益母草属植物黄酮类成分的研究进展

Research progress on the flavonoids chemical components of genusherba Leonurus

摘要

益母草属植物种类繁多，资源丰富，主要化学成分包括生物碱、萜类和黄酮类等.生物碱为益母草属传统的主要化学成分，但黄酮类化合物也是益母草属植物重要的活性成分.随着中药不断地发展，国内外开始大量研究益母草属植物，由于国内外尚未有对益母草属黄酮类成分进行综述，本文对益母草属植物的黄酮类成分、质量分数测定和药理作用进行系统的总结归纳，旨在为益母草属植物进一步开发提供参考.

Abstract

There are many species of genus herba Leonurus plants， which are rich in resources. The main chemical components of the genus herba Leonurus plants include alkaloids， terpenoids， flavonoids， etc. Among which flavonoids are the main chemical constituents of genus herba Leonurus plants traditionally， but flavonoids are also important active ingredients. With the continuous development of traditional Chinese medicine， a large number of studies on genus herba Leonurus plants have been carried out at home and abroad. Since there is no review on the flavonoid composition of motherwort， this paper summarizes the flavonoid composition， content determination and pharmacological effects of motherwort in a systematic way， aiming to provide reference for the further development of genus herba Leonurus plants.

Graphical abstract

关键词

益母草属 / 黄酮类化合物 / 质量分数测定 / 药理作用

Key words

genus herba Leonurus / flavonoids / content determination / pharmacological effects

益母草属（Leonurus）植物遍布世界各地，广泛分布于亚欧大陆，少数种植在美洲、非洲各地^［1］.迄今为止已发现益母草属植物25种，包括益母草（L. japonicus）、细叶益母草（L. sibiricus）、大花益母草（L. macranthus）、假鬃尾草（L. chaituroides）、兴安益母草（L. deminutus）、錾菜（L. pseudomacranthus）、突厥益母草（L. turkestanicus）、西藏益母草（L. tibeticus Krestovsk.）、荨麻叶益母草（L. urticifolius）、柔毛益母草（L. villosissimus）、五台山益母草（L. wutaishanicus）、白花益母草（L. artemisia）、绵毛益母草（L. panzerioides）、红花益母草（L. heterophyllus）、青叶益母草（L. glaucescens）、波斯益母草（L. persicus）、五叶益母草（L. quinquelobatus）、欧益母草（L.cardiaca）、L. incanus 、L. kuprijanoviae、L. mongolicus、L. nuristanicus、L. pubescens.其中前15种我国均有栽培，2种兴安益母草是主要的变形品种.益母草属植物中益母草是最重要的一种植物，在中医历史上均被列为上等药品^［2］.在现代常用于治疗妇科疾病，有活血调经，清热消肿等功效^［3］.特别是在活血化瘀方面，具有显著的临床疗效，素有“经产良药”“血家圣药”之称.益母草属植物发源地为亚洲，在上个世纪引进欧洲.在西藏，益母草大约在两千年前就被用于医疗.同属的欧益母草，早在中世纪，前苏联就用来作为缓解咳嗽和心悸等疾病^［4］.

近年来，由于益母草属植物对治疗女性疾病有着重要的作用，其化学成分药理作用研究也逐渐成为焦点.目前对益母草属类植物研究较多的有益母草、细叶益母草、欧益母草、大花益母草等^［5］.研究表明从该属的植物发现多种化学活性成分，如生物碱、萜类、黄酮类、苷类等^［6］，具有血管舒张^［7］、凝血^［8］、抗菌^［9-10］、抗炎^［11-12］、抗血小板聚集等活性^［13-14］.国内外对益母草属植物的生物碱成分和萜类成分研究关注较多，但尚未有相关文章对益母草属植物黄酮类活性成分及其药理作用进行综述.因此，本文对益母草属植物中的黄酮类化合物化学成分、药理作用和质量分数测定进行综述，为日后益母草属植物研究提供参考.

1 化学成分

迄今为止，已从益母草属多个植物种分离鉴定了50种黄酮类化合物，其编号、化合物名称、植物来源见表1.

1.1 黄酮及黄酮苷类

益母草属植物中分离得到的黄酮类成分主要有黄酮及其苷类、黄酮醇及其苷类和黄烷醇及其苷类.黄酮类以2 - 苯基原色酮为基本母核，C环三号位上无含氧取代基.黄酮及其苷类成分中只有化合物4 ~ 7和9具有糖基取代，取代位置多见3΄号位和7号位，其余成分均为黄酮，具体化合物结构图如图1所示.

1.2 黄酮醇及其苷类

黄酮醇类是益母草属植物当中分离得到最多的黄酮类成分，其结构特点为黄酮母核3号位上有羟基或者有其他含氧取代基团.这些化合物中除17 ~ 19都是没有糖基取代，其他都有糖基取代，取代位置主要在3号位和7号位，糖基一般为葡萄糖、芸香糖、橘皮糖、刺槐唐和吡喃半乳糖等.具体化合物结构如图2所示.

1.3 黄烷醇及其苷类

除了黄酮及其苷类和黄酮醇及其苷类成分之外，在五叶益母草植物中还发现含有黄烷醇及其苷类化学成分，具体化合物结构图如图3所示.

2 质量分数测定

2.1 紫外分光光度法

Koshovyi等^［35］采用紫外分光光度法，以金丝桃苷为参照，根据使用的初始溶液、测试溶液和补偿溶液计算得出，在波长为425 nm的条件下，可测得欧益母草中总黄酮质量分数为（0.17 ± 0.4）mg/g.Angeloni等^［36］将欧益母草样品溶液与相同体积的AlCl₃溶液于甲醇中混合，制备不含AlCl₃的甲醇空白组，在室温下孵育10 min后，在415 nm波长下读取样品组和空白组的吸光度，用空白组的吸光度减去样品的吸光度，总黄酮质量分数以芦丁质量分数表示，测得总黄酮的平均质量分数为3 967.1 µg/g. Olivera等^［37］在微孔板中，将25 μL细叶益母草溶液与蒸馏水（110 μL）混合，然后与NaNO₂溶液（质量分数5%，7.5 μL）混合，6 min后，加入AlCl₃溶液（质量分数10%，7.5 μL），继续静置6 min，加入NaOH溶液（质量分数4%，100 μL），然后让溶液静置15 min，在510 nm波长处测量吸光度，以儿茶素作为参照，通过计算细叶益母草总黄酮的质量分数，测得总黄酮质量分数为（15.4 ± 0.0） mg/g.紫外分光光度法是最常见的一种质量分数测定黄酮的方法，该方法操作简单、重现性良好、结果可靠，已经广泛应用于食品分析、医药卫生、临床检验等领域.

2.2 毛细管电泳法

毛细管电泳（CE）又称高效毛细管电泳（HPCE），该方法优点在于分离效率高、快速、简单、样品体积小、试剂消耗较低.Dmitrienko等^［38］发现益母草的黄酮类化合物槲皮素可以通过使用电流检测器（AD）同时进行毛细管电泳进行分离和测定（毛细管长度为60 cm），使用硼酸盐-磷酸盐缓冲溶液（pH = 7.5）作为背景电解质，黄酮类化合物的检出限为0.03 ~ 0.08 µg/mL，其中槲皮素为0.04 µg/mL.Xu等^［39］通过在玻碳电极（GCE）上进行循环伏安法测得益母草的5种黄酮化合物山柰酚、芦丁、金丝桃苷、槲皮苷、槲皮素均有电活性，可以使用毛细管电泳联合电流检测器方法进行检测，并通过单因素实验最后确定选择0.95 V （相对于Ag/AgCl）作为检测电位，pH为7.50的50 mmol/L Na₂B₄O₇和100 mmol/L NaH₂PO₄ 缓冲液作为运行缓冲液，分离电压为15 kV，注入时间为10 s，在此条件下，5种黄酮类化合物均可在15 min内获得较好的分离效果，检测限可达到0.03 ~ 0.08 mg/mL.

2.3 高效液相色谱法

益母草属黄酮类为苯基色原酮类化合物，在紫外区域有明显的紫外吸收，因此可以采用高效液相色谱法进行测定.通过不同的色谱柱（如反相色谱、正相色谱等）进行分离，紫外或DAD检测器检测从而实现定性和定量分析.Zhogova等^［40］采用液质联用分析法对益母草及其相关制剂中主要黄酮类生物活性物质的组成及质量分数进行了测定，研究发现益母草中黄酮类化合物主要为芦丁、金丝桃苷和异槲皮苷，还鉴定了芹菜素 - 7 - O - 葡萄糖苷等多个成分.王青虎等^［41］以多指标综合评价不同地区白益母草质量，通过薄层色谱法定性鉴别了异鼠李素 - 3 - O - 芸香糖苷、5，6，7，4' - 四羟基黄酮 - 7 - （6″ - O - E - 咖啡酰基）葡萄糖苷、5，6，7，4' - 四羟基黄酮 - 7 - O - （6″ - O - E - 香豆酰基）葡萄糖苷、异鼠李素 - 3 - O - 葡萄糖苷、金丝桃苷、芹菜素 - 7 - O - 葡萄糖苷和7，4 - 二甲氧基芹菜素7个黄酮成分，并运用高效液相色谱法对其进行质量分数测定，经测定发现以上7种成分在8批不同地区样品中的质量分数分别为：（5 142.0 ~ 5 714.0）、（1 332.0 ~ 1 465.0）、（724.0 ~ 802.0）、（302.4 ~ 330.8）、（113.4 ~ 132.4）、（58.7 ~ 62.1）和（58.8 ~ 62.6）μg/g.

3 药理作用

3.1 子宫调节作用

多项研究表明益母草会根据子宫处于不同状态而作出相应的抑制或兴奋作用，具有双向调节的作用.Liu 等^［42］通过研究发现3种益母草中的黄酮类化合物棘苷（4）、芹菜素 - 7 - O - β - D- 吡喃葡萄糖苷（7）、蒙花苷（9）对大鼠子宫平滑肌有明显的抑制作用，其收缩活性、张力、频率均明显降低.黄庆梅等^［43］通过提取益母草芹菜素类等有效成分，研究不同提取物对小鼠子宫平滑肌张力的作用，实验结果证明类黄酮对普萘洛尔、硝苯地平、苯海拉明引起的离体子宫舒张有一定兴奋作用.Liu等^［44］研究发现益母草的棘苷（4）、芹菜素 - 7 - O - β - D- 吡喃葡萄糖苷（7）和木犀草素（11）对正常大鼠子宫平滑肌条收缩有显著的抑制作用.同样，Shih 等^［45］通过研究表明，益母草中含有的汉黄芩素（3）对大鼠的子宫平滑肌具有调节作用，其中对3种激动剂（催产素、前列腺素F_2α和乙酰胆碱）诱导的收缩尤其明显，但对于用不含Ca²⁺ 溶液中的催产素或K⁺ 去极化预处理的子宫条，汉黄芩素（3）对诱导的子宫收缩则表现出松弛作用，结果表明汉黄芩素具有开发成治疗原发性痛经的有效药物的潜力.

3.2 抗氧化作用

黄酮类化合物是人类饮食中非能量部分的重要成分，部分原因是它能增强抗氧化能力，从而保护细胞免受氧化的伤害^［46-48］.总黄酮类可用于治疗心血管疾病，并且可以消除体内的自由基，而自由基会伤害细胞的功能，是公认的致癌物质^［49］.Kashyao等^［50］综述了芹菜素（8）抗氧化的作用机制，发现其抗氧化机制包括：抑制氧化酶、调节氧化还原信号通路（NF - κB、Nrf2、MAPK和PI3k/Akt）、增强酶和非酶抗氧化、金属螯合和清除自由基，因此芹菜素（8）是一种非常有效的抗氧化剂.赵录波等^［51］发现大豆素（1）可以与机体的自由基发生反应，生成所对应的离子，从而抑制了自由基与机体产生的氧化反应，另一方面也可以影响机体内抗氧化酶的活性从而产生抗氧化作用.Sorak等^［52］已经证实芫花素（13）具有抗ABTS和DDPH自由基清除特性，且具有铁离子还原能力.然而，与强抗氧化剂黄酮类化合物槲皮素（17）和山柰酚（18）相比，芫花素（13）的活性相对较低.而芹菜素（8）、大豆素、槲皮素、山柰酚等具有抗氧化性的黄酮类化合物是益母草属植物重要组成成分之一.

3.3 抑菌作用

张英等^［53］采用了微量热法，即通过用八通道微量热活检测仪测定了不同浓度的益母草黄酮提取液对大肠杆菌和金黄色葡球菌抑制作用的热功率——时间曲线，并用Logistic方程处理曲线得到了细菌的生长速率常数，确立了生长速率常数与药物浓度的关系.其中总黄酮提取液的药物质量浓度达到1.653 mg/mL时对金黄色葡萄球菌的抑制作用最强，当药物质量浓度达到1.743 mg/mL时对大肠杆菌的抑制作用是最强，证明黄酮类成分具有一定的抑菌作用.Adamczak等^［54］实验证明了芹菜素（8）和木犀草素（11）等黄酮化合物对实验所选的2种革兰阴性菌（大肠杆菌和铜绿假单胞菌）和2种革兰阳性菌（粪肠球菌和金黄色葡萄球菌）均有生物活性，特别对革兰阴性菌的抑菌活性更为有效.还有研究^［55］证明，杨梅素（19）对真菌和细菌都有抑制功效，如杨梅素有下调SaeRS全局调控因子，并且与分选酶A和α - 溶血素相互作用，从而显著抑制感染和病毒抗性因子的产生.杨梅素还能通过增加GSH - Px 、CAT、SOD等抗氧化酶的水平来预防黄曲霉毒素引起的氧化应激，并改善黄曲霉毒素引起的疾病损伤^［56］.此外，杨梅素（19）还可用于治疗新冠肺炎，新型严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS - CoV - 2）是COVID - 19的致病病毒，主蛋白酶（major protease， MPro）是冠状病毒的关键酶，参与病毒的复制和转录.通过多靶点配体实验可以证明杨梅素（19）可以牢固结合SARS - CoV - 2的MPro等潜在的感染靶点，通过高亲和力与ACE2受体上的刺突蛋白、解旋酶和蛋白酶位点相结合，引起构象改变，从而抑制新冠病毒的进入，对新冠病毒感染有一定的治疗作用^［57-59］.

3.4 降血糖血脂的作用

研究^［60-61］表明黄酮类化合物能够使糖尿病大鼠受损的胰岛β细胞再生或使胰岛素受体敏感，可以被认证是一种抗高血糖的化学成分.早期研究^［62］表明，异槲皮素（30）在四氧嘧啶诱导的高血糖模型中显示有抗糖尿病的活性.随后Rey^［63］证明了异槲皮素在葡萄糖稳态中具有胰岛素模拟作用，主要是通过GLUT - 4易位，可以用于治疗二型糖尿病.因此异槲皮素是一种有潜力的抗血糖物质，可用于预防或治疗糖尿病.Chen等^［64］发现在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，银椴苷（41）及其衍生物具有抗高血糖作用，可以提高胰岛素敏感性，改善代谢脂质紊乱，并有益于某些以胰岛素抵抗为特征的疾病.有研究^［65］证明，槲皮素（17）及其糖苷类化合物是一种具有多种药效的黄酮醇类化合物，包含有效预防和治疗糖尿病和降低血脂，通过不同的机制调节葡萄糖和脂质的代谢，还可以通过保护胰腺p细胞或改善胰岛素敏感性来降低血糖血脂.槲皮素及其苷类化合物可以作为降低血糖血脂的潜在药物，值得进一步研究.Ge等^［66］研究发现，使用剂量为20 mg/kg的棘苷（4）可减轻高脂饲料饲养所导致的小鼠体重、空腹血糖、口服葡萄糖耐量、血清胰岛素、胰岛素抵抗的指数和血脂的增加，其机制是刺苷可以通过抑制ROS的产生顺序和序列性炎症，通过这些影响可以恢复IRS - 1功能激活PI3K/Akt/eNOS信号，导致胰岛素介导的内皮细胞NO生成，表明棘苷具有治疗胰岛素抵抗所致的糖尿病的潜在作用.

近年来，中药降血脂研究得到了广泛关注，黄酮类化合物作为中药重要的活性成分之一，也具有降血脂的活性^［67］.Zhang等^［68］在益母草属植物中多次分离出一种天然的黄酮醇苷2‴ - 紫丁香基芦丁（48），并证明了该化合物可抑制游离脂肪酸诱导的HepG2细胞中甘油三酯的积累.Ge等^［69］通过研究发现木犀草（11）类化合物及其配合物DAGL·Cr通过改善胰岛功能指标、调节血清和肝脏生化指标、修复受损组织、调节PI3K/AKT - 1信号通路、降低F/B、增加肠道有益菌群相对丰度和粪便中SCFA质量分数等方式改善T2DM小鼠的血糖血脂情况.

3.5 心脏保护作用

黄酮类化合物是一类广泛存在于植物中的次生代谢产物，也是中药中常见的活性成分，具有广泛的药理作用.近年来，其对心肌细胞的保护作用日益受到学者关注^[70].2014年首次有研究^[71]报道，在体外实验中，刺槐素（15）能够有效减轻心肌缺氧/复氧损伤，其保护机制与抑制脂质过氧化和增强抗氧化能力有关.后续研究进一步证实，刺槐素可通过阻止SOD - 2、硫氧还蛋白等抗氧化物质的减少，减少TLR4、IL - 6等炎性细胞因子的释放，并抑制心肌细胞凋亡，从而对心肌梗死后心肌组织发挥保护作用.李素云等^[72]通过建立大鼠急性心肌缺血模型，灌胃给予益母草生物碱黄酮提取液，以J点位移作为心肌缺血的关键评价指标，发现该提取液可显著降低J点位移，表明其具有抗心肌缺血损伤的作用.此外，该提取液还能提高心肌组织中超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA）水平，进一步证实益母草黄酮类成分对心肌细胞具有保护作用.Li等^[73]研究表明，圣草酚（14）可通过激活Janus激酶2（JAK2）抑制炎症反应和心肌细胞凋亡，从而减轻SD大鼠的心肌缺血/再灌注损伤.另一项研究^[74]也发现，圣草酚能通过Caspase - 3信号通路调节B细胞淋巴瘤2（Bcl - 2）和Bcl - 2相关X蛋白（BAX）的表达，进而抑制心肌细胞凋亡.这些结果提示圣草酚在治疗心血管疾病方面具有潜在应用前景.Guo等^[75]实验证实，金丝桃苷（40）可改善由大鼠胸主动脉缩窄所致的心力衰竭，表现为心肌细胞横截面积减小以及心脏重量与体重比值下降.另有研究^[76]表明，金丝桃苷能够预防压力超负荷引起的心脏重塑，减轻心肌缺血再灌注损伤，延缓心力衰竭进程，并对糖尿病和高血糖所致的心肌损伤具有改善作用.

3.6 抗骨质疏松作用

山柰酚（18）在多种骨质疏松与骨折模型中均表现出骨保护作用，包括新生大鼠模型、糖皮质激素诱导及卵巢切除诱导的骨质疏松模型.其作用机制涉及多种信号通路的调控，如雌激素受体、骨形态发生蛋白 - 2（BMP - 2）、核因子 - κB（NF - κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）以及雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等相关通路^[77].Li等^[78]系统评估了蒙花苷（9）在成骨细胞分化中的分子机制.体内实验表明，蒙花苷能够促进成骨相关蛋白的表达，包括碱性磷酸酶（ALP）、骨钙素（OCN）、RUNX2、骨唾液蛋白（BSP）和I型胶原蛋白（COL - I）.体外实验进一步揭示，蒙花苷通过激活蛋白激酶A信号，进而调控BMP - 2/RUNX2通路，从而增强碱性磷酸酶活性与细胞外基质矿化，促进MC3T3 - E1细胞的增殖与成骨分化，并上调类骨基因表达.此外，蒙花苷还能有效预防卵巢切除（OVX）诱导的体内骨质流失，且这些效应均呈现剂量依赖性.另有研究^[79]表明，其他黄酮类化合物如杨梅素（19）、芹菜素（8）和木犀草素（11）同样能够促进MC3T3 - E1细胞的成骨分化和增殖.

3.7 抗炎作用

炎症反应是机体对炎症因子的防御反应，是轻度疾病向重症和危重疾病过渡的关键特征.研究^［80］表明，木犀草素（11）、芹菜素（8）及其糖苷类都具有抗炎作用，其抗炎机制主要是通过抑制LPS诱导的蛋白酪氨酸激酶信号转导下调COX - 2的表达达到抗炎的目的.Attiq等^［81］通过研究发现木犀素、芹菜素及其糖苷类化合物通过抑制炎症介质（IL - 1β、IL - 6、PGE2和COX - 2）的产生，表现出了显著的抗炎活性.其中，在抑制脂多糖（LPS）诱导人血浆炎症的介质时，黄酮比黄酮醇作用更为显著.Legault等^［82］研究发现由LPS诱导的RAW264.7细胞会产生促炎细胞因子（如GM - CSF和TNF - α），槲皮素 - 7 - O - D - 吡喃葡萄糖苷可以显着抑制LPS诱导的GM-CSF产生，且呈浓度依赖性，在质量浓度为4 μg/mL时，抑制率可达（53 ± 6）%.除此之外它还能抑制NO释放、iNOS和COX - 2蛋白表达，并且槲皮素体外实验中没有发现细胞毒性.这些结果都表明槲皮素 - 7 - O - D- 吡喃葡萄糖苷是一种具有良好前景的抗炎先导化合物.

3.8 抗肿瘤作用

Alamguer等^[83]的研究表明，表儿茶素（49）能够通过调控AMPK及Akt/mTOR信号通路有效抑制肿瘤生长，其效果与用于治疗三阴性乳腺癌的化疗药物阿霉素（DOX）相当，提示表儿茶素可能成为治疗三阴性乳腺癌的潜力成分.Li等^[84]通过体外实验证实，原花青素B2（50）能够以浓度依赖方式降低人胃癌细胞（BGC - 823和SGC - 7901）的活力.进一步检测发现，该成分可显著提高Caspase - 3和Caspase - 9的活性，促使胃癌细胞凋亡率上升，并增强LC3染色水平，从而触发细胞自噬.原花青素B2通过抑制Akt/mTOR信号通路，有效抑制胃癌细胞活力并促进其凋亡，显示出其在胃癌预防与治疗方面的重要潜力.此外，体外研究^[85]表明，芦丁（20）对乳腺癌、结肠癌、肝癌和肺癌等多种癌细胞系的增殖均具有抑制作用.Kowalczyk等^[86]研究发现，芦丁可通过诱导细胞凋亡和引起G2/M期细胞周期阻滞，调控促凋亡与抗凋亡基因（如Bcl - 2、Caspase - 3、Bax和TP53）的表达，从而抑制人胶质母细胞瘤细胞系的生长.另有研究^[87]指出，芦丁与化疗药物联合使用可产生协同作用，不仅有助于降低耐药性和化疗副作用，还能通过细胞周期阻滞等机制抑制癌细胞的增殖.

4 结语

益母草属植物富含黄酮类成分，目前已分离鉴定出50种，以黄酮醇苷类为主，黄烷醇苷类较少.常用分析方法包括紫外分光光度法、毛细管电泳法和高效液相色谱法.该类成分具有广泛的药理活性，尤其在子宫双向调节、抗氧化、抗菌、降血糖血脂、心脏保护及抗炎抗肿瘤等方面作用显著.代表性成分包括槲皮素、芹菜素及其糖苷衍生物、山柰酚等，主要来源于益母草、欧益母草和细叶益母草等物种.尽管益母草属黄酮类成分安全性良好、应用前景广阔，其在药理机制方面的研究仍不够深入，值得进一步探索.

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基金资助

广东省基础与应用基础研究基金区域联合基金重点项目(2022A1515220132)

广州市科技计划项目(202201010086)