青蒿琥酯抑制Nrf2/HIF-1α促进缺氧肝癌细胞增敏作用

摘要

目的 探讨缺氧微环境下青蒿琥酯增加肝癌细胞对索拉非尼的敏感性及其相关机制。方法 建立肝癌细胞缺氧耐药模型，采用MTT检测缺氧微环境下青蒿琥酯对肝癌细胞抑制率的影响及主要死亡方式。试剂盒检测胞内GSH、ROS、脂质过氧化物MDA水平、铁离子水平；JC-1检测线粒体膜电位变化；Western blot和qPCR检测加入青蒿琥酯后铁死亡相关基因和蛋白的表达。结果 缺氧微环境下肝癌细胞对索拉非尼敏感性下降，青蒿琥酯能有效增强这一敏感性；青蒿琥酯通过增加肝癌细胞ROS水平(P<0.05,P<0.01,P<0.001)促进索拉非尼诱导的铁死亡发生。进一步分析揭示青蒿琥酯能抑制Nrf2的mRNA和蛋白水平(P<0.05,P<0.01,P<0.001)并下调HIF-1α的表达(P<0.05,P<0.01,P<0.001)。结论 缺氧微环境下青蒿琥酯可能通过抑制Nrf2调控HIF-1α蛋白水平增加胞内氧化应激水平，诱导肝癌细胞铁死亡的发生，从而增加肝癌细胞对索拉非尼敏感性。

关键词

青蒿琥酯 / 铁死亡 / 肝癌细胞 / 索拉非尼 / ROS / Nrf2 / HIF-1α