地舒单抗治疗的原发性骨质疏松症患者血钙及骨代谢标志物的动态变化

Changes in circulating levels of calcium and bone metabolism biochemical markers in patients receiving denosumab treatment

摘要

目的 探讨地舒单抗治疗后原发性骨质疏松症患者血钙及骨代谢标志物的动态变化。 方法 选取2021年12月~2023年12月在我院老年内分泌科就诊的原发性骨质疏松患者73例，所有患者均服用钙剂、维生素D及骨化三醇治疗，并每6个月规律使用地舒单抗。收集每位患者治疗前、首次治疗后3、6、9、12月的血钙、甲状旁腺素（PTH）、骨钙素（OC）、Ⅰ型前胶原氨基端前肽（PⅠNP）和Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列（β-CTX）数据。 结果 地舒单抗治疗3月后，对比基线水平，骨转换指标OC、PⅠNP、β-CTX分别下降了39.5%（P<0.001）、56.2%（P<0.001）和81.8%（P<0.001）；治疗6、9、12月后OC、PⅠNP、β-CTX与治疗前相比均有下降（P<0.001）。在配合指南推荐的补充钙剂、维生素D及骨化三醇基础措施下，地舒单抗治疗3月后血钙水平相比治疗前下降（P<0.05），PTH水平较治疗前升高（P<0.05）。而随着地舒单抗治疗时间的延长，治疗后6、9、12月后血钙和PTH水平较治疗前差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 地舒单抗能将原发性骨质疏松症患者的骨转换指标抑制在较低水平，有效抑制骨吸收，对骨质疏松有良好的治疗效果；但在其使用的前3个月即使联合使用钙剂仍会出现血钙下降、血PTH上升；随着时间推移血钙和PTH恢复至用药前水平。因此，使用地舒单抗治疗期间，临床应加强对血钙和PTH的监测。

Abstract

Objective To investigate the changes in blood levels of calcium and bone metabolism biochemical markers in patients with primary osteoporosis receiving treatment with denosumab. Methods Seventy-three patients with primary osteoporosis treated in our Department between December, 2021 and December 2023 were enrolled. All the patients were treated with calcium supplements, vitamin D and calcitriol in addition to regular denosumab treatment every 6 months. Blood calcium, parathyroid hormone (PTH), osteocalcin (OC), type I procollagen amino-terminal propeptide (PINP), and type I collagen carboxy-terminal telopeptide β special sequence (β‑CTX) data before and at 3, 6, 9, and 12 months after the first treatment were collected from each patient. Results Three months after the first denosumab treatment, the bone turnover markers (BTMs) OC, PINP, and β-CTX were significantly decreased compared to their baseline levels by 39.5% (P<0.001), 56.2% (P<0.001), and 81.8% (P<0.001), respectively. At 6, 9, and 12 months of treatment, OC, PINP, and β-CTX remained significantly lower than their baseline levels (P<0.001). Blood calcium level was decreased (P<0.05) and PTH level increased (P<0.05) significantly in these patients at months of denosumab treatment, but their levels were comparable to the baseline levels at 6, 9, and 12 months of the treatment (P>0.05). Conclusion Denosumab can suppress BTMs and has a good therapeutic effect in patients with primary osteoporosis, but reduction of blood calcium and elevation of PTH levels can occur during the first 3 months in spite of calcium supplementation. Blood calcium and PTH levels can recover the baseline levels as the treatment extended, suggesting the importance of monitoring blood calcium and PTH levels during denosumab treatment.

关键词

地舒单抗 / 骨质疏松症 / 血钙 / 甲状旁腺素 / 骨转换指标

Key words

denosumab / osteoporosis / circulating calcium / parathyroid hormone / bone turnover markers

骨质疏松症是一种以骨量低下，骨组织微结构破坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的代谢性骨病。随着人口老年化加剧，骨质疏松症患病率逐年增加。2021年全国骨质疏松症流行病学调查显示：50岁以上人群骨质疏松患病率为19.2%，其中女性32.1%，男性6.9%；65岁以上人群骨质疏松患病率为32%，其中女性51.6%，男性为10.7%^{［1， 2］}。根据以上流行病学资料估算，目前我国骨质疏松症患病人数约为9000万，其中女性约7000万^［2］。人口老龄化的加剧使骨质疏松已成为重要公共卫生问题。

正常情况下，骨形成与骨吸收处于动态平衡之中。骨代谢失衡，骨吸收比骨形成更多，是原发性骨质疏松症的关键发病机制^［2］，也是其重要临床表现之一。骨代谢标志物主要包括钙磷调节指标和骨转换指标^［3］。钙磷调节指标包括血钙、维生素D、甲状旁腺素（PTH）、降钙素和成纤维细胞生长因子23（FGF23）。骨转换指标包括骨形成标志物和骨吸收标志物，前者主要包括骨钙素（OC）和血清Ⅰ型前胶原氨基端前肽（PⅠNP），后者主要包括Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列（β-CTX）。PⅠNP是首选的骨形成标志物，β-CTX 是首选的骨吸收标志物^［4］；骨转换指标的动态变化可用于监测原发性骨质疏松症的治疗效果^［4-7］。

地舒单抗是一种新型的骨吸收抑制剂^［8］，该药于2020年6月在我国被批准用于抗骨质疏松治疗。由于地舒单抗在我国应用的时间不长，目前用药经验不多。地舒单抗作用于破骨细胞^［8］，抑制骨骼内钙质向血液中转换，导致低钙血症，低钙血症的情况下机体刺激PTH释放，从而可能导致甲状旁腺素升高。有文献报道，在骨质疏松症和低骨量的患者使用地舒单抗的过程中，能导致血液中PTH的升高，这种升高是具有统计学意义的^［9］，并且需要通过其他药物治疗以抑制PTH的异常升高^［10］。而另有文献报道，绝经后骨质疏松患者使用地舒单抗治疗后血PTH无变化^［11］，还有文献报道原发性骨质疏松患者使用地舒单抗治疗后血PTH下降^［12］。这些不一致的研究结果提示，使用地舒单抗期间，患者的PTH水平存在动态变化。除此之外，地舒单抗对骨转换指标如PⅠNP和β-CTX的影响幅度也有不同报道^{［11， 13-15］}。

基于目前研究结果存在争议，本文根据我院使用地舒单抗治疗骨质疏松的经验，收集相关资料，探讨地舒单抗治疗后原发性骨质疏松症患者血钙及骨代谢标志物的动态变化，以供临床借鉴。

1 资料和方法

1.1 研究对象

选取2021年12月~2023年12月在我院老年内分泌科就诊的原发性骨质疏松症患者，所有患者服用钙剂、维生素D及骨化三醇基础治疗，参照《原发性骨质疏松症诊疗指南（2022）》，并使用连续地舒单抗抗骨质疏松治疗。纳入标准：年龄大于45周岁且已绝经2年或2年以上；采用2022年中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会颁布的《原发性骨质疏松症诊疗指南》制定的原发性骨质疏松诊断标准；使用地舒单抗治疗后有复查的患者。排除标准：继发性骨质疏松症患者（包括糖皮质激素性骨质疏松、抗惊厥药物或其他药物引起的骨质疏松症）；患有甲状旁腺功能异常、甲状腺功能亢进症、库欣综合征、慢性肝病、慢性肾脏病的患者；入组前12个月内使用过降钙素、促进骨形成药物、双膦酸盐类、雌激素、选择性雌激素受体调节剂等影响骨代谢标志物的患者；近12个月内有新发骨折的患者。本研究经广东省人民医院伦理委员会批准（伦理批号：KY-H-2021-050-02）。

1.2 方法

所有患者给予地舒单抗注射液（普罗力，60 mg，半年/次）；配合钙剂（碳酸钙D3，600 mg/125 IU，1次/d）、维生素D（维生素D3，800 IU，1次/d）及骨化三醇（罗盖全，0.25 μg，1次/d）基础治疗。分别测定患者治疗前、首次地舒单抗治疗后3、6、9、12个月的血钙、OC、PⅠNP和β-CTX。空腹状态下抽取外周血，离心后取血清。采用罗氏电化学发光免疫分析仪cobase602检测骨代谢指标，包括血清PTH、OC、PⅠNP和β-CTX。

各指标的正常参考值范围如下：血钙：2.11~2.52 mmol/L； 总25羟-维生素D：<20 ng/mL缺乏，20~30 ng/mL不足，30~100 ng/mL充足，>100 ng/mL过量；PTH：15~65 pg/mL；OC：15~46 ng/mL；PⅠNP：0.00~37.10 ng/mL；β-CTX：0.00~1.008 ng/mL。

1.3 统计学分析

采用SPSS 26.0软件建立数据库并进行统计分析，符合正态分布的计量资料均以均数±标准差表示，治疗前及治疗后采用配对t检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

本研究共纳入73例原发性骨质疏松患者，其中男性5例，女性68例。年龄、用药前血钙、总25羟-维生素D、血清PTH、OC、PⅠNP、β-CTX等详细信息（表1）。

2.2 地舒单抗治疗后原发性骨质疏松症患者血钙及骨代谢标志物的动态变化

地舒单抗治疗3月后，对比基线水平，骨转换指标OC、PⅠNP、β-CTX分别下降了39.5%（P<0.001）、56.2%（P<0.001）和81.8%（P<0.001，表2）；治疗6、9、12月后OC、PⅠNP、β-CTX与治疗前相比均有下降（P<0.001，表3~5）。

在配合指南推荐的补充钙剂、维生素D及骨化三醇基础措施下，本研究入组对象在治疗前及随访过程中，低钙血症的发生率为0%。本研究中，地舒单抗治疗3月后血钙水平相比治疗前下降（P<0.05），PTH水平较治疗前升高（P<0.05），差异具有统计学意义（表2）。而随着地舒单抗治疗时间的延长，治疗后6、9、12月后血钙和PTH水平较治疗前差异无统计学意义（P>0.05，表3~5）。

由于随访过程中有部分病例未按照规定的时间复诊，造成部分数值缺失，随访3、6、9、12个月的病例数不同。

3 讨论

地舒单抗，为一种针对核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）的免疫球蛋白G2全人源单克隆抗体^{［8， 16］}，于2019年5月在国内首次上市，当时获批适应症是用于不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤患者。2020年6月地舒单抗于我国获批用于绝经后骨质疏松症治疗，目前在国内应用的时间不长。但国外研究显示，持续使用地舒单抗治疗10年，能使骨折风险下降41%^［17］，且药物相关严重并发症的发生率与其他抗骨质疏松类药物相比并没有明显的差异^［16-18］。目前，该药的有效性及安全性已被国外认可。

本研究表明，地舒单抗能将原发性骨质疏松症患者的骨转换指标抑制在较低水平，有效抑制骨吸收，对骨质疏松有良好的治疗效果。地舒单抗与RANKL结合，阻止RANKL与破骨细胞前体表面的受体RANK结合，从而抑制破骨细胞的分化、融合和存活^［19-21］。这一机制使地舒单抗通过抑制骨吸收，发挥抗骨质疏松的作用。本研究骨形成指标OC、PⅠNP的下降程度比骨吸收指标β-CTX的下降程度小，表明地舒单抗主要抑制骨吸收，在抑制骨吸收的同时也会抑制骨形成，但程度小于骨吸收；该结论与大部分国外研究结果相一致^{［14， 22-24］}。值得一提的是，本研究地舒单抗治疗6个月时，对比基线水平，β-CTX下降的幅度仍有74.7%；相比于前人报道的β-CTX在治疗6个月时下降幅度为51.2%^［11］，本研究地舒单抗显示了更强大的抗骨质疏松效果；这可能得益于本研究人群使用地舒单抗治疗前维生素D水平充足^［25-27］（平均值32.23 ng/mL）。

本研究表明，原发性骨质疏松患者使用地舒单抗期间，血钙先下降后升至正常水平，血PTH出现先升高后回落至正常基线值的过程，这一动态变化的结果与国外一项纳入47名绝经后骨质疏松患者的前瞻性研究结果类似^［28］；该文献报道地舒单抗除了直接减少骨吸收外，还可能通过增加PTH间接促进骨形成的作用^［28］。早在2004年，地舒单抗（当时药物代码AMG 162）的Ⅰ期药物临床试验就观察到，绝经后妇女在接受地舒单抗治疗后，血清PTH显著上升^［29］；这一上升在首次治疗后的30 d达到高峰，随后逐渐下降并恢复至正常水平。同时，该研究发现PTH的上升幅度呈剂量依赖性，即地舒单抗单次给药剂量越高的那一组，PTH上升的水平更高，且维持的时间更长^［29］。国外亦有文献报道了地舒单抗不同于二膦酸盐类骨吸收抑制剂，地舒单抗早期会导致PTH增加^{［30， 31］}，这种PTH增加可能间接影响骨形成指标。本研究提示，若临床上患者使用地舒单抗治疗期间出现血钙下降伴随血PTH轻度升高的情况，不需要立即终止地舒单抗或改用其他方案抗骨质疏松治疗，注意继续补充钙剂及定期复查，血钙及PTH可能随着治疗时间延长而恢复正常。本研究还提示，在使用地舒单抗治疗的前3个月，可能需要补充比常规指南推荐剂量更高的钙剂以减少血钙及血PTH的波动^［31］；而随着治疗的持续进行，钙剂补充则依据指南推荐的剂量进行调整。

地舒单抗通过减少破骨细胞活性来抑制骨吸收，导致骨骼中动员的钙减少及更多的钙流入骨骼；从而引起血钙下降同时伴随血PTH上升^{［23， 32］}。国外临床随机对照试验（RCTs）报道，地舒单抗用于绝经后骨质疏松症妇女时，低钙血症的发生率为0.05%~1.7%^{［8， 17］}。一项纳入2005名绝经后骨质疏松患者的真实世界研究发现地舒单抗治疗后低钙血症的发生率为7.4%^［33］。这表明地舒单抗导致的低钙血症的真实世界发生率可能高于临床随机对照试验；也从侧面反映了真实世界研究中补钙及补维生素D的基础治疗措施可能不足。

本研究的局限性：样本量较少，增加样本量可能使部分指标更有统计学意义；由于随访过程中有部分病例未按照规定的时间复诊，造成部分数值缺失，随访3、6、9、12个月的病例数不同，未能画出各指标变化的趋势图；本研究入组的男性病人较少，女性病人较多，门诊样本资料的完善程度有待提升；男性病人较少与骨质疏松男女患病率有较大差异有关，而且地舒单抗在我国2023年2月才获批用于男性骨质疏松症，故男性入组人群较女性少。

综上，本研究表明，地舒单抗能将骨转换指标抑制在较低水平，有效抑制骨吸收，对骨质疏松患者有良好的治疗效果。同时，使用地舒单抗期间容易发生低血钙及高PTH血症，治疗过程中应加强监测。

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