基于膝骨性关节炎大鼠模型弩药微乳多成分PK-PD结合模型的建立

赵婵; 谢欢; 徐剑; 刘耀; 杨芳芳; 陈迎龙; 张永萍

doi:10.14148/j.issn.1672-0482.2025.0804

南京中医药大学学报 ›› 2025, Vol. 41 ›› Issue (06) : 804 -812. DOI: 10.14148/j.issn.1672-0482.2025.0804

基于膝骨性关节炎大鼠模型弩药微乳多成分PK-PD结合模型的建立

赵婵, 谢欢, 徐剑, 刘耀, 杨芳芳, 陈迎龙, 张永萍

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摘要

目的建立弩药微乳多成分（苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱、新乌头碱、杠柳毒苷、新绿原酸、香草酸、绿原酸）膝骨性关节炎（KOA）的药动学（PK）-药效学（PD）结合模型，阐明弩药微乳在KOA大鼠体内的动态变化及与药效消长之间的相互关系。方法利用4%木瓜蛋白酶诱导建立KOA大鼠模型；经UPLC分析弩药微乳多成分在大鼠关节液中的PK过程，建立PK模型；经ELISA分析测定给药后不同时间点KOA大鼠MMP-3、MMP-13、TNF-α及IL-1β含量，建立PD模型；应用Phoenix WinNonlin软件拟合PK与PD数据得到PK-PD模型。结果 PK结果显示弩药微乳多成分在关节腔内吸收缓慢，在3～5 h内逐步达到峰值，其中苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱、新乌头碱、杠柳毒苷、新绿原酸、香草酸及绿原酸的C_max分别为1.23、1.48、1.62、4.67、0.93、1.25、2.35μg·mL^-1;药-时曲线下面积(AUC_0-11)分别为2.58、4.04、3.54、12.15、2.51、2.41、4.11 h·μg·mL^-1。PD结果显示给药不同时间点后，MMP-3、IL-1β、TNF-α、MMP-13含量均有不同程度的下降，其中MMP-3下降不明显，仅在6 h有显著性差异；其余IL-1β、TNF-α、MMP-13含量均下降明显（P<0.05,P<0.01）,并出现药效滞后现象；PK-PD结合模型显示，弩药微乳多成分药物浓度与其药效数据能较好地拟合。结论建立的PK-PD结合模型可对给药后的药效变化进行预估，为弩药微乳治疗KOA提供了相应的参考。