肠道菌群介导的脑肠轴通路调控炎症性肠病

Regulation of inflammatory bowel disease via the gut microbiota-mediated brain-gut axis pathway

摘要

炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）是一种临床上比较常见的功能性胃肠疾病.目前关于IBD发病机制的研究主要集中于遗传因素、社会心理因素、内脏高敏感、脑肠轴紊乱、肠道微生态失衡和肠粘膜免疫紊乱等.然而，这些发病机制并不是独立的，随着研究的深入，脑肠轴的异常调节逐渐为人们所重视.本文着重探讨了肠道菌群失调与IBD脑肠轴调节紊乱相关性，为IBD脑肠轴与肠道菌群功能失调的相关发病机制提供有力证据.

关键词

炎症性肠病 / 肠道菌群 / 脑肠轴

Key words

inflammatory bowel disease / gut microbiota / brain - gut axis

炎症性肠病（inflammatory bowel disease， IBD）是一种反复发作的慢性肠道炎症，以溃疡性结肠炎（ulcerative colitis， UC）和克罗恩病（Crohn's disease， CD）为主要代表，而慢性腹泻、腹痛、便血是该病的主要症状，其病因复杂，发病机制尚不明确，临床治疗效果不佳、反复发作等问题，严重影响患者生活质量^［1-2］.目前越来越多的研究^［3］表明，IBD与焦虑、抑郁等相关症状有关.脑肠轴是一个由大脑、肠道、肠道菌群组成的双向通路，主要通过神经、免疫、内分泌、肠道菌群等上行途径来调控大脑.近年来，脑肠轴是当今生物医学领域的研究热点，可作为影响中枢神经系统的疾病的潜在治疗靶点，然而肠道菌群在脑肠轴中起到了中介作用，它可以传递相关介质，是影响神经功能，精神状态的重要因素，菌群的失调会干扰脑肠稳态，造成神经系统功能的损伤.精神心理因素也可能通过脑肠轴的作用导致肠道微生态失调，破坏肠黏膜屏障，引起机体免疫失调，参与IBD的发生发展^［4-5］.近年来，以“脑肠轴”为核心的IBD发病机制研究逐渐成为热点，以“脑肠轴”为切入点的整合干预策略有望成为IBD防治的新方向.

1 脑肠轴和肠道菌群的概念

脑肠轴是肠道和中枢神经系统进行信息转换沟通的双向反馈调节通道，包括中枢神经系统（central nervous system， CNS）、自主神经系统（autonomic nervous system， ANS）、肠神经系统（enteric nervous system， ENS）和下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴（hypothalamic - pituitary - adrenal axis， HPA），各组分之间相互影响，相互作用^［6-7］.胃肠系统中的某些化学信号可经上述途径与大脑紧密相连从而影响人类的情绪状态、认知功能和学习水平；同样，大脑的结构和功能损伤反过来也会对胃肠道产生不利影响.这两个器官之间形成了一种微妙的平衡机制，以确保身体能够维持正常的生理功能.然而，一旦这些平衡被打破，疾病便有机会发生.当一方出现病变，例如炎症性肠病等，这种变化可以迅速通过信号传导途径对另一方造成影响，即脑病及肠，肠病及脑.中枢神经系统与肠道菌群之间存在着紧密的联系，中枢神经系统的正常状态对于维持肠道菌群的稳定至关重要，具体表现为通过调节肠道神经系统和肠道微生物的组成和丰度，从而对脑的发展和功能产生影响.此外，大脑对肠道功能和肠道微生物的生存状态也有调节作用，其中的每一个成分都对相关的其它系统起着调节作用^［7］.

肠道菌群是肠道中所有微生物的统称，数量达10万亿之多，具有屏障、免疫、代谢与营养等功能，维持机体健康状态.通常，肠道菌群与宿主宿之间是一个相对稳定的状态，然而环境变化、益生菌、膳食调控、药物等因素均可导致其稳定状态的改变^［8］.肠道菌群可分为有益菌、能够引发疾病的条件致病菌和可能对宿主造成伤害的有害菌3大类，在正常情况下，这3大菌群各司其职，相互协调，维持着一种微妙的动态平衡.当肠道菌群的动态平衡被破坏，优势菌群数量下降，条件致病菌及有害菌将大量繁殖，不仅会导致肠道内部的局部炎症反应加剧，还会增加促炎因子的产生从而促使其透过血脑屏障进入大脑，从而对脑组织造成损伤，影响神经功能^［9］.近年来，炎症性肠病的发病率及患病率呈逐年上升趋势，肠道菌群失衡与溃疡性结肠炎有着密切联系.

2 脑肠轴与肠道菌群

2.1 脑与肠道的双向调节反馈系统

脑与肠道的双向调节反馈系统是一个复杂的生理过程，涉及到中枢神经系统与肠道自主神经系统之间的联系，中枢神经系统主要通过脑肠轴来影响胃肠的消化、吸收和运动等功能，同时胃肠道的自主神经系统又可通过脑肠轴上行，影响中枢神经系统功能，而脑肠轴的上行途径主要有神经及神经内分泌途径、免疫途径和代谢途径（见图1），这3种途径并不是单独存在的，而是相互作用、相互影响^［7］.

2.2 肠道菌群通过神经及神经内分泌途径参与脑肠轴

在神经及神经内分泌复杂的生物网络中，涉及了多个重要环节.其中，迷走神经是一个关键的组成部分，负责传递身体内部的感觉信息至大脑，还可通过影响肠道功能和内分泌激素的分泌，参与脑肠轴的调控过程.此外，神经递质在神经系统中扮演着至关重要的调节角色，通过与特定受体结合，影响神经系统的活动.而HPA轴则更多地涉及到情绪控制和代谢平衡，它通过分泌激素来维持正常的生理机能.这3个部分共同作用，形成了一个复杂的网络^［10］.

2.2.1 肠道菌群参与迷走神经通路介导的调节作用

肠道微生物群还通过迷走神经与大脑沟通，迷走神经是肠道和大脑之间最直接的途径，其具有80%的传入纤维和20%的传出纤维，支配从食管到降结肠远端的整个肠道的黏膜层和肌肉层.肠上皮层的迷走神经末梢通常会被肠嗜铬和肠内分泌细胞释放的化合物间接激活，例如通过释放血清素、胆囊收缩素、组胺和生长抑素^［11］.此外，短链脂肪酸（short - chain fatty acids， SCFAs）受体和Toll受体均在迷走神经传入物上表达，以激活大脑.一些临床研究证明迷走神经通路参与调节微生物群介导的应激相关疾病，如焦虑和抑郁，两者都是IBD的代表性神经精神疾病.通过迷走神经的微生物群在脑肠轴调节宿主行为方面也很重要，如给予鼠李糖乳杆菌JB - 1改变了小鼠大脑区域（如杏仁核和海马体）中γ - 氨基丁酸（γ - aminobutyric acid， GABA）受体的表达，并调节小鼠的焦虑样行为^［12］.而迷走神经切除后，影响了鼠李糖乳杆菌JB - 1对GABA受体的表达.在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，益生菌双歧杆菌可以通过迷走神经的传递发挥抗焦虑作用^［13］.迷走神经反射活动还可以通过抑制巨噬细胞极化的能力改善炎症期间肠道通透性并影响肠道微生物群稳态，且在Wang等^［14］的研究中，小鼠摄入肠乳杆菌和罗伊氏乳杆菌后可通过膈下迷走神经引起自身的行为异常.同时Zou等^［15］的研究证明了迷走神经切断术可减轻沙门氏菌诱导的焦虑样行为、肠道炎症和神经炎症.在由三硝基苯磺酸（trinitrobenzene sulfonic acid， TNBS）诱导的结肠炎大鼠模型中，通过迷走神经刺激可改善疾病指数并导致炎症标志物减少^［16］.在迷走神经切除小鼠中，DSS诱导的结肠炎后出现更严重的炎症，这与白介素1β（interleukin - 1β， IL - 1β）、白介素 - 6（interleukin - 6， IL - 6）、肿瘤坏死因子 - α（tumor necrosis factor - α， TNF - α）和核因子κB（nuclear factor kappa - B，NF - κB）水平升高有关^［17］.肠道菌群还可以通过调控迷走神经通路，参与宿主与菌群的交互作用来影响迷走神经炎症反射，从而发挥了潜在的抗炎或促炎作用^［18］.因此通过研究迷走神经介导的肠脑通路以及针对迷走神经的干预措施，这将为未来基于迷走神经刺激治疗胃肠道和抑郁症的研究提供有价值的见解.

2.2.2 肠道菌群参与神经递质介导的调节作用

神经递质在神经内分泌系统中发挥作用，而肠道菌群是神经递质的重要生产者，肠道菌群可以通过调控或促进肠内某些内分泌细胞分泌神经递质，进而调控一些神经递质前体物的代谢和含量，从而影响神经递质的生成和合成^［19］.肠道菌群可以通过调节5羟色胺（5 - hydoxytryptamine， 5 - HT）、去甲肾上腺素（orepinephrine， NE）、多巴胺（dopamine， DA）和γ - 氨基丁酸（γ - aminobutyric acid， GABA）等神经递质来影响大脑功能.微生物群可以影响这些神经递质的合成和代谢，也可以自行产生这些神经递质（见表1）.这些神经递质具有维持大脑中枢系统调节和控制机体情绪和行为的作用，其生成不足或过度产生会导致脑内信号转导系统则会发生异常，进而会诱导某些精神疾病发生的发生和发展.然而，肠道中产生的神经递质虽无法直接作用于中枢神经系统，但是会通过作用于肠神经系统间接影响大脑，这表明肠道菌群和脑肠轴之间可以通过神经内分泌通路相互影响.

2.2.3 肠道菌群参与下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴介导的调节作用

神经内分泌通路还包括了HPA，其在应激反应中发挥了关键作用，是肠脑轴的重要组成部分之一.当HPA轴激活时会使促肾上腺激素及皮质醇的分泌增多，从而影响肠道渗透性、改变肠道菌群的平衡；此外，HPA轴过度激活后，导致大量皮质醇释放，持续高水平的皮质醇会抑制机体的免疫应答，引起免疫细胞的损伤，进而引发全身炎症反应.有大量研究^［28-29］已表明HPA轴在脑功能和中枢功能方面的作用具有重要意义，HPA轴异常是抑郁症、焦虑症、失眠症等精神疾病的重要诱因，肠道菌群能够影响HPA轴的发育及其功能.Heym等^［30］的研究表明，调节肠道菌群可以改变HPA轴中促肾上腺皮质激素释放激素和皮质醇水平从而发挥了抗抑郁的作用.肠道微生物群和HPA轴之间的双向交流越来越受到强调，大脑发育过程中HPA轴的异常形成可能会影响微生物定植和内脏敏感性.此外，实验和临床研究人员都证明，与压力相关的HPA轴反应可以增加肠道通透性，导致机体微生态失调^［31］.有研究^［32］表明，雌性Wistar大鼠慢性皮下注射促肾上腺皮质激素片段，不仅导致其抑郁样行为，而且还引起肠道微生物群落的变化，即瘤胃球菌和克雷伯氏菌的显着增加以及嗜黏蛋白阿克曼菌和乳酸杆菌数量的减少.相比之下，实验和临床研究^［32-33］表明，基于地衣芽孢杆菌、布拉氏酵母菌、鼠李糖乳杆菌和双歧杆菌属的益生菌有助于抑制应激诱导的HPA轴多动，以及缓解抑郁样行为和焦虑相关行为.因此，健康的微生物群是HPA轴发育的重要组成部分，肠道微生物的改变会影响整个脑肠轴中的神经内分泌途径.

2.3 肠道微生物调控免疫系统参与脑肠轴

在神经发育及神经精神疾病中，肠道微生物与免疫系统关系最为密切.肠道微生物能够调节肠道微环境，并通过免疫系统作用于全身其他器官.肠道菌群 - 免疫相互作用促进了肠脑轴之间的交流，肠道微生物群可以直接刺激肠道和循环中的免疫细胞，同时调节中枢神经系统和大脑的生理功能.此外，肠道中的某些微生物会随血液扩散到大脑，并影响中枢神经系统的炎症.

2.3.1 Toll样受体信号通路介导的调节作用

Toll样受体（Toll - like receptors， TLR）是与先天免疫密切相关的受体，广泛分布于人体组织和细胞中，主要分布于免疫系统、神经元和神经胶质细胞，是先天免疫和适应性免疫之间的桥梁.且肠道微生物在调节Toll样受体的免疫反应中发挥重要作用.双歧杆菌能通过分泌Toll样受体4必需的配体，激活机体固有免疫应答，促使炎症细胞凋亡，从而起到脑保护的作用.肠道菌群引起肠道渗透性提高，细菌代谢产物可刺激宿主产生免疫应答，增加IL - 1、IL - 6等炎性因子表达.肠道菌群分泌的IL - 1、IL - 6可与脑组织相应细胞的IL - 1、IL - 6受体结合，生成前列腺素，调控大脑功能^［34］.肠道微生态及免疫功能与神经系统发育及神经精神疾病的发生发展关系密切，一些与微生物密切相关的分子，它们不仅参与了人体健康的维护，还能通过多种途径对宿主的免疫系统产生影响，例如，脂多糖是革兰氏阴性细菌表面分子，它可以激活免疫细胞并触发Toll样受体的表达，进而促进炎症反应；细菌脂蛋白和鞭毛蛋白则分别是细菌细胞膜上的脂类和蛋白质成分，能够调节巨噬细胞的活动，增强其吞噬能力；而CPG寡核苷酸则是细菌代谢产物中的一种核酸，在炎症信号传导过程中发挥了重要的作用，这些分子不仅会增加肠道粘膜屏障的通透性，还会影响血脑屏障（blood - brain barrier， BBB）通透性，进而调控中枢功能及行为^［35］.综上所述，肠道菌群的干预或适当调节Toll样受体可能会成为有前途的脑肠轴相关疾病预防和治疗策略.

2.3.2 NLRP3炎症小体介导的调节作用

近年来，肠脑轴在维持大脑和肠道稳态中的作用逐渐得到认可，肠道和大脑之间的联系占据了中心位置.核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋3（NOD - like receptor protein 3， NLRP3）是一类识别细胞内微生物和损伤相关分子模式（MAMP、DAMP）的胞质先天免疫受体，已成为参与调节微生物群免疫相互作用的关键途径^［36］.炎症小体通路的激活导致半胱天冬酶1（cysteinyl aspartate specific proteinase， Caspase - 1）介导的促炎细胞因子IL - 1β和IL - 18的切割和释放^［37］.众所周知，炎症小体对志贺氏菌、沙门氏菌和军团菌等肠道菌群有反应，研究^［38］表明，NLRP3炎症小体功能在很大程度上抑制Akkermansia和Blautia的丰度，从而减少压力引起的抑郁样行为.也有研究^［39］表明，小鼠中NLRP3的敲除导致肠道微生物群组成的变化以及小鼠行为和运动的改变，突出了NLRP3炎症小体在调节情绪相关活动方面的重要性，与WT小鼠相比，Caspase - 1敲除的小鼠表现出独特的肠道微生物群组成和行为模式，也进一步支持NLRP3炎症小体在肠脑轴相互作用中的作用.Lowe等^［40］研究表明，使用抗生素混合物后造成了小鼠肠道微生物群的紊乱从而导致肠道炎症的发生，同时在小鼠在肠道和脑组织中均表现出Caspase - 1、ASC、IL - 18和IL - 1β的mRNA表达增加，以及循环IL - 1β水平的增加，从而表明肠道微生物群影响炎症小体成分的表达.综上所述，这些发现表明，肠道微生物群通过调节NLRP3炎症小体通路，有助于调节大脑功能.

2.3.3 小胶质细胞介导的调节作用

小胶质细胞是中枢免疫细胞之一，是大脑的常驻巨噬细胞，调节突触传递，修剪神经元突触，并促进神经回路的形成，是大脑中释放促炎细胞因子的关键位点，且对肠脑轴的调节是不可或缺的^［41］.另一个值得关注的点是，小胶质细胞介导的NLRP3激活在抑郁症中起着至关重要的作用.NLRP3是释放促炎细胞因子的调节因子，调控小胶质细胞内IL - 1β及IL - 18的分泌^［42］.有研究^［39］表明，在抑郁患者中，血清IL - 1β和IL - 18水平升高提示小胶质细胞激活的NLRP3与抑郁相关.上述证据表明，小胶质细胞的过度激活会释放炎症因子，从而导致中枢神经炎症.肠道菌群失衡会触发小胶质细胞异常极化为M1型，进而导致神经炎症的发生^［43］，且拟杆菌属类的肠道微生物富集可以使促炎性的多不饱和脂肪酸代谢物上调，进而加剧小胶质细胞活化和神经炎症^［44］.也有研究^［45］表明，小胶质细胞在结肠炎小鼠的大脑中被激活，在DSS治疗的小鼠中，观察到小鼠皮层和海马CA1区免疫荧光小胶质细胞标志物电离钙结合衔接蛋白 - 1显著升高，同时肠道微生物群会通过SCFAs或芳基烃受体（AhR）配体等方式促进小胶质细胞激活状态^［46］.同时有越来越多的研究^［47］已表明了微生物群产生的微生物代谢产物可以激活线粒体自噬来调节小胶质细胞功能.此外，在He等^［48］的研究中表明，小鼠暴露于慢性不可预测的轻度应激CUMS后，将CUMS小鼠的粪便微生物群移植到幼鼠体内会导致螺杆菌、拟杆菌和脱硫弧菌的相对丰度升高，而乳杆菌、双歧杆菌和阿克曼氏菌的相对丰度降低，进一步诱导幼鼠大脑中小胶质细胞启动，进一步加剧了海马神经发生受损和抑郁样行为增加.因此，肠道微生物对小胶质细胞介导的多种中枢神经系统疾病有一定的影响.

2.3.4 星形胶质细胞介导的调节作用

除小胶质细胞外，星形胶质细胞也是神经胶质细胞中参与维持中枢神经系统健康和疾病的主要细胞参与者，近年来，星形胶质细胞在神经炎症中的作用引起了越来越多的关注.星形胶质细胞是神经系统中最丰富的胶质细胞，它们在维持BBB完整性和促进神经修复方面发挥指导作用，也是神经胶质细胞中参与维持中枢神经系统健康和疾病的主要细胞参与者，通过抗原呈递以及细胞因子和趋化因子的产生在中枢神经系统的发育和炎症中发挥免疫调节作用^［49］.在暴露于CUMS的的抑郁样大鼠中，观察到了海马星形胶质细胞被激活，同时伴随着肠道微生物群的破坏（乳酸杆菌与梭状芽孢杆菌的比例改变）^［50］.星形胶质细胞可以通过肠道微生物群产生的色氨酸代谢物来调节，色氨酸酶催化色氨酸为吲哚和相关化合物，由肠道微生物中的乳酸杆菌、大肠杆菌和拟杆菌高度表达，表明这些肠道微生物可以参与调节星形胶质细胞.有研究^［51］表明在慢性DSS诱导的结肠炎中，星形胶质细胞标志物胶质纤维酸性蛋白在海马体和皮层中的表达增加.活化的星形胶质细胞会释放大量的促炎因子（如IL - 1β、TNF - α、IL - 6等），这些促炎因子不仅加剧神经元损伤，它们还可以与小胶质细胞相互作用，募集周围的免疫细胞，使其参与炎性反应^［52］.可见，星形胶质细胞通过维持促炎和抗炎细胞因子的平衡从而参与机体的免疫反应.

2.4 肠道菌群代谢产物参与脑肠轴

机体内的肠道菌群可以通过吸收营养物质，将其代谢成对机体有益的产物，如SCFAs、胆汁酸类、色氨酸等.这些菌群代谢产物是菌群与宿主沟通的媒介，对维持宿主生理尤为重要.菌群代谢产物可以直接或间接的透过肠道屏障，与肠道外的器官进行交流，从而影响宿主的生理功能.肠道菌群功能紊乱或代谢失调会诱发大脑炎症，导致抑郁症、焦虑症等神经性疾病的发作.

2.4.1 短链脂肪酸介导的调节作用

SCFAs是调节抑郁状态的关键分子，也是肠道微生物代谢的重要终产物之一，而不同的肠道菌群会参与不同种类的SCFAs的合成（见表2）.SCFAs可以通过肠脑轴调节大脑功能，且可改善和调节肠道屏障的完整性，还可以通过血脑屏障进入大脑并与受体结合以发挥神经保护作用，可以直接与中枢神经系统相互作用以调节小胶质细胞炎症反应，还通过激活游离脂肪酸受体（free fatty acid receptor， FFAR）对微生物群 - 肠道 - 大脑相互作用产生影响.当SCFAs在体循环中转运时，可与不同的免疫、内分泌、神经元和体液机制相互作用，影响宿主肠脑信号通路，从而在维持脑稳态和功能中起核心作用.IBD期间SCFAs水平的变化会与该疾病相关脑部疾病的出现有关.循环中的SCFAs可以穿过BBB，具有神经保护特性^［53］.研究^［54］表明，直接摄入SCFAs也显示出明显的神经调控作用，丁酸盐可以特异性调节脑源性神经营养因子（brain - derived neurotrophic factor， BDNF），胶质细胞源性神经营养因子（glialcellline - derivedneurotrophicfactor， GDNF）和神经生长因子（ nerve growth factor， NGF）的表达，从而影响大脑中的突触生长.此外，丁酸盐还可以调节小胶质细胞的成熟和功能，减少小胶质细胞的过度激活，抑制促炎细胞因子的分泌，并减轻LPS诱导的神经炎症和抑郁样行为^［55］.且有研究^［56］证明了注射丁酸盐可增强大鼠中大脑中的BDNF、GDNF等神经因子的表达水平，并且改善大鼠情绪相关行为.在小鼠脑中，乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐也可能影响儿茶酚胺、谷氨酸和GABA等神经递质的水平，后者在调节行为障碍（如焦虑和抑郁）中起主要作用.有趣的是，在小鼠中，长期施用丁酸盐以及随之而来的海马体和额叶皮层中短暂的组蛋白高乙酰化发挥了抗抑郁样作用，诱导了行为绝望的显着减少.短链脂肪酸可能通过促进结肠肠内分泌细胞释放神经肽以及肠嗜铬细胞分泌的5 - HT来间接调节情绪和行为，这些细胞参与学习和记忆过程以及情感状态的调节^［57-58］.SCFAs可以通过激活细胞表面GPCR来抑制NF - κB p65信号通路减少TNBS诱导的小鼠结肠炎症，并改善肠上皮屏障功能障碍^［59］.此外，SCFAs还通过激活T细胞上的GPR43来促进Foxp3的表达，并诱导结肠炎小鼠的肠道T细胞极化为Tregs，以抑制炎症反应^［60］.因此，其SCFAs对炎症性肠病和抑郁症的发生、发展和治疗至关重要，并可能为抑郁症的管理提供潜在的靶点.

2.4.2 胆汁酸介导的调节作用

胆汁酸和肠道菌群处于持续的双向交流中，相互影响彼此的组成.胆汁酸缺乏有利于小肠细菌过度生长、炎症激活和肠上皮损伤，表明了这些代谢物及其受体作为肠道抗菌防御成分的重要作用.胆汁酸还通过Farnesoid X受体和G蛋白偶联胆汁酸受体1激活发挥作用，在小肠中，Farnesoid X受体参与调节抗菌防御基因表达，如iNOS和IL - 18，可防止上皮损伤和细菌易位.次级胆汁酸被认为在调节肠道炎症反应中起重要作用，IBD患者的粪便和血清含量降低也表明了这一点.多项研究^［67-68］表明，Farnesoid X受体激活与实验诱导的小鼠结肠炎严重程度降低以及IBD患者固有层单核细胞促炎细胞因子产生的抑制相关，G蛋白偶联胆汁酸受体5（Trg5）还直接参与肠道相关淋巴组织的调节和肠道炎症的发展.基因敲除的Trg5型小鼠与对照组相比，其肠道通透性增加，而添加Trg5激活剂的化合物导致结肠炎小鼠模型中促炎细胞因子和炎症过程的产生减弱.在宿主 - 微生物群相互作用的背景下，次级胆汁酸已被证明通过促进抗炎簇XIVa梭状芽胞杆菌和嗜黏蛋白阿克曼菌的扩增来改善小鼠实验性结肠炎.此外，肠道微菌群产生的次级胆汁酸可以透过BBB和通过调节IBD期间的炎症相关通路进而影响肠脑的双向通讯.有研究^［69］还发现胆汁酸解偶联缺陷与肠道屏障功能和行为受损之间存在相关性.此外，一些主要来自临床前研究^［70］的数据表明，胆汁酸可能在不同的神经系统疾病中具有神经保护作用，其特征都以小胶质细胞增生和神经炎症的突出程度为特征.

3 基于脑肠轴的IBD治疗策略

脑肠轴疾病与IBD之间存在复杂的相互关系，患者常常同时面临心理和生理上的挑战.以下是一些针对这类共病的治疗策略.

3.1 益生菌和益生元

益生菌和益生元已被证明可以调节肠脑轴，对中枢神经系统产生支持性影响，并减少或控制某些精神疾病的发病率，近年来，以益生菌和益生元治疗为中心的研究呈指数增长^［71］.通过临床前和临床研究，益生菌和益生元介导的脑肠轴内的微生物群调节在各种健康领域均有益.通过选择特定的益生菌菌株（如双歧杆菌、乳酸菌）和益生元（如低聚糖、纤维素）以改善肠道微生物组的多样性和功能，减轻肠道炎症，有助于改善心理健康.益生菌和益生元既可以作为抗抑郁药的辅助手段，也可以作为独立干预手段，在减轻抗抑郁作用方面具有有益作用和潜力，并且与使用抗抑郁药的常规抑郁症治疗方法相比，具有一些优势.

3.2 粪便微生物移植

粪便微生物移植（microbiota transplantation， FMT）是调节微生物 - 肠 - 脑轴的有效手段，通过移植健康供体的粪便，重建肠道微生物组，改善IBD症状，进而改善脑肠相关疾病.通过FMT治疗会增加大脑中突触可塑性相关蛋白，还可以抑制小胶质细胞的活化，减少炎症细胞因子的产生.然而，FMT被认为是IBD患者一种有争议的治疗方法.目前，FMT在抑郁治疗中仍存在样本量小、健康肠道菌群缺乏、粪菌精准移植、供体筛选和配对困难等方面存在诸多问题，需要进一步深入研究FMT治疗抑郁的相关研究，拓展其应用范围.

3.3 饮食干预

饮食干预是IBD管理中的一个重要方面，因为它可以影响肠道微生物群和肠道屏障功能，进而影响脑肠轴功能.通过调整饮食节律可能通过肠-脑轴对中枢神经系统功能产生积极影响，例如，间歇性禁食可能通过诱导脑源性神经因子信号传导、抑制炎症、激活神经发生等机制来改善认知能力和脑健康.对于IBD患者，饮食通常建议抗炎饮食，如地中海饮食，富含抗氧化物饮食等有助于减轻肠道炎症并改善心理健康.

3.4 心理干预

近年来，越来越多的研究^［72］显示精神心理因素对IBD的发生发展具有潜在的负面影响，因此心理干预在IBD的治疗中变得越来越重要.心理干预可以采取多种形式，包括认知行为疗法、心理治疗、药物治疗以及通过肠 - 脑轴的调节.例如，认知行为疗法可以帮助患者改变对疾病的认知和行为反应，减少焦虑和抑郁症状.心理治疗，如催眠疗法，可以减轻与IBD相关的症状和心理困扰.药物治疗，尤其是抗抑郁药物，对于治疗与IBD相关的心理健康问题也显示出一定的效果.综上所述，心理干预是IBD治疗中一个重要的组成部分，它有助于改善患者的心理状态和生活质量.然而，心理干预的最佳方法、时机和持续时间仍需进一步研究以确定其在IBD治疗中的最佳应用.

4 结语

IBD是一类免疫系统异常的疾病，其病因复杂，目前尚无有效的治疗方法，而粪菌移植、抑制免疫细胞进入固有层、细胞因子阻断、上皮屏障修复和益生元等是近年来的研究热点，但每种治疗方法都有其局限性，疗效也存在较大差别.且IBD患者存在明显的精神心理障碍，而精神因素可加重IBD的发病，并加重肠道炎症反应.脑肠轴是IBD发生发展的关键环节，近年来以脑肠轴为切入点，从脑肠轴这一新视角探索炎性肠病的发生机理，可能是其防治的新突破口.肠道与大脑之间是一种复杂的双向信息传递系统，其中任一环节异常都会导致肠道结构和功能的紊乱，进而引起肠道疾病的发生.然而当前脑肠轴的研究多以动物模型为主，而临床上基本都是观察患者某一脑肠轴相关因子的改变，且多变量混杂，缺乏针对性，因此开展基于脑肠轴的临床研究，有助于从整体上理解脑肠轴，探索其作用机理，为进一步指导临床应用奠定基础.且在脑肠轴紊乱与肠道菌群失调之间的关联上，前期研究多关注在脑肠轴失调患者的肠道菌群的变化，而对引起脑肠轴异常的具体细菌或菌群的研究尚少.因此从脑肠轴入手，以肠道微生态研究为切入点，探讨炎症性肠炎的相关发病机理的研究是未来的热点，通过调节胃肠功能，改善肠道微生态进而保护神经损伤，将会为炎症性肠病的防治提供新思路.

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基金资助

国家自然科学基金(81960777)

云南省应用基础研究计划项目中医联合专项重点项目(202101AZ070001-326)

云南省科学技术厅中医联合面上项目(202001AZ070001-029)