性乳腺癌细胞中，小檗碱通过抑制缺氧诱导因子1α（hypoxia-induciblefactor-1α，HIF-1α）转录，下调E-钙黏蛋白、N-钙黏蛋白和β-连环蛋白（β-catenin）表达，并减少β-catenin在癌细胞中的核定位，从而抑制肿瘤细胞生长和转移；而在低转移乳腺癌细胞中，小檗碱则是通过降解HIF-1α和抑制上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）信号通路阻止肿瘤细胞的转移^［33］。提示小檗碱在抑制肿瘤转移方面具有多靶点和多途径的作用特点，为肿瘤治疗提供了新的思路及潜在策略。

小檗碱在抑制肿瘤血管生成方面具有显著功效。环氧酶素2（cyclooxygenase-2，COX-2）过表达会促进肿瘤血管生成，加速肿瘤生长和转移^［34］。小檗碱通过降低非受体酪氨酸激酶家族和信号传导及转录激活蛋白的磷酸化水平，减少COX-2及其产物前列腺素E2表达，进而有效抑制结直肠癌肿瘤血管生成，阻止肿瘤细胞的侵袭和转移。除此之外，小檗碱以剂量依赖性的方式抑制旁分泌音猬因子信号分子（sonichedgehog signaling molecule，SHH）的产生，加速SHH mRNA的降解，降低血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表达，影响结直肠癌血管生成，并最终抑制肿瘤生长和转移^［34-35］。小檗碱通过多途径抑制肿瘤细胞血管生成，切断肿瘤生长和转移所需的营养供应和运输通道，对抑制肿瘤细胞生长及转移发挥关键作用。

1.5　小檗碱激活抗肿瘤免疫

免疫系统是一个极为复杂的网络体系，由多种细胞和生物介质共同构成。免疫系统通过免疫清除机制保护机体免受微生物感染，同时实时监控并抵御细胞恶性变带来的危害。免疫微环境对肿瘤发生发展进程起着重要作用，影响肿瘤细胞生长和侵袭，甚至可能决定肿瘤细胞对各类治疗手段的敏感程度。

癌细胞具有分泌多种因子的能力，其中最为经典的途径是通过诱导巨噬细胞产生免疫抑制效应，改变巨噬细胞表型，进而形成免疫抑制性肿瘤微环境。研究^［36］发现：小檗碱在调节巨噬细胞功能和重塑免疫微环境方面具有显著效果；其可促进白细胞介素1β（interleukin 1β，IL-1β）、TNF-α和白细胞介素12（interleukin-12，IL-12）的释放，有效阻止肿瘤抗原介导的免疫抑制。通过将巨噬细胞从具有免疫抑制作用的M2表型转变为具有良好抗原呈递功能的M1表型，小檗碱可成功活化T淋巴细胞，恢复免疫微环境的抗肿瘤活性。在有关弥漫性大B细胞淋巴瘤的研究^［37］中，小檗碱在转录水平下调CD47表达，干扰其与巨噬细胞中信号调节蛋白的相互作用，从而恢复巨噬细胞吞噬能力，在体内和体外实验中均实现了对肿瘤细胞的有效清除。针对肺癌的研究^［38］显示：小檗碱通过下调蛋白精氨酸脱氨酶（argininedeiminase，ADI）表达，逆转巨噬细胞向M2型极化的趋势，阻止肺癌发展进程。综上，小檗碱能够有效促进巨噬细胞向M1型极化，重塑免疫微环境，增强机体抗肿瘤免疫能力。

在有关非小细胞肺癌的研究^［39］中，小檗碱表现出独特的免疫调节机制。其能选择性地与具有去泛素化活性的蛋白结合，诱导程序性细胞死亡受体配体1（programmed death factor-ligand 1，PD-L1）发生泛素化降解， 阻断程序性细胞死亡受体1（programmed cell death factor 1，PD-1）与T淋巴细胞表面PD-L1的结合，打破肿瘤细胞对T淋巴细胞的免疫抑制。同时，小檗碱减少了骨髓来源抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）和调节性T淋巴细胞（regulatory T lymphocytes，Tregs）的数量，成功将免疫微环境由抑制状态转变为激活状态，促使免疫细胞发挥杀伤肿瘤细胞的作用。在结直肠癌发生发展实验^［40］中，小檗碱能够改善肠道免疫微环境，通过抑制结直肠癌细胞引发的肠黏膜免疫功能障碍，实现肠道免疫微环境的重建，进而有效抑制肿瘤的发生发展。在结肠炎相关癌症研究^［41］中，小檗碱既能重塑小鼠体内致病菌和有益菌组成，又能促进闭合蛋白和细胞间连接蛋白表达，还能抑制炎症向癌症转化通路，调节免疫微环境，通过自身免疫途径降低肿瘤负荷。提示小檗碱能够通过多种机制促进免疫细胞活化，诱导免疫微环境从免疫抑制状态向免疫激活状态转化，增强了免疫细胞对肿瘤细胞杀伤能力，为肿瘤免疫治疗提供了极具潜力的研究方向。

1.6　小檗碱与其他药物联合应用发挥抗肿瘤作用

随着对小檗碱抗肿瘤机制研究的不断深入，单独使用小檗碱治疗肿瘤的疗效存在一定局限性，而将其与其他药物联合应用能够显著增强抗肿瘤治疗效果。

小檗碱与凋亡诱导剂协同抗肿瘤。研究^［42］表明：小檗碱与肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（tumor nuclear factor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）联合应用，能够显著增强TRAIL对原发肿瘤生长及其肺转移的抑制作用，二者协同增效，相较于单独使用TRAIL，能更好地发挥抗肿瘤治疗效果。在有关人卵巢癌的研究^［43］中，小檗碱可促进聚二磷酸腺苷 （adenosine diphosphoate，ADP） 核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）裂解，诱导癌细胞凋亡，因此当小檗碱与PARP抑制剂尼拉帕利联合应用时，不但能增强肿瘤细胞的DNA损伤程度，还能够下调癌细胞中的同源重组修复功能，显著提高卵巢癌的治疗效果^［43］。

小檗碱与化疗药物联合应用增效减毒。研究^［44］发现：顺铂与小檗碱联合应用，能够有效降低增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）的表达水平，促使肿瘤细胞DNA断裂，增强乳腺癌细胞对顺铂的敏感性，提高乳腺癌治疗效果。小檗碱与二甲双胍联合应用不仅能增强小檗碱对非小细胞肺癌的抑制作用，还能降低3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1，PDK1）和特异性蛋白1（specificity protein 1，SP1）表达，抑制肿瘤细胞生长，对恢复机体正常功能具有积极意义^［45］。有关黑色素瘤小鼠的治疗研究^［46］发现：小檗碱与阿霉素联合治疗组的抗肿瘤效果尤为显著，能有效降低阿霉素所引发的全身毒性，在提高治疗效果的同时，减少了药物对机体的不良反应。

小檗碱与其他中药单体联合应用，能够显著增强抑瘤效果。在胃癌研究^［47］中，单独使用小檗碱和D-柠檬烯时，二者均能以时间-剂量依赖的方式抑制肿瘤细胞生长。而当2种药物联合应用时，其抑瘤效果较单一用药更为显著，展现出良好的协同增效作用。在乳腺癌研究^［48］中，小檗碱与姜黄素联合应用能够上调应激活化蛋白激酶（stress-activated protein kinases，SAPKs）和Bcl-2相互作用蛋白1（Bcl-2 interacting protein 1，Beclin-1）磷酸化水平，同时降低Bcl-2磷酸化水平，通过多靶点协同作用，有效抑制乳腺癌细胞的生长。

因此，小檗碱不仅能够提高肿瘤细胞对药物的敏感性，减少化学治疗药物不良反应，还能与其他药物共同发挥协同效应，从多个维度提升抗肿瘤效果。

2 小檗碱的新型递送系统

与传统化学治疗药物比较，作为天然提取物的小檗碱具有不良反应少的优势。无论是单独使用或联合用药，均展现出对肿瘤细胞的显著杀伤力，为癌症治疗开辟了一条新途径。然而，小檗碱存在溶解度低和渗透性差等问题，致使其在体内的药物利用度较低。不仅如此，小檗碱在体内容易出现聚集和结晶现象，对机体造成损伤，很大程度上制约了小檗碱在临床治疗中的应用。纳米材料具有提高药物溶解度、增强生物相容性和减少药物不良反应等优势，为解决小檗碱临床应用难题提供有效途径。

2.1　聚合物纳米材料

聚合物纳米材料凭借其良好的生物相容性和可降解性，成为极具潜力的药物载体。研究^［49］显示：聚合物纳米材料是小檗碱抗肿瘤治疗的理想载体，其能高效包裹药物，极大地增强药物稳定性。当小檗碱与聚合物共价结合时仍能保持其生物活性，实现药物在机体内稳定循环，持续发挥药效。研究者^［50］运用聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米颗粒包裹小檗碱，再进一步连接透明质酸实现对CD44阳性癌细胞的精准靶向杀伤。该复合物较非透明质酸包裹的纳米颗粒及游离小檗碱靶向能力显著增强，在肿瘤微环境中药物浓度显著提升。由壳聚糖与海藻酸钠制成的亲水性纳米凝胶，具有良好的稳定性和高效的载荷能力，对小檗碱包封率达92%，还具有独特的pH依赖性释放特性，是良好的递药载体。该纳米凝胶能大幅提升肿瘤细胞对小檗碱的摄取率，增强了小檗碱的生物利用度^［51］。聚合物可通过表面官能团共轭结合药物并形成有活性的亚胺基团，该官能团可结合更多的聚合物使相对分子质量增大，进而延长自身及药物循环时间，改善靶向性并提高癌细胞对药物的摄取。装载小檗碱的聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒能显著提升小檗碱的体内递送效率，促进小檗碱在肿瘤部位大量聚集，实现持久的药物靶向递送，诱导细胞凋亡，抑制结直肠癌细胞生长^［52］。通过聚合物纳米材料包裹小檗碱，既能有效克服小檗碱溶解度差和吸收率低的难题，又能精准地将药物靶向递送至肿瘤细胞，为小檗碱在癌症治疗中的应用开辟新思路。

2.2　金属纳米材料

金属纳米材料（金、银和氧化锌等金属材料）具有较大的比表面积和高水平的药物负载能力，在药物递送方面得到了广泛应用。金属纳米粒子所具备的磁性和光热特性等能够发挥辅助治疗的作用，不仅可加强抗癌效果，还能借助金属材料与光照相互作用实现对体内纳米材料的追踪。用抗坏血酸共轭金纳米颗粒构建的靶向共递送体系能同时将化疗药物（来曲唑和小檗碱）递送至作用位点，相较于单独给药，该体系不仅可以显著提高活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平，还能有效抑制乳腺癌细胞增殖，促进乳腺癌细胞凋亡，极大地增强化疗药物作用效果^［53］。在大鼠静脉给药用于肺癌治疗的实验中，以氧化锌纳米颗粒作为小檗碱的递送载体能够明显降低肺癌细胞活性，而且在激光照射后，显著抑制肿瘤增殖，同时，实验过程中并未出现严重的血液和肝肾毒性^［54］。具有顺磁和等离子体性质的无机材料氧化铁，能够被各波长光激发，产生热量和ROS，使肿瘤细胞凋亡，在靶向药物递送和癌症诊断领域得到广泛应用。因此，利用氧化铁纳米材料包裹小檗碱和缺氧致敏药物进行治疗可显著减小肿瘤体积^［55］。金属纳米载体可以作为小檗碱安全且稳定的递送系统，在提升小檗碱抗肿瘤效果方面发挥重要作用，为癌症治疗提供了更具潜力的方案。

2.3　脂质纳米材料

脂质纳米材料凭借良好的生物相容性、高效的载药率、易于进行表面修饰和良好的半衰期等优势，在药物递送领域展现出广阔的应用前景。脂质体、胶束和固体脂质纳米粒子等均是常见的脂质纳米材料。利用聚合物-脂质杂化纳米颗粒负载小檗碱，能够显著增强小檗碱的脂溶性，提高其与可生物降解聚合物的亲和力，从而有效提升载药能力，并实现药物的控制释放^［56］。然而，该体系存在一些难以避免的问题：体系内的药物极易形成结晶并从核心排出，严重影响药物的释放速度；脂质体会被网状内皮系统迅速从循环中清除，大幅度缩短药物在体内的循环时间。为有效克服上述局限性，研究人员将具有靶向肿瘤细胞能力的乳铁蛋白和透明质酸，按先后顺序修饰到脂质层外，修饰后的脂质体凭借与肿瘤细胞膜上CD44分子特异性结合，实现对雷帕霉素（rapamycin，RAP）及经十二烷基硫酸钠（sodium dodecyl sulfate，SDS）预处理小檗碱的靶向递送，精准抵达肺癌部位^［57］。该逐层修饰系统能促使小檗碱前期快速释放，而SDS处理又保障其后期缓慢释放；与此同时，脂质体与RAP结合实现对RAP缓慢释放的调控，显著提升了RAP对肺癌的治疗效果^［57］。此外，经叶酸受体修饰的热敏脂质体，凭借独特构造可同时加载小檗碱与吲哚菁绿，使其能精准识别并在肿瘤部位选择性富集，极大降低治疗过程中的脱靶毒性；并且在激光照射时，该脂质体迅速释放药物，实现化学治疗与光热疗法的协同作用，从而发挥抗肿瘤功效^［58-59］。通过在脂质纳米材料表面进行特异性修饰，能够有效控制小檗碱的释放，提高肿瘤细胞对药物的敏感性，还能通过协同化学治疗等方式发挥抗肿瘤作用，为肿瘤治疗提供了新的策略。

3 结论与展望

小檗碱在多种肿瘤中均表现出良好的抗肿瘤活性，其作用机制主要包括诱导肿瘤细胞凋亡、促进自噬、阻滞细胞周期、抑制肿瘤转移和激活抗肿瘤免疫等。此外，小檗碱与化学治疗药物联合应用可发挥协同增效作用，提升肿瘤细胞对药物的敏感性，改善治疗效果。然而，目前小檗碱激活免疫细胞的具体机制尚不明确，尤其在Tregs等免疫细胞中的研究仍较为薄弱；同时，现有研究多局限于体外细胞实验，缺乏大规模动物模型体内评价及临床试验数据的支撑，在很大程度上限制了其从基础研究向临床应用的转化。

当前，开发新型纳米递送系统对提高小檗碱的溶解度、靶向性和生物利用度具有重要意义，可有效克服其药代动力学障碍，减少不良反应，提升治疗效率。但相关纳米材料仍主要处于实验室研究阶段，其在扩大生产中的长期稳定性、体内代谢途径及生物安全性等问题尚待深入探索。随着小檗碱抗肿瘤机制研究的不断深入，其纳米制剂在肿瘤治疗中展现出广阔的应用前景，未来应重点关注其体内代谢过程、长期安全性及与其他治疗手段的联合应用潜力，以推动小檗碱纳米递送系统的临床转化进程。

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基金资助

吉林省科技厅科技发展计划项目(20240305029YY)

中国中医科学院科研项目(3R2240395430)

中国中医科学院广安门医院科研项目(3R2240684430)