AHP - CRITIC法及正交设计优选壮药嗓顺汤颗粒提取工艺

Optimization on the extraction process of Zhuang medicine Sangshuntang granules by orthogonal design based on AHP-CRITIC method

摘要

为优选壮药嗓顺汤颗粒的提取工艺，研究通过比较层次分析法（AHP）、基于指标相关性的权重确定方法（CRITIC）、AHP - CRITIC混合加权法确定指标权重系数，对正交试验各指标成分（葛根素总质量分数、迷迭香酸总质量分数、出膏率）进行综合评分比较，得到的壮药嗓顺汤颗粒提取工艺为复方饮片加水煎煮提取3次，第一次加药材质量12倍体积的水，第二、第三次分别加10倍体积的水，每次提取1 h.验证试验中指标成分葛根素、迷迭香酸的总质量分数分别为4.48和0.30 mg/g，出膏率为14.59%.AHP - CRITIC混合加权法结合正交试验确定的壮药嗓顺汤颗粒提取工艺稳定可行，可为工业化生产提供参考.

Abstract

In order to optimize the extraction process of Zhuang medicine Sangshuntang granules， a study was conducted to determine the weight coefficients of the indicators by comparing the Analytic Hierarchy Process （AHP）， the Weight Determination Method Based on Index Correlation （CRITIC）， and the AHP - CRITIC mixed weighting method. The orthogonal test was conducted to compare the comprehensive scores of each indicator component （total mass fraction of geraniol， total mass fraction of rosmarinic acid， paste rate）， and the extraction process of Zhuang medicine Sangshuntang granules was obtained by boiling and extracting compound decoction pieces with water three times， adding 12 times the volume of the mass of the herb in water for the first time， and 10 times the volume of water for the second and third times， respectively. The total amount of puerarin and rosmarinic acid in the validation experiment were 340.84 and 22.86 mg， respectively， with a paste yield of 14.59%. The AHP - CRITIC mixed weighting method combined with orthogonal experiments determined the stable and feasible extraction process of Zhuang medicine Sangshuntang granules， which can provide reference for industrial production.

Graphical abstract

关键词

壮药嗓顺汤颗粒 / AHP - CRITIC混合加权法 / 正交试验 / 提取工艺

Key words

Zhuang medicine Sangshuntang granules / AHP - CRITIC mixed weighted method / orthogonal test / extraction process

壮药嗓顺汤颗粒源于广西中医药大学附属国际壮医医院的临床验方，由钩藤、葛根、夏枯草等7味药组成，具有平肝息风、补益肝肾、清热活血之功效，用于防治轻中度高血压确有疗效，且无明显不良反应.本方临床用药为水煎煮温服，拟将其开发为颗粒剂，既能基本保证与原有汤剂疗效的一致性，又克服了汤剂服用量大、口感差、携带不便等缺点，且更加适应工业化生产要求.水提取法是一种经济、环保、安全的现代中药工业提取方法.提取工艺是颗粒剂生产关键环节，对药品质量有直接影响，因此研究其提取工艺具有重要意义^［1］.

经前期液质分析和网络药理学及分子验证结果，葛根素和迷迭香酸是壮药嗓顺汤方的主要药效成分.葛根素治疗高血压效果显著，葛根素注射液联合厄贝沙坦治疗瘀血内阻型原发性高血压，可有效降低血压，对妊娠高血压也有治疗效果^［2-5］；迷迭香酸通过调控NADPH氧化酶/ROS/NLRP3炎症小体通路改善高血压肾病，能够改善骨骼肌葡萄糖转运和预防ANG Ⅱ诱导的高血压和高血糖^［6-8］.出膏率是药材提取过程的关键因素，对剂型选择、制剂成型和药品质量有重大意义^［9］.为此，以加水量、提取次数、提取时间为考察因素，选取处方中有效成分葛根素、迷迭香酸的总质量分数以及出膏率作为评价指标，以单因素探究选定的考察因素是否存在对指标产生影响，经过AHP - CRITIC法量化各指标并予以不同的权重系数，对正交试验结果进行多指标综合评分，得到优选的提取工艺，为嗓顺汤颗粒的开发及工业生产提供参考.

1 仪器和材料

1.1 仪器

HGZN - 11 - 43型电热恒温干燥箱（上海跃进医疗器械有限公司）；ML204/02型电子分析天平（瑞士梅特勒托利多科技有限公司）；Ｒ - 1001VN型旋转蒸发仪（郑州长城科工贸有限公司）；1260 infinity Ⅱ型和1260 infinity型高效液相色谱仪（美国Agilent公司）；KQ - 500DE型超声波清洗机（昆山市超声仪器有限公司）.

1.2 中药饮片及试剂

钩藤、葛根、夏枯草等中药饮片购自广西仙茱中药科技有限公司，均符合《中国药典》2020年版（一部）各饮片项下要求.葛根素对照品（批号：110752 - 202217，纯度100%），迷迭香酸对照品（批号：111871 - 202007，纯度98.1%）均购自中国食品药品检定研究院.甲醇（美国Fisher Scientific公司）为色谱纯，水为自制超纯水.

2 方法与结果

2.1 葛根素质量浓度的测定

2.1.1 对照品溶液的制备

精密称葛根素对照品8.51 mg于10 mL容量瓶中，加体积分数为30%乙醇，直至溶解，继续稀释至刻度，即得质量浓度为0.851 mg/mL的葛根素母液，精密量取3.0 mL葛根素母液于10 mL量瓶中，以同溶剂稀释，即得0.255 3 mg/mL葛根素对照品溶液.

2.1.2 供试品溶液的制备

取“2.5”“2.6”项下壮药嗓顺汤颗粒提取液1.5 mL于1.5 mL离心管内，10 000 r/min离心5 min，取上清液过0.22 μm微孔滤膜，即得供试品溶液.

2.1.3 葛根阴性提取液的制备

按处方称取除葛根外的药材66 g，第一次加药材质量12倍体积的水（即加入66 × 12 mL水，全文提取液制备的加水量计算与此相同），第二次加10倍水，煎煮提取2次，每次1 h，合并滤液，即得壮药嗓顺汤颗粒葛根阴性提取液.

2.1.4 色谱条件

色谱柱为Waters HSS T3（4.6 mm × 250 mm，5 μm）；流动相为甲醇 - 水溶液（V∶V = 25∶75），体积流量1 mL/min；检测波长为250 nm；柱温30 ℃；进样体积5 μL.理论板数按葛根素峰计算应不低于4 000.

2.1.5 专属性考察

按照“2.1.4”项下色谱条件对葛根素对照品溶液、嗓顺汤颗粒供试品溶液和缺葛根阴性样品溶液进行分析，得到高效液相色谱（HPLC）图（图1）.前后相邻两峰与葛根素峰的分离度数值均大于1.5，供试品溶液在相同保留时间处与对照品溶液有对应的色谱峰，而阴性样品溶液在此保留时间无对应，表明所建立的葛根素质量浓度测定方法专属性良好.

2.1.6 线性关系考察

精密吸取葛根素对照品母液0.5、0.5、0.5、3、1 mL，分别置于20、10、5、10和2 mL容量瓶中，加体积分数为30%甲醇稀释至刻度，摇匀，按照“2.1.4”项下色谱条件进行HPLC分析，进样量为5 μL，根据横坐标（X）为葛根素对照品的质量浓度（µg/mL），纵坐标（Y）为相应的峰面积，绘制标准曲线，得到的线性方程为Y = 22.084X + 52.526 （R² = 0.999 7）.对照品在21.275 0 ~ 851.000 0 µg/mL范围内，峰面积和质量浓度呈良好的线性关系.

2.1.7 精密度考察

按照“2.1.4”项下色谱条件对“2.1.1”项下所配制的葛根素对照品溶液，进行分析，连续进样6次，记录峰面积，计算相对标准偏差（RSD）值.结果得葛根素峰面积的RSD为0.11%，表明仪器精密度良好.

2.1.8 稳定性考察

取制备后室温放置0、2、4、8、12、24 h的供试品溶液，按照“2.1.4”项下色谱条件进行分析，并计算所得峰面积的RSD值.结果得峰面积的RSD为1.38%，表明所得壮药嗓顺汤颗粒提取液24 h内较为稳定.

2.1.9 重复性考察

取同一条件平行制备6份壮药嗓顺汤颗粒提取液，经“2.1.2”方法处理，按照“2.1.4”的色谱条件进行分析，计算葛根素的总质量分数和RSD值.结果显示6份提取液中葛根素的总质量分数为3.66 mg/g，RSD为1.94%，表明所建立得方法重复性良好.

2.1.10 回收率实验

精密吸取已知葛根素质量浓度的壮药嗓顺汤颗粒提取液6份（0.220 6 mg/mL），各1 mL，分别精密加入葛根素对照品溶液1 mL（质量浓度为0.240 0 mg/mL），按“2.1.2”项下方法处理后，按照2.1.4项下色谱条件进行HPLC分析，计算回收率.结果得葛根素回收率分别为97.7%、94.0%、96.7%、97.1%、96.6%、97.8%，回收率平均值为96.7%，RSD为1.46%，表明该方法准确度良好.

2.2 迷迭香酸质量浓度测定

2.2.1 对照品溶液的制备

精密称取迷迭香酸对照品4.98 mg，置于10 mL容量瓶中，加稀乙醇溶解并稀释至刻度，对照品纯度以98.1%计，得0.488 5 mg/mL迷迭香酸对照品溶液母液，精密量取迷迭香酸母液2 mL于10 mL量瓶中，加稀乙醇稀释至刻度，即得质量浓度为0.097 7 mg/mL迷迭香酸对照品溶液1；精密量取2 mL对照品溶液1于10 mL量瓶中，同种溶剂稀释至刻度，即得质量浓度为0.019 5 mg/mL迷迭香酸对照品溶液2.

2.2.2 供试品溶液的制备

取“2.5”“2.6”项下壮药嗓顺汤颗粒提取液1.5 mL于1.5 mL离心管内，10 000 r/min离心5 min，取上清液过0.22 μm微孔滤膜，即得供试品溶液.

2.2.3 夏枯草阴性提取液的制备

按处方称取除夏枯草外的药材67 g，第一次加12倍水，第二次加10倍水，煎煮提取2次，每次1 h，合并滤液，即得壮药嗓顺汤颗粒夏枯草阴性提取液.

2.2.4 色谱条件

迷迭香酸色谱条件^［10］：色谱柱为Waters HSS T3（4.6 mm × 250 mm，5 μm）；流动相为甲醇 - 体积分数为-0.1%的磷酸水溶液（V∶V = 42∶58），体积流量1 mL/min；检测波长为330 nm；柱温20 ℃；进样体积10 μL.

2.2.5 专属性考察

按照2.1.4项下色谱条件对迷迭香酸对照品溶液、嗓顺汤颗粒供试品溶液和缺夏枯草阴性样品溶液进行分析，得到如图2所示色谱图.前后相邻两峰与迷迭香酸峰的分离度数值均大于1.5，供试品溶液在相同保留时间处与对照品溶液有对应的色谱峰，而阴性样品溶液在相同保留时间处无对应，表明所建立的迷迭香酸质量浓度测定方法专属性良好.

2.2.6 线性关系考察

取1 mL迷迭香酸对照品溶液1用稀乙醇逐级稀释成97.707 6、48.853 8、24.426 9、12.213 5、6.106 7和3.053 4 µg/mL的迷迭香酸对照品溶液，照2.2.4项下色谱条件进行测定，进样量为10 µL.绘制标准曲线的线性方程为：Y = 26X - 13.916 （R² = 0.999 9），对照品在3.053 4 ~ 195.415 2 µg/mL范围内，峰面积和质量浓度呈优良的线性关系.

2.2.7 精密度考察

按照2.2.4项下色谱条件对2.2.1项下所配制的迷迭香酸对照品溶液2，进行分析，记录进样6次的峰面积，计算RSD值.结果得迷迭香酸峰面积的RSD为1.12%，说明所使用的仪器精密度良好.

2.2.8 稳定性考察

取制备后室温放置0、2、4、8、12、24 h的供试品溶液，按照2.2.4项下色谱条件进行分析，并计算所得峰面积的RSD值.结果得峰面积的RSD为2.23%，表明所得壮药嗓顺汤颗粒提取液24 h内较为稳定.

2.2.9 重复性考察

取同一条件平行制备6份壮药嗓顺汤颗粒提取液，经2.2.2方法处理，按照2.2.4的色谱条件进行分析，计算迷迭香酸的总质量分数和RSD值.结果显示6份提取液中迷迭香酸的总质量分数为0.31 mg/g，RSD为1.80%，表明所建立的方法重复性良好.

2.2.10 回收率实验

精密吸取已知迷迭香酸质量浓度的壮药嗓顺汤颗粒提取液6份（0.016 5 mg/mL），每份1 mL，分别加入质量浓度为0.016 5 mg/mL的迷迭香酸对照品溶液1 mL，按2.2.2项下方法处理后，按照2.2.4项下色谱条件进行HPLC分析，计算回收率.结果得迷迭香酸回收率分别为99.0%、95.3%、98.1%、97.9%、97.7%、99.2%，回收率平均值为97.9%，RSD为1.42%，表明该方法准确度良好.

2.3 出膏率的测定

测量冷却至室温的壮药嗓顺汤颗粒提取液的体积，精密移取50 mL置于已干燥至恒重的100 mL蒸发皿中，在水浴锅加热至液体完全挥发.随后，将蒸发皿转移到105 ℃干燥箱中干燥5 h.取出样品置于干燥器中，冷却30 min后精密称定.剩余样品置于干燥箱继续干燥1 h，取出冷却至室温后并称重，直至连续两次所得重量的的差异不超过5 mg为止.根据公式（1）计算出膏率.

出膏率 ＝ （干膏质量 × 药液总体积）/（药材总质量 × 取样体积） × 100%.（1）

2.4 吸水率试验

按照处方称取药材76 g，置于药材质量12倍体积的水中浸泡，每隔30 min测定剩余水量，直至剩余水量不再变化，平行2份，计算吸水率并绘制曲线.由结果可知药材吸水率为180.3%，约为药材质量的2倍量，故第一次加水时需多加药材2倍量的水.根据公式（2）计算吸水率.

吸水率 ＝ （初始水量 - 剩余水量）/药材质量 × 100%.（2）

2.5 单因素试验

2.5.1 浸泡时间选择

按处方比例称取药材76 g，平行2份，分别浸泡0、0.5和1.0 h，加入12倍体积水，提取2次，每次1 h.取提取液，按所确定的色谱条件测定葛根素和迷迭香酸总质量分数及出膏率.结果表明，浸泡时间为0、0.5、1.0 h对三者影响不明显，故选择浸泡0 h进行后续工艺优化.

2.5.2 加水量的选择

根据壮药嗓顺汤颗粒的处方比例称取药材76 g，分别加入药材质量的10、12、14倍体积的水，提取2次，每次提取1 h，每条件各平行2份.取提取液，按所确定的色谱条件测定葛根素和迷迭香酸总质量分数及出膏率.结果表明，迷迭香酸总质量分数随着加水倍量的增加有下降的趋势，葛根素总质量分数迷迭香酸总质量分数随着加水倍数的增加而增加，出膏率随加水倍量的增加而降低，说明加水倍量对3个指标成分有影响，后续工艺优化选择加水量为药材质量的8、10、12倍进行.

2.5.3 提取时间选择

根据壮药嗓顺汤颗粒的处方比例称取药材76 g，加入药材的12倍量水，提取2次，分别提取0.5、1、1.5 h，每条件各平行2份.取提取液，按所确定的色谱条件测定葛根素和迷迭香酸总质量分数及出膏率.结果表明，迷迭香酸总质量分数随着提取时间的增加先增加后减少，葛根素总质量分数随着提取时间的增加而增加，出膏率随加水倍量的增加先增加后减少，说明提取时间对3个指标成分有影响，后续工艺优化选择0.5、1、1.5 h的提取时间进行.

2.5.4 提取次数选择

根据壮药嗓顺汤颗粒的处方比例称取药材76 g，加入药材的12倍量水，不浸泡，设定单次提取时间为1 h，分别提取1、2、3次.取提取液，按所确定的色谱条件测定葛根素和迷迭香酸总质量分数及出膏率.结果表明，葛根素和迷迭香酸总质量分数及出膏率均随着提取次数的增加而增大，故选择提取次数1、2、3次进行后续工艺优化.

2.6 提取工艺的设计

根据前期预实验和单因素实验的结果，选定的考察因素为加水量（A）、提取时间（B）、提取次数（C），工艺指标为葛根素总质量分数、迷迭香酸总质量分数和出膏率，正交表选择L₉（3⁴），设计的因素水平表见表1，正交实验安排和结果见表2.

2.7 各指标权重系数的确定

2.7.1 AHP法确定权重系数

根据壮药嗓顺汤颗粒的君臣佐使配伍规律，将指标成分葛根素总质量分数、迷迭香酸总质量分数和出膏率分为3个层次，确定3项指标的优先顺序为：葛根素总质量分数 = 迷迭香酸的总质量分数 > 出膏率（表3）.经SPSSPRO（https：//www.spsspro.com）AHP法计算，得到3个指标的权重系数分别为0.400，0.400，0.200，一致性比例因子（CR）为0 < 0.10，所建立的矩阵符合一致性要求，所得的权重系数有效.

2.7.2 CRITIC法确定权重系数

提取过程中，壮药嗓顺汤颗粒各药味之间存在配伍变化，各指标性成分对总提取效果的影响不同，CRITIC法可通过标准差的形式体现指标间的对比强度.根据公式（3），归一化处理正交试验数据，经SPSSPRO对各指标之间的对比强度（s_i）、冲突性（δ_i）、综合权重（c_i）与权重（ω_i）进行计算（表4）.由CRITIC法，葛根素总质量分数、迷迭香酸总质量分数和出膏率的权重系数分别为0.749 5、0.219 1和0.031 4.

指标成分值 ＝ （测得值 － 最小值）/（最大值 － 最小值） × 100%.（3）

2.7.3 AHP - CRITIC混合加权法确定权重系数

根据壮药嗓顺汤颗粒的功效，AHP法量化各指标两两比较判断的优先信息，以此来确定它们的相对权重.CRITIC法来客观地确定各指标的权重系数，考虑样本数据的变异性和各指标之间的冲突性，结合2种方法赋值得到的结果更科学合理.根据公式（4）计算综合权重，葛根素总质量分数、迷迭香酸总质量分数和出膏率的权重系数分别为0.761 4、0.222 6和0.015 9.

{\omega }_{\mathrm{A}\mathrm{H}\mathrm{P}-\mathrm{C}\mathrm{R}\mathrm{I}\mathrm{T}\mathrm{I}\mathrm{C}}=\frac{{\omega }_{i-\mathrm{A}\mathrm{H}\mathrm{P}}\times {\omega }_{i-\mathrm{C}\mathrm{R}\mathrm{I}\mathrm{T}\mathrm{I}\mathrm{C}}}{{\sum }_{i=\mathrm{1}}^n\left({\omega }_{i-\mathrm{A}\mathrm{H}\mathrm{P}}\times {\omega }_{i-\mathrm{C}\mathrm{R}\mathrm{I}\mathrm{T}\mathrm{I}\mathrm{C}}\right)}.（4）

2.7.4 综合评分结果

根据AHP法、CRITIC法及AHP - CRITIC混合加权法计算得到的各指标权重系数分别对正交实验结果进行综合评分计算（表5）.3种方法计算得到的结果在直观分析上没有明显的差异，对所得结果进行Pearson相关性分析，AHP法与CRITIC法的相关系数分别为0.962，AHP法与AHP - CRITIC法的相关系数分别为0.962，CRITIC法与AHP - CRITIC法的相关系数分别为0.999，三者相关性显著（P为0.000 < 0.01），结果具有一致性.从权重系数分析，AHP法与CRITIC法的相关系数为0.702，两者相关性不显著（P为0.505 > 0.05），表明AHP法与CRITIC法得到的结果不相互影响，因此AHP - CRITIC法得到的结果是全面、科学、合理的，更切合工艺现状.

2.8 水提工艺的确定和验证实验

利用SPSSPRO对AHP - CRITIC法计算得到的正交试验结果进行分析，由表6直观分析表，可得各因素对水提效率影响程度为C > B > A，且C₃ > C₂ > C₁，B₂ > B₁ > B₃，A₃ > A₂ > A₁，可得提取工艺为；A₃B₂C₃；由表7方差分析表可得因素A、B、C差异不显著（P > 0.05），但因素C对提取的影响最大，各因素对水提效率影响大小为C > B > A，且A显著性小于1，可根据需要对A进行选择.

结合直观分析和方差分析结果，得到本品的最佳工艺组合条件为：A₃B₂C₃，即称取处方各味药材，加热提取三次，第一次加16倍水，第二、第三次加14倍量水，每次提取1 h.次佳工艺为A₁B₂C₃，即称取处方各味药材，加热提取三次，第一次加12倍水，第二、第三次加10倍水，每次提取1 h.对最佳工艺和优选工艺平行提取3次，进行验证，结果见表8.

从表8中验证实验结果可知，最佳工艺和次佳工艺的3个指标性成分的均值相差较小，考虑到工业化生产和节能的需要，选择次佳工艺为壮药嗓顺汤颗粒的提取工艺，即称取处方各味药材，加热提取三次，第一次加12倍量水，第二、第三次加10倍量水，每次提取1 h.

3 讨论

经单因素确定与壮药嗓顺汤颗粒提取工艺相关的工艺指标，通过L₉表正交试验获得多指标原始数据，用AHP-CRITIC法分析数据并赋权，计算各组综合评分，并根据评分直观分析和方差分析锁定最优工艺参数，设计重复验证，最终得到壮药嗓顺汤颗粒的提取工艺.将2种方法结合应用，可充分考虑3个因素在提取过程中的相对重要性：AHP - CRITIC法用于优化壮药嗓顺汤颗粒的提取工艺提取工艺，能够量化分析决策中的主观因素和客观因素；正交设计法可在较少试验次数下考察葛根素总质量分数、迷迭香酸总质量分数和出膏率3个因素对结果的影响，简化试验过程，降低成本.以AHP - CRITIC法结合正交设计正交试验结果表明，最佳提取工艺组合应为A₃B₂C₃，但考虑到生产成本和车间大生产对的最大化效益，对提取工艺进行优化，并使结果接近最大值，设计次佳工艺.验证结果显示次佳工艺中葛根素总质量分数、迷迭香酸总质量分数的较为稳定，表明次佳工艺合理，可作为壮药嗓顺汤颗粒的提取工艺.

目前，AHP - CRITIC法结合正交设计法已经在许多领域得到应用，并取得了不错的效果^［11-13］，在中药复方提取工艺的应用前景广阔，但AHP - CRITIC法和正交设计法基于多个假设和前提之上，结果可能会受到实验误差等因素的影响，需要进行多次试验验证.

4 结语

采用多指标综合权重分析方法，选择葛根素、迷迭香酸的总质量分数及出膏率的综合评分作为评价指标，以AHP - CRITIC法确立3个指标的权重系数，壮药嗓顺汤颗粒的水提工艺经正交试验优选，最终确定的提取工艺参数为：加水煎煮提取3次，第一次加12倍量水，第二、三次分别加10倍量水，每次提取1 h.本研究所得的提取工艺稳定可行，可为后期工业化生产提供关键参数.

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基金资助

全国中药特色技术传承人才培训项目(国中医药人教函〔2023〕96号)

广西中医药大学“高层次人才培育创新团队”资助项目(2022A008)

广西中医药多学科交叉创新团队资助项目(GZKJ2309)

广西中医药大学研究生教育创新计划项目(YCSY2023008)