丁香酸调控胆汁酸代谢和肠道屏障改善胆汁淤积肝病的研究

摘要

目的 基于胆汁酸代谢和肠道屏障探讨丁香酸对胆汁淤积小鼠的调控作用。方法 20只小鼠随机分为对照组、模型组和丁香酸低、高剂量(70、140 mg·kg^-1)组。连续7 d灌胃给予相应药物，于第5天给药2 h后腹腔注射α-萘异硫氰酸酯（ANIT）诱导肝内胆汁淤积小鼠模型。末次给药后，记录小鼠体质量及肝质量变化；检测小鼠血清中肝功能指标、组织病理学变化，qPCR验证小鼠结肠组织中紧密连接蛋白闭锁小带蛋白-1（ZO-1）、闭合蛋白（Occludin）、紧密连接蛋白-5（Claudin-5） mRNA的表达，采用非靶向代谢组学分析血清中代谢产物的变化，检测肝脏和粪便中总胆汁酸变化。结果 丁香酸可以显著降低模型组小鼠血清中丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）活性和总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）水平（P<0.05,P<0.01）,减轻肝脏损伤和坏死；降低模型组小鼠结肠的淋巴细胞浸润，恢复隐窝形态。丁香酸高剂量组能显著升高结肠中ZO-1、Occludin、Claudin-5的mRNA表达水平（P<0.05）;显著上调11个代谢物，下调29个代谢物，代谢产物主要涉及次生代谢物的生物合成、次级胆汁酸生物合成和胆汁分泌通路。丁香酸降低肝脏中总胆汁酸含量及增加粪便总胆汁酸的排出（P<0.05,P<0.01）。结论 丁香酸可以显著改善胆汁淤积小鼠肠道屏障的受损，并且促进胆汁酸的代谢，这可能是丁香酸改善胆汁淤积的关键调控环节。

关键词

丁香酸 / 胆汁淤积 / 肝损伤 / 肠道屏障 / 胆汁酸代谢