肿瘤放射抗性形成机制及低剂量放射治疗协同新型增敏策略对肿瘤放射抗性抑制作用的研究进展

Research progress in formation mechanism of tumor radioresistance and inhibitory effect of low-dose radiotherapy combination with novel sensitization strategies on tumor radioresistance

摘要

低剂量放射治疗（LDRT）通常指单次剂量0.5~2.0 Gy或总剂量低于10.0 Gy的放射治疗方式，其在降低正常组织毒性的同时保留抗肿瘤效应，具有免疫调节、血管正常化和肿瘤微环境重塑等独特生物学效应。然而，肿瘤放射抗性严重制约了LDRT的临床疗效。肿瘤放射抗性的形成涉及多重机制，包括DNA损伤修复系统过度激活、细胞周期检查点失调、抗凋亡通路激活、肿瘤微环境重塑、活性氧稳态失衡和表观遗传学改变等。近年来，多种新型增敏策略被开发并用于协同LDRT抑制放射抗性，包括基于高原子序数纳米材料的放射治疗增敏、靶向谷胱甘肽系统的氧化应激调控、针对糖酵解关键酶的代谢重编程和联合免疫检查点抑制剂的免疫调控等，相关策略在LDRT中显示出特别的应用前景。本研究阐明肿瘤放射抗性形成的分子机制，重点综述了放射治疗增敏策略的应用和机制，并从剂量优化、安全性评估和技术创新3个维度分析了临床转化面临的挑战，旨在为放疗增敏策略的优化设计和临床应用提供理论依据。

Abstract

Low-dose radiotherapy （LDRT） generally refers to a radiotherapy modality with a single dose of 0.5-2.0 Gy or a total dose below 10.0 Gy. It reduces toxicity to normal tissues while retaining anti-tumor effects， and has unique biological effects such as immunomodulation， vascular normalization， and tumor microenvironment remodeling. However， tumor radioresistance severely restricts the clinical efficacy of LDRT. The development of tumor radioresistance involves multiple mechanisms， including overactivation of the DNA damage repair system， dysregulation of cell cycle checkpoints， activation of anti-apoptotic pathways， remodeling of the tumor microenvironment， imbalance of reactive oxygen species homeostasis， and epigenetic alterations. In recent years， various novel radiosensitization strategies have been developed to synergize with LDRT to inhibit radioresistance， including radiosensitization based on high-atomic-number nanomaterials， oxidative stress regulation targeting the glutathione system， metabolic reprogramming targeting key glycolytic enzymes， and immunomodulation combined with immune checkpoint inhibitors. These relevant strategies show particular application prospects in LDRT. This study elucidated the molecular mechanisms underlying tumor radioresistance， reviewed the applications and mechanisms of radiosensitization strategies， and analyzed the challenges in clinical translation from three dimensions： dose optimization， safety evaluation， and technological innovation， aiming to provide theoretical basis for the optimal design and clinical application of radiosensitization strategies.

Graphical abstract

关键词

恶性肿瘤 / 低剂量放射治疗 / 放射抗性 / 放射治疗增敏 / 纳米材料 / 免疫治疗 / 协同治疗

Key words

Malignant tumor / Low-dose radiotherapy / Radioresistance / Radiosensitization / Nanomaterials / Immunotherapy / Combination therapy

放射治疗作为肿瘤综合治疗的基石手段之一，在60%~70%的实体瘤治疗中发挥着不可替代的作用^［1-2］。传统的高剂量放射治疗依赖于高能X射线对肿瘤细胞的直接杀伤效应，但不可避免地造成邻近正常组织的不可逆损伤，诱发放射性皮炎、淋巴水肿和软组织纤维化等严重并发症^［3］。为减少正常 组 织 损 伤， 低 剂 量 放 射 治 疗（low-dose radiotherapy，LDRT）作为一种具有潜力的替代策略受到广泛关注。临床及临床前研究^［4-6］发现：低于常规治疗剂量进行的、有明确治疗目的的LDRT不仅可显著减轻对正常组织的不良反应，还可通过诱导免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD）、激活远隔抗肿瘤效应及重塑肿瘤微环境等机制，增强治疗的系统性抗肿瘤作用。

尽管如此，LDRT在治疗效果方面仍面临重要挑战，其中肿瘤细胞的放射抗性是限制其疗效的关键因素。多种机制可导致放射抗性，包括DNA损伤修复能力增强、细胞周期检查点调控异常、抗凋亡信号激活和免疫抑制性肿瘤微环境的维持等，削弱了LDRT对肿瘤细胞的杀伤效应。因此，抑制放射抗性并提高肿瘤细胞的放射治疗敏感性已成为提升LDRT治疗效果的核心问题。为应对这一挑战，各类放射治疗增敏策略应运而生，包括小分子化合物、天然产物、生物大分子和基于先进材料的给药系统等^［7］。上述增敏剂能够协同LDRT增强DNA损伤、干扰修复过程或重塑微环境免疫状态进而提高疗效。然而，传统增敏剂常因靶向性不足、生物利用度低或系统毒性大而限制其临床应用^［8］。

现有国内外综述多聚焦于常规或高剂量放射治疗的增敏研究，针对LDRT增敏策略的系统性梳理尚未见报道。本研究基于放射治疗的抗性机制，全面梳理了LDRT条件下的增敏策略，总结近年来LDRT协同新型放射治疗增敏策略的研究进展，并探讨其在临床转化中的机遇和挑战，以期为未来个体化、精准放射治疗策略的开发提供理论基础与实践指导。

1 肿瘤放射抗性形成的分子机制

1.1　DNA损伤修复机制的增强

放射治疗的主要机制在于通过电离辐射诱导肿瘤细胞发生DNA损伤，尤其是DNA双链断裂（DNA double-strand break，DSB）^［9］。肿瘤细胞进化出复杂而高效的DNA损伤修复系统来应对辐射损伤，其中非同源末端连接（non-homologous end joining，NHEJ）和同源重组（homologous recombination，HR）是修复DSBs的2条主要途径^［10］。

研究^［11-12］显示：NHEJ主要依赖DNA依赖性蛋白激酶（DNA-dependent protein kinase，DNA-PK）介导，DNA-依赖性蛋白激酶催化亚基（DNA-dependent protein kinase catalytic subunit，DNA-PKcs）在肿瘤放射抗性中具有关键作用。缺乏DNA-PKcs的细胞对辐射更为敏感，特别是在多发性骨髓瘤中，DNA-PKcs抑制剂能够显著增强放射治疗效果，提示其过表达与放射抗性密切相关。同样，在HR途径中，通过高内涵筛选结合结直肠癌患者组织芯片分析发现SUMO特异性蛋白酶5（sentrin/SUMO-specific protease 5，SENP5）是与放射抗性存在密切关联的基因。在体内和体外实验中，敲低SENP5基因可显著提高结直肠癌细胞的放射敏感性，提示其在HR介导的DSB修复中发挥重要作用^［13］。

放射治疗相关的碱基烷基化损伤也是引起DNA损害的重要形式，其修复主要依赖于碱基切除修复（base excision repair，BER）途径。在该通路中，脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶1（apurinic/apyrimidinic endonuclease 1，APE1）为关键酶，能调控BER过程并参与辐射诱导的DNA损伤反应。研究^［14］显示：在肺腺癌细胞中敲低APE1基因，可显著减少增殖细胞数量，进而降低其放射抗性。

1.2　细胞周期检查点的异常调控

细胞周期包括G₁期（DNA合成前）、S期（DNA复制）、G₂期（有丝分裂准备）和M期（有丝分裂）4个阶段。其中，M期和G₂期对放射线最为敏感，S期最具抵抗性。放射治疗引发DNA损伤后，细胞通常通过激活G₁/S或G₂/M检查点暂停周期进程，以完成修复或逃避细胞死亡，从而形成对放射治疗的抵抗^［15-16］。研究^［17］显示：放射治疗可通过诱导胱天蛋白酶激活的脱氧核糖核酸酶表达，使细胞停滞于G₂期，从而增强其对放射治疗的耐受性。共济失调毛细血管扩张突变蛋白（ataxia-telangiectasia mutated protein，ATM）在细胞周期调控中发挥重要作用。ATM在感应DNA双链断裂后被迅速募集至损伤位点，通过磷酸化多个下游底物，如检查点激酶2（checkpoint kinase 2，Chk2）和p53等，启动细胞周期阻滞和修复程序。抑制ATM可削弱辐射诱导的细胞周期停滞，进而提升肿瘤细胞对放射治疗的敏感性。因此，ATM不仅是细胞周期调控的关键节点，也在放射抗性形成中发挥核心作用。

1.3　抗凋亡信号通路的激活

细胞凋亡是由特定基因程序控制的细胞死亡过程，在维持组织稳态和清除受损细胞中发挥关键作用。肿瘤细胞通过抑制凋亡途径逃避放射治疗诱导的死亡信号，从而获得放射抗性。B细胞淋巴瘤2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白及其同源蛋白表达上调，同时下调促凋亡因子，如Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）和Bcl-2同源拮抗剂/杀手蛋白^［18-20］。相关调控失衡共同抑制线粒体凋亡通路，削弱放射治疗诱导的细胞死亡效应。研究^［21-22］发现：联合使用Bax激动剂与Bcl-XL抑制剂可协同增强凋亡，显著降低肿瘤细胞的放射抗性。非编码RNA也参与凋亡调控并影响放射治疗的敏感性。LI等^［23］发现微小RNA-205-5p（microRNA，miR）- 205-5p通过拮抗长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）GAS5的功能，抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路，从而增强卵巢颗粒细胞瘤的放射治疗敏感性。研究^［24］显示：胃癌组织中lncRNA-p21过表达可下调β-catenin信号通路，促进细胞凋亡，增强其对放射治疗的应答。

1.4　肿瘤微环境（tumor microenvironment， TME） 介导的放射抗性

TME由肿瘤细胞与其周围的免疫细胞、癌相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）、细胞因子、生长因子和细胞外基质（extracellular matrix，ECM）等成分共同构成^［25］。TME在调控肿瘤进展和治疗应答中具有重要作用。其中，缺氧状态是TME中常见特征，能够通过激活上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）相关通路促进肿瘤细胞迁移和放射耐受^［26］。缺氧可上调缺氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α），增强糖酵解酶表达，导致乳酸积聚^［27-28］。YANG等^［29］研究显示：乳酸可通过激活G蛋白偶联受体81（G protein-coupled receptor 81， GPCR81） 信号通路代表蛋白/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）/HIF-1α/信号转导与转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信号通路，诱导髓系来源抑制性细胞的免疫抑制功能，从而抑制抗肿瘤免疫反应并增强放射抗性。

CAFs在调节放射治疗应答中发挥多重作用。CAFs可通过分泌转化生长因子β、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6） 和趋化因子C-X-C基序配体12（chemokine C-X-C motif ligand 12，CXCL12）等细胞因子，激活肿瘤细胞中的EMT程序，诱导干性表型，增强其迁移性和放射耐受性^［30-31］。CAFs还能通过重塑ECM导致肿瘤组织间质致密和血管异常灌注，进一步加剧缺氧状态，从而在代谢和结构层面共同促进放射抗性。因此，TME中的缺氧、代谢紊乱、免疫抑制及CAFs活化等共同构建了一个支持肿瘤生存并抵抗放射治疗的生态屏障。

1.5　活性氧（reactive oxygen species，ROS）稳态调节

ROS是放射治疗中介导DNA损伤和细胞死亡的关键效应分子，主要由线粒体电子传递链、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADH）氧化酶和内质网应激等途径产生^［32］。ROS在肿瘤发生发展中具有双重作用：适度水平可促进细胞增殖和侵袭，而过量积聚则可诱导氧化应激和细胞凋亡。肿瘤细胞为逃避免疫和放射杀伤，常通过激活抗氧化系统维持ROS稳态。其中，核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）为关键调控转录因子，可参与调节谷胱甘肽代谢、超氧化物歧化酶表达等抗氧化机制。抑制Nrf2信号可削弱抗氧化能力，增强放射诱导的ROS损伤^［32］。此外，放射抗性细胞还通过其他通路强化抗氧化防御。叉头框蛋白O（forkhead box O，FOXO）转录因子家族调控锰超氧化物歧化酶（manganese superoxide dismutase，MnSOD）和过氧化氢酶表达清除线粒体ROS^［33］；硫氧还蛋白（thioredoxin，Trx）系统通过Trx1/2-Trx氧化还原酶（thioredoxin reductase，TrxR）-NADPH构成独立的还原网络^［34］；HIF-1α在缺氧条件下上调葡萄糖-6-磷酸脱氢酶增强NADPH生成^［35］；自噬通路通过p62介导的线粒体自噬以清除受损线粒体，减少ROS来源^［36］。因此，肿瘤细胞通过调控ROS生成与清除的平衡，有效减轻放射治疗所致的氧化应激损伤，维持其生存优势，是其获得放射耐受性的机制之一。

1.6　表观遗传学重编程

在放射治疗诱导的抗性形成过程中，表观遗传学机制发挥着重要调控作用，主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑及非编码RNA表达等多个层面。乳腺癌MDA-MB-231细胞接受临床常用剂量（2 Gy）照射后，细胞周期、DNA修复和凋亡相关通路基因启动子区域出现显著甲基化，尤其是视网膜母细胞瘤基因1（retinoblastoma gene 1，RB1）基因启动子高甲基化可使关键抑癌-促凋亡基因沉默，从而增强肿瘤细胞的生存和放射治疗耐受性^［37］；甲基化CpG结合蛋白2（methyl-CpG-binding protein 2，MeCP2）表达亦同步增强，进一步稳定了甲基化沉默状态，降低了细胞对放射治疗的敏感性^［38］。在 胶 质 母 细 胞 瘤 中，Zeste 同 源 物 增 强 子 2（enhancer of Zeste homolog 2，EZH2）介导的组蛋白H3K27甲基化水平升高与放射治疗抵抗性和预后不良密切相关，使用EZH2抑制剂可逆转其抗性，显著增强对X射线的敏感性^［39］。染色质重塑蛋白MORC2在乳腺癌中可被N-乙酰转移酶10（N-acetyltransferase 10，NAT10）乙酰化，改变染色质构象，从而促进细胞放射抵抗^［40］。此外，miR-21在乳腺癌中通过靶向PTEN，激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase，AKT）通路提升抗性^［41］。在肺癌中，多种表观遗传机制协同介导放射抗性，重组赖氨酸特异性去甲基化酶4C（recombinant lysine specific demethylase 4C，rKDM4C）去除组蛋白H3第9位赖氨酸三甲基化（histone H3 lysine 9 trimethylation，H3K9me3）抑制性标记激活转化生长因子β2（transforming growth factor-β2，TGF-β2）等促生存基因^［42］；p300/初乳碱性蛋白（colostrum basic protein，CBP）介导的组蛋白乙酰化促进染色质开放和DNA修复基 因 转 录^［43］；DNA 甲 基 转 移 酶 3A （DNA methyltransferase 3 alapha，DNMT3A）高表达沉默促凋亡基因^［44］；组蛋白变体H2A.Z替换促进损伤修复位点的染色质重塑，上述表观修饰共同构建了肺癌细胞的放射抗性网络^［45］。因此，表观遗传学调控通过多重机制重塑基因表达与染色质结构，是LDRT抗性形成的重要基础之一，也为开发表观遗传靶向增敏策略提供了理论依据与潜在靶点。

因此，肿瘤细胞对放射治疗产生抗性是一个多因素、多层次的复杂生物学过程，涉及DNA修复能力增强、细胞周期调控异常、凋亡信号抑制、TME重塑、ROS稳态调节失衡及表观遗传学重编程等多个层面，构建了一个复杂的耐受网络，深入理解这些机制对于开发新型放射治疗增敏策略具有重要意义（图1）。

2 LDRT协同新型增敏策略

近年来，为抑制放射抗性，目前致力于开发具有协同增敏效果的新型治疗策略。特别是在纳米技术、生物材料和免疫调控等交叉学科的推动下，放射治疗增敏策略不仅从单一机制扩展到多靶点、多通路干预。具体而言，这些策略可分为辐射响应增强、氧化应激水平调控、代谢通路重编程及肿瘤免疫微环境调控等。

2.1　基于辐射响应增强的增敏策略

低剂量电离辐射协同新型放射治疗增敏策略已成为提升放射治疗效率的重要手段，常见机制包括高原子序数元素增强X射线沉积、辐射催化ROS生成和辐射动力反应等。其中，高原子序数是指元素具有较大的原子序数，因其对X射线具有更强的光电吸收和能量沉积能力，故常被用于提升局部辐射剂量沉积与放射治疗增敏。当前，此类策略主要依赖高原子序数纳米材料介导的辐射剂量增强与ROS催化，从而有望解决缺氧微环境对放射治疗效果的限制，提升肿瘤杀伤效应。有研究者^［46］开发了一种新型BiOBr_0.5I_0.5-BP异质结纳米片BOBI-BPNSs，该材料富含高原子序数元素铋（Bi）和碘（I），可显著增强X射线在肿瘤组织内的沉积效应。同时，其异质结构催化肿瘤细胞中过表达的过氧化氢（H₂O₂）生成高毒性羟基自由基（·OH），在缺氧环境下依然维持较强ROS水平，并与光热疗法协同增强放射治疗效果。为解决传统高原子序数材料存在的二次激发效率低、能量损失大和光动力治疗对氧依赖性强等问题，CHEN等^［47］设计了Bi元素掺杂的二氧化钛纳米颗粒，用于低剂量X射线诱导下的肿瘤消融治疗。该系统显著提升了X射线吸收效率和ROS生成能力，在低剂量条件下实现更优的肿瘤细胞杀伤效果。ZHU等^［48］研发了一种二氢硫辛酸包覆的金纳米簇AuNC@DHLA用于放射动力治疗，该材料可在无辅助因子的条件下直接吸收X射线并高效产生活性自由基（·O₂^－和·OH），实现单次给药协同低剂量辐射即可达到显著的实体瘤治疗效果。AuNC@DHLA还可激发抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤复发和转移，且因其超小尺寸具备优异的体内代谢与清除能力，系统毒性可忽略不计。尽管辐射响应型纳米材料在LDRT增敏中表现出显著优势，但其长期安全性、生物代谢路径及金属成分的体内蓄积问题仍需进一步系统评估，尤其对于富含金属成分的系统，如何实现可控降解与高效清除将是未来临床转化的关键挑战之一。

2.2　氧化应激调控增敏策略

调节肿瘤细胞内的氧化应激状态是LDRT增敏的重要机制之一。通过干预谷胱甘肽（glutathione，GSH）代谢、激活芬顿反应和调控过氧化物酶活性等方式，可在放射治疗过程中增强ROS生成，从而提高对肿瘤细胞的杀伤效应。研究^［49］显示：缺氧状态下使用放射增敏剂依他尼唑（etanidazole，SR2508）可增强肿瘤细胞对低剂量X射线的敏感性。其机制为放射治疗诱导GSH消耗，从而削弱细胞抗氧化防御，增强SR2508在缺氧区域的疗效。另一种策略是利用芬顿反应在细胞内催生·OH等高活性自由基，放大ROS积累。研究人员构建了表面修饰四氧化三铁（Fe₃O₄）与四氧二铁酸钴（cobalt diiron tetraoxide，CoFe₂O₄）纳米粒子的纳米平台，通过自组装单分子层改善其稳定性和生物相容性。在低剂量辐射条件下，纳米颗粒表面的亚铁离子（ferrous ion，Fe²⁺）和二钴离子（cobaltous ion，Co²⁺）可催化H₂O₂分解，显著促进MCF-7乳腺癌细胞系中的ROS生成，从而增强放射治疗诱导的细胞死亡^［50］。因此，调控肿瘤内氧化应激水平，尤其通过GSH耗竭和芬顿反应促进ROS爆发，是提升LDRT效果的重要策略。

2.3　代谢重编程增敏策略

肿瘤代谢重编程是肿瘤细胞逃避免疫与治疗压力的关键适应机制之一。通过靶向调控肿瘤细胞代谢途径，尤其是糖酵解与线粒体氧化磷酸之间的平衡，可显著提高其对放射治疗的敏感性。ZHU等^［51］开发了一种负载羰基锰分子的外泌体纳米囊泡。该系统可在极低剂量（2 Gy）辐射下主动靶向肿瘤组织，释放CO，诱导线粒体功能障碍，从而逆转肿瘤的糖酵解优势，增强ROS生成，最终实现高达90%的肿瘤抑制率，展现出卓越的放射增敏潜力。然而，此类策略中活性分子的释放控制仍是关键，尤其如CO等代谢调节分子的非特异性作用可能对正常组织构成风险，需进一步优化靶向性与安全性。SHAO等^［52］构建的铜凋亡纳米平台在协同LDRT应用中，成功诱导肿瘤代谢从糖酵解向氧化磷酸化转变。该转变增强了肿瘤细胞对凋亡信号的敏感性，在降低辐射剂量的同时显著提升放射治疗效果。因此，通过靶向代谢通路进行重编程干预，为抑制肿瘤代谢适应性和放射抗性提供了新的治疗思路，在LDRT条件下展现出良好的协同增敏作用。

2.4　免疫微环境调控增敏策略

肿瘤免疫调控在提升放射治疗效果，尤其是在LDRT中的协同增敏作用中发挥关键作用。LDRT不仅可诱导DNA损伤，还能通过诱导ICD，促进肿瘤相关抗原和危险信号分子的释放，从而激活树突状细胞（dendritic cells，DCs）和CD8^＋T淋巴细胞，增强系统性抗肿瘤免疫应答，抑制放射抗性并抑制肿瘤远处转移。ZHANG等^［53］构建了一种多功能核壳结构纳米粒子R837/BMS@Au8（即共负载R837和BMS-1的Au8金纳米粒子），用于LDRT协同免疫治疗。该系统通过高原子序数金（Au）增强X射线沉积，并释放肿瘤抗原。在免疫佐剂R837的作用下激活DCs，同时释放的程序性细胞死亡配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）小分子抑制剂BMS-1可阻断程序性细胞死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）/PD-L1免疫检查点通路，恢复T淋巴细胞活性，诱导显著的系统性免疫反应。同时动物实验^［53］结果显示：LDRT剂量低至1 Gy时，该系统即可抑制78.2%的远处肿瘤转移灶，展现出治疗晚期转移性肿瘤的潜力。有研究者^［54］进一步开发了一种仿生纳米平台，将细胞膜包裹的氮掺杂石墨烯量子点与金纳米粒子复合构建成纳米粒子C-GAP。该纳米粒子在LDRT作用下可精准诱导ICD，有效激活免疫反应通路。C-GAP处理后可显著上调肿瘤坏死因子及多种趋化因子相关通路的表达，增强肿瘤局部CD8⁺ T淋巴细胞浸润和免疫清除能力，从而实现肿瘤清除。综上，LDRT协同免疫调控策略通过激活ICD和增强T淋巴细胞应答，为突破传统放射治疗的免疫局限性提供了新的方向。

3 临床转化挑战

随着LDRT在抗肿瘤治疗中的潜在效能被逐步阐明，其向临床实际应用的转化面临诸多挑战。其中精准剂量控制、安全性评估及前沿技术创新构成了当前亟需突破的关键环节，对LDRT可行性与未来发展路径的系统梳理尤其重要。

3.1　剂量-效应关系的精准把控与个体化方案

LDRT正逐步摆脱传统以细胞杀伤为核心的放射治疗模式，转向强调免疫调节作用的“低剂量-高效应”新范式。由于其剂量-效应关系呈非线性，临床转化过程中亟需实现对照射剂量的精准控制与个体化治疗方案的匹配。研究^［55］显示：LDRT与中高剂量放射治疗在生物学效应上呈现明显差异；LDRT（0.5 Gy）显著上调细胞间黏附分子1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）表达和促进趋化因子CXC趋化因子配体10（CXC chemokine ligard 10，CXCL10）的分泌，增加T淋巴细胞浸润，而高剂量照射（5 Gy）则可能造成局部血管损伤、免疫抑制细胞富集，从而限制T淋巴细胞进入肿瘤内部。因此，LDRT的免疫调控作用呈剂量依赖性，存在“免疫激活窗口”，即在某一剂量范围内可最大程度激活抗肿瘤免疫，超出该范围则可能诱发免疫抑制或正常组织损伤。而根据肿瘤类型、患者免疫背景、肿瘤抗原谱系和既往治疗历史等因素，精准匹配LDRT的剂量水平，成为其个体化临床应用的核心问题。

3.2　增敏策略的安全性评估与毒性管理

为抑制LDRT潜在的抗性机制，近年来多种增敏策略（联合DNA修复抑制剂、免疫检查点抑制剂或代谢调节因子）被广泛探索。然而，上述策略可能导致免疫过度激活、系统毒性增加或对正常组织的非特异性 损 伤，如 多 聚［二 磷 酸 腺 苷（adenosine diphosphate，ADP）-核 糖］聚 合 酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］抑制剂虽可增强LDRT诱导的DNA损伤，但在部分患者中可诱发骨髓抑制或心脏毒性^［56-57］。当前尚缺乏系统性的临床前毒理数据和长期随访研究来支撑上述联合方案的广泛应用。因此，在推进临床转化过程中，亟需构建多参数毒性预测模型，完善动物实验与临床Ⅰ期试验设计，并制定与LDRT特性相匹配的毒性分级评估与干预机制。

3.3　未来的研究方向

LDRT的精准实施对空间剂量分布、时间控制及靶区定义提出更高要求，传统放射治疗计划系统难以满足其高度个体化与动态调控的需求。人工智能（artificial intelligence，AI）在影像分割、剂量优化及反应预测中的引入，为LDRT个体化制定提供技术支撑^［58-59］。同时，智能学习系统可根据多模态数据（包括影像组学、转录组和生物标志物等）预测患者对LDRT及其增敏策略的响应，为治疗决策提供参考。

此外，适用于LDRT联合的可降解智能生物材料（响应性纳米载体和免疫激活水凝胶等）也为提高肿瘤靶向性和减轻不良反应提供新思路^［60-61］。该类材料可实现对低剂量辐射的响应释放，协同激活免疫或抑制DNA修复通路，进一步突破LDRT的传统治疗局限。未来研究应聚焦于多学科交叉合作，整合肿瘤生物学、AI和材料科学等技术，构建以患者为中心的LDRT整体治疗体系，推动其在多种实体瘤中的临床转化。

4 总结与展望

LDRT因其在显著降低正常组织毒性的同时，具备免疫激活和微环境重塑等多重生物效应，正逐步成为肿瘤多模式联合治疗的重要组成部分。本文综述了肿瘤放射抗性的关键生物学机制，包括DNA损伤修复增强、细胞周期调控异常、抗凋亡通路激活和TME重塑及ROS稳态维持等，这些机制共同构成了肿瘤对放射治疗产生耐受性的生物基础。在此基础上，本文重点梳理了近年来LDRT协同新型放射治疗增敏策略的研究进展。多种纳米技术介导的增敏平台通过辐射响应增强、氧化应激调控、代谢重编程干预和免疫调节等机制，显著提升了LDRT的治疗效能。

放射抗性并非由单一通路驱动，而是多机制相互耦联形成的复杂网络，因此多靶点协同干预更具应用前景。未来仍需围绕智能化、多功能纳米平台的构建、生物安全性与体内代谢评估及LDRT与化学治疗和免疫治疗等联合模式的优化开展深入研究，以推动其向精准、高效和低毒的临床转化迈进，为肿瘤患者带来更好的治疗效果和生活质量。

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基金资助

吉林省科技厅科技发展计划项目(YDZJ202401200ZYTS)