退黄合剂通过调控法尼醇X受体抑制NLRP3炎症小体改善α-萘异硫氰酸酯诱导的大鼠胆汁淤积

Tuihuang Mixture improves α‑naphthylisothiocyanate-induced cholestasis in rats by inhibiting NLRP3 inflammasomes via regulating farnesoid X receptor

摘要

目的 研究退黄合剂通过调控法尼醇X受体（FXR）抑制NLRP3炎症小体活化改善胆汁淤积的作用机制。 方法 将48只Wistar大鼠随机分为空白组、模型组、熊去氧胆酸组、退黄合剂组（12只/组），除空白组外，其余大鼠采用α-萘异硫氰酸酯（ANIT）灌胃复制胆汁淤积模型。造模后，各组大鼠分别给予相应药物灌胃。检测血清中ALT、AST、ALP、γ-GT、TBA、TBIL水平；肝组织中IL-1β、IL-18水平及mRNA表达；Western blotting和q-PCR检测肝组织中FXR、NLRP3、ASC、Caspase-1、GSDMD蛋白及mRNA表达；HE染色观察肝组织病理学变化。 结果 与空白组相比，模型组大鼠血清中ALT、AST、ALP、γ-GT、TBA、TBIL水平明显升高，肝组织中IL-1β、IL-18水平及mRNA表达明显升高，FXR蛋白及mRNA表达明显降低，NLRP3、Caspase-1蛋白及NLRP3、ASC、Caspase-1、GSDMD mRNA表达明显升高（P<0.05，P<0.01）；肝细胞排列紊乱，胆管上皮细胞增生，炎症细胞浸润。与模型组相比，退黄合剂组大鼠血清中ALT、AST、ALP、γ-GT、TBA、TBIL水平明显降低，肝组织中IL-1β、IL-18水平及mRNA表达明显降低，FXR蛋白及mRNA表达明显升高，NLRP3、ASC、Caspase-1、GSDMD 蛋白及NLRP3、ASC、Caspase-1 mRNA表达明显降低（P<0.05，P<0.01）；肝细胞损伤、胆管上皮细胞增生、炎症细胞浸润减轻。 结论 退黄合剂可有效改善胆汁淤积，其机制可能与调控FXR抑制NLRP3炎症小体活化介导的细胞焦亡有关。

Abstract

Objective To study the therapeutic mechanism of Tuihuang Mixture against cholestasis. Methods Forty-eight Wistar rats were randomized equally into blank group, model group, ursodeoxycholic acid group and Tuihuang Mixture group. Except for those in the blank group, all the rats were given α‑naphthylisothiocyanate (ANIT) to establish rat models of cholestasis, followed by treatments with indicated drugs or distilled water. Serum levels of ALT, AST, ALP, γ-GT, TBA and TBIL of the rats were determined, and hepatic expressions IL-1β, IL-18, FXR, NLRP3, ASC, Caspase-1 and GSDMD were detected using q-PCR, ELISA or Western blotting. Histopathological changes of the liver tissues were observed using HE staining. Results The rat models of cholestasis had significantly increased serum levels of ALT, AST, ALP, γ-GT, TBA and TBIL with increased mRNA and protein expressions of IL-1β and IL-18, decreased protein and mRNA expressions of FXR, and increased protein expressions of NLRP3 and Caspase-1 and mRNA expressions of NLRP3, ASC, Caspase-1 and GSDMD in the liver tissue, showing also irregular arrangement of liver cells, proliferation of bile duct epithelial cells and inflammatory cells infiltration. Treatment of the rat models with Tuihuang Mixture significantly decreased serum levels of ALT, AST, ALP, γ-GT, TBA and TBIL, lowered IL-1β and IL-18 and increased FXR protein and mRNA expressions, and reduced NLRP3, ASC, Caspase-1 and GSDMD proteins and NLRP3, ASC and Caspase-1 mRNA expressions in the liver tissue. Tuihuang Mixture also significantly alleviated hepatocyte injury, bile duct epithelial cell proliferation and inflammatory cell infiltration in the liver of the rat models. Conclusion Tuihuang Mixture can effectively improve cholestasis in rats possibly by inhibiting NLRP3 inflammatosome-mediated pyroptosis via regulating FXR.

Graphical abstract

关键词

退黄合剂 / 胆汁淤积 / FXR / NLRP3炎症小体 / 细胞焦亡

Key words

Tuihuang Mixture / cholestasis / farnesoid X receptor / NLRP3 inflammasomes / cell pyroptosis

胆汁淤积是多种肝病共有的临床症状，临床可表现为瘙痒、乏力、尿色加深和黄疸等，早期可无不适或非特异性症状，仅表现为血清生化水平升高^{［1， 2］}。其本身也会进一步加重肝脏损害，慢性持续性的胆汁淤积是慢性肝病患者肝纤维化和肝硬化发展的主要致病因素之一，严重者会导致肝衰竭和终末期肝病^［3-5］。近年来慢性肝病患者胆汁淤积的发生率有明显上升趋势^［6］，有效干预胆汁淤积的发生、发展是治疗这一系列肝病的关键。

退黄合剂是河南中医药大学第一附属医院的院内制剂，临床已应用二十余年，疗效显著。既往研究显示，退黄合剂在改善重型肝炎、肝硬化腹水等肝脏疾病的症状、体征、肝功能等方面展现出良好的临床疗效^［7-9］，但具体作用机制尚不明确。研究发现，NLRP3炎症小体活化诱导的细胞焦亡可能是胆汁淤积引起肝损伤的重要分子机制^［10］。法尼醇X受体（FXR）是胆汁酸调控的核心分子，退黄合剂能否通过调控FXR抑制NLRP3炎症小体活化从而改善胆汁淤积尚不清楚，仍需进一步探讨。因此，本研究拟通过FXR-NLRP3途径研究退黄合剂对胆汁淤积的影响，初步探讨其作用机制，为退黄合剂的临床应用提供实验基础。

1 材料和方法

1.1 实验动物

SPF级Wistar大鼠48只，雄性，体质量200±10 g，购于济南朋悦实验动物繁育有限公司，实验动物许可证号：SCXK（鲁）20220006。河南中医药大学动物实验中心许可证号：SYXK（豫）2021-0015。本实验由河南中医药大学实验动物福利伦理委员会批准（伦理批号：202409009）。

1.2 实验药物与试剂

退黄合剂（河南中医药大学第一附属医院）；熊去氧胆酸胶囊（Losan Pharma GmbH）；α-萘异硫氰酸酯（ANIT）（上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；乌拉坦（上海麦克林生化科技股份有限公司）；ALT、AST、ALP、γ-GT、TBA、TBIL试剂盒（深圳迈瑞动物医疗科技股份有限公司）；大鼠IL-1β、IL-18 ELISA试剂盒（江苏酶免实业有限公司）；BCA蛋白浓度测定试剂盒、总RNA提取试剂盒（北京索莱宝科技有限公司）；FXR兔多抗、NLRP3兔多抗、ASC兔多抗（北京博奥森生物技术有限公司）；Caspase-1兔多抗（Immunoway）；GSDMD兔多抗、β-actin兔多抗（武汉三鹰生物技术有限公司）；ReverTra Ace qPCR RT Kit（TOYOBO）；Universal SYBR Green qPCR Super Mix（苏州US EVERBRIGHT生物科技有限公司）。

1.3 实验仪器

BS-240VET全自动生化分析仪（深圳迈瑞动物医疗科技有限公司）；Cytation 3酶标仪（BioTek）；BX 63全电动智能显微镜（OLYMPUS）；ProFlex梯度PCR仪（Thermo Fisher Scientific）；QuantStudio 6 Flex实时荧光定量PCR系统（Thermo Fisher Scientific）；Odyssey Clx近红外双色激光成像系统（LI-COR）。

1.4 动物分组与造模

SPF级雄性Wistar大鼠48只，于实验室适应性喂养7 d。随机分为空白组（Blank）、模型组（Model）、熊去氧胆酸组（UDCA）、退黄合剂组（THM），12只/组，大鼠禁食不禁水12 h后，参考文献［11］的方法一次性给予ANIT-橄榄油溶液（100 mg/kg）灌胃复制胆汁淤积大鼠模型，空白组给予橄榄油灌胃。

1.5 给药

造模24 h后，熊去氧胆酸组、退黄合剂组按相应浓度给予熊去氧胆酸混悬液（100 mg/kg）和退黄合剂（17.25 g/kg），空白组和模型组给予等体积纯水， 1次/d，连续3 d。

1.6 样本采集及检测

1.6.1 肝功能检测

末次给药2 h后，用20 %乌拉坦（5 mL/kg）腹腔注射麻醉，腹主动脉取血，3500 r/min离心10 min，分离血清，采用全自动生化分析仪检测血清中ALT、AST、ALP、γ-GT、TBA、TBIL水平。

1.6.2 肝组织中IL-1β、IL-18水平检测

解剖并剥离肝脏，取适量肝组织加预冷生理盐水研磨，制备成10 %的组织匀浆，3500 r/min离心10 min，取上清，采用ELISA法检测肝组织匀浆中IL-1β、IL-18水平，具体操作步骤按试剂盒说明书进行。

1.6.3 肝组织HE染色

取肝组织于中性甲醛中固定，梯度乙醇脱水、二甲苯透明、常规石蜡包埋、切片，HE染色，光镜下观察各组动物肝组织病理形态学变化。

1.6.4 Western blotting检测肝组织中FXR、NLRP3、ASC、Caspase-1、GSDMD蛋白表达

提取肝组织总蛋白，BCA法测定肝组织蛋白浓度进行定量，加入5 ×上样缓冲液。将制备好的样品进行凝胶电泳分离目的蛋白，将蛋白转移至PVDF膜上，5 %脱脂奶粉封闭2 h，一抗FXR（1∶1000）、NLRP3（1∶1000）、ASC（1∶1000）、Caspase-1（1∶1000）、GSDMD（1∶5000）、β-actin（1∶4000）4 ℃孵育过夜，洗膜3次，加入二抗（1∶10000）室温孵育1 h，显影。采用Image J软件分析目的蛋白灰度值。

1.6.5 q-PCR检测肝组织中FXR、NLRP3、ASC、Caspase-1、GSDMD、IL-1β、IL-18 mRNA表达

使用总RNA提取试剂盒提取肝组织总RNA，检测总RNA 浓度，应用反转录试剂盒反转录为cDNA，使用荧光定量PCR仪以cDNA为模板进行PCR扩增，根据说明书设定反应程序，采集荧光信号，以β-actin作为内参，采用2^-ΔΔCt法计算目的基因的相对表达量。引物由苏州金唯智生物科技有限公司合成，引物序列见表1。

1.7 统计学分析

采用SPSS 21.0软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 退黄合剂对胆汁淤积模型大鼠血清ALT、AST、ALP、γ-GT水平的影响

与空白组相比，模型组大鼠血清中ALT、AST、ALP、γ-GT水平均显著升高（P<0.01）。与模型组相比，熊去氧胆酸组大鼠血清中ALT、γ-GT水平均降低（P<0.05， P<0.01），AST、ALP水平虽有降低趋势，但差异无统计学意义（P>0.05）；退黄合剂组大鼠血清中ALT、AST、ALP、γ-GT水平均降低（P<0.05， P<0.01，表2）。

2.2 退黄合剂对胆汁淤积模型大鼠血清TBA、TBIL水平的影响

与空白组相比，模型组大鼠血清中TBA、TBIL水平均显著升高（P<0.01）。与模型组相比，熊去氧胆酸组、退黄合剂组大鼠血清中TBA、TBIL水平均降低（P<0.05， P<0.01，表3）。

2.3 退黄合剂对胆汁淤积模型大鼠肝组织IL-1β、IL-18水平的影响

与空白组相比，模型组大鼠肝组织中IL-1β、IL-18水平均显著升高（P<0.01）。与模型组相比，熊去氧胆酸组、退黄合剂组大鼠肝组织中IL-1β、IL-18水平均显著降低（P<0.01，表4）。

2.4 退黄合剂对胆汁淤积模型大鼠肝组织病理学变化的影响

空白组大鼠肝小叶结构完整、肝细胞形态正常，汇管区未见明显异常；模型组大鼠肝细胞排列紊乱，汇管区范围扩大，小胆管扩张，胆管上皮细胞增生，伴炎症细胞浸润。熊去氧胆酸组与退黄合剂组炎症细胞浸润减轻，汇管区胆管增生等均有所改善（图1）。

2.5 退黄合剂对胆汁淤积模型大鼠肝组织FXR、NLRP3、ASC、Caspase-1、GSDMD蛋白表达的影响

与空白组相比，模型组大鼠肝组织中FXR蛋白表达显著降低（P<0.01），NLRP3、Caspase-1蛋白表达均明显升高（P<0.05， P<0.01），ASC、GSDMD蛋白表达虽有升高趋势，但无明显统计学差异（P>0.05）。与模型组相比，熊去氧胆酸组大鼠肝组织中NLRP3、ASC蛋白表达均显著降低（P<0.01），FXR、Caspase-1、GSDMD蛋白表达无明显统计学差异（P>0.05）；退黄合剂组大鼠肝组织中FXR蛋白表达明显升高（P<0.05），NLRP3、ASC、Caspase-1、GSDMD蛋白表达均明显降低（P<0.05，P<0.01，图2）。

2.6 退黄合剂对胆汁淤积模型大鼠肝组织FXR、NLRP3、ASC、Caspase-1、GSDMD、IL-1β、IL-18 mRNA表达的影响

与空白组相比，模型组大鼠肝组织中NLRP3、ASC、Caspase-1、GSDMD、IL-1β、IL-18 mRNA表达均明显升高（P<0.05， P<0.01），FXR mRNA表达显著降低（P<0.01）。与模型组相比，熊去氧胆酸组大鼠肝组织中NLRP3、Caspase-1、IL-1β、IL-18 mRNA表达均明显降低（P<0.05），FXR、ASC、GSDMD mRNA表达差异无统计学意义（P>0.05）；退黄合剂组大鼠肝组织中FXR mRNA表达显著升高（P<0.01），NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-1β、IL-18 mRNA表达均明显降低（P<0.05， P<0.01），GSDMD mRNA表达差异无统计学意义（P>0.05，图3）。

3 讨论

胆汁淤积属于中医学“黄疸”范畴，病因不外乎外感、内伤两个方面，外感多属湿热疫毒所致，内伤则常与饮食、劳倦、病后有关，或单独致病，或相互搏结，皆可发黄^［12］。本病病位主要在肝、胆、脾、胃，病理因素有湿邪、热邪、寒邪、疫毒、气滞、血瘀等^{［13，14］}。湿热或瘀热熏蒸肝胆，困遏脾胃，肝失疏泄，胆汁泛溢于肌肤而发黄。总的来说，湿、热、瘀为本病的病机关键，贯穿疾病发展的始终，治疗上多以清热利湿、活血化瘀为主^{［15，16］}。退黄合剂由茵陈、金钱草、大黄、赤芍、郁金组成，组方紧紧围绕本病病因病机特点，方中茵陈清利湿热，利胆退黄，是为君药，茵陈配金钱草，使湿热从小便而出，茵陈配大黄，使瘀热从大便而解，赤芍清热凉血祛瘀，郁金行气活血、凉血逐瘀，全方合用，清热利湿，化瘀通腑退黄^{［9， 17］}。

ANIT是一种常用于模拟人类肝内胆汁淤积的化学性药物，可破坏肝细胞、胆管上皮细胞，其引起的生化与病理改变与人胆汁淤积相似^{［18， 19］}。胆汁淤积时，胆汁排泄障碍，不能正常流入十二指肠，胆汁中的毒性成分在肝内蓄积，肝细胞受损，细胞膜通透性增加，位于细胞和线粒体内的ALT和AST释放入血，血清中活性升高^［20］。ALP、γ-GT、TBIL和TBA是临床常用于评估胆汁淤积的重要指标，胆管上皮细胞受损，血清中ALP、γ-GT和TBA浓度升高，继发胆红素代谢障碍，血清中TBIL浓度升高，出现黄疸的表现^［21］。本研究发现模型组大鼠血清上述生化指标明显升高，肝脏出现大量炎症细胞浸润，汇管区胆管增生等病理改变，说明ANIT造模后出现了明显的肝功能和病理损伤，这与临床人胆汁淤积后的血清生化指标表现一致^［22］。退黄合剂干预后，血清中肝功能指标明显降低，肝脏中炎症细胞浸润及胆管增生程度明显减少，本研究结果证实退黄合剂具有缓解胆汁淤积引起的肝脏损伤，改善肝脏病理学改变的作用，但其具体机制尚需进一步研究。

细胞焦亡是一种新型的炎症性程序性细胞死亡方式，在多种急慢性肝脏疾病的发生发展过程中扮演着重要的角色^［23］。经典的焦亡途径与NLRP3炎症小体活化有关，NLRP3炎症小体是一种由NLRP3、ASC和Pro-Caspase-1组成的多蛋白复合物，在肝脏疾病中研究较多^［24］。研究发现，在石胆酸诱导的胆汁淤积性肝损伤中，NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡具有重要作用^［25］。胆汁淤积时，高浓度的胆汁酸激活NLRP3并与ASC结合募集Pro-Caspase-1，三者相互作用组装成NLRP3炎症小体裂解Pro-Caspase-1为具有活性的Caspase-1^［26］。活化的Caspase-1一方面裂解GSDMD，促使细胞膜穿孔^［27］；另一方面催化促炎细胞因子IL-1β和IL-18的成熟和分泌，介导组织炎症，共同诱导细胞焦亡和炎症反应的发生^［28］。本研究发现ANIT诱导胆汁淤积后，大鼠肝组织中NLRP3、ASC、Caspase-1及焦亡执行蛋白GSDMD的表达明显升高，提示存在NLRP3炎症小体的活化及细胞焦亡，下游炎症因子IL-1β、IL-18水平增加，导致肝脏炎症反应。有研究表明，抑制NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡能明显缓解胆汁酸蓄积引起的肝损伤^［10］。本研究给予退黄合剂后，下调了肝组织中NLRP3等焦亡相关蛋白的表达，提示退黄合剂能抑制NLRP3炎症小体活化，缓解胆汁淤积引起的肝细胞焦亡，进而抑制下游炎症因子IL-1β、IL-18的释放，减轻肝脏炎症反应。这与刘江凯等^［17］研究发现退黄合剂能够抑制急性肝衰竭大鼠血清中IL-1β等炎症因子的表达，从而保护受损的肝细胞结果相对应。

FXR是一种配体激活的核转录因子，直接参与了多种与胆汁酸合成、代谢和转运相关的基因调控，在胆汁酸的“肠肝循环”中具有重要作用^{［29， 30］}。一旦FXR表达与功能异常，则影响胆汁酸的合成、转运，致胆汁酸过度积蓄于肝脏，从而诱导胆汁淤积的发生^{［31， 32］}。研究发现，肝FXR的激活有利于减轻肝脏炎症反应，还可负调控NLRP3表达，从而抑制细胞焦亡，缓解肝内胆汁淤积^{［33， 34］}。本研究中模型大鼠肝组织中FXR蛋白表达降低，退黄合剂给药后上调了肝组织中FXR蛋白的表达，进一步说明退黄合剂可能通过调控FXR表达抑制NLRP3炎症小体活化引起的细胞焦亡，从而改善胆汁淤积。

综上，本研究结果提示退黄合剂能有效改善ANIT诱导的胆汁淤积模型大鼠肝功能和病理损伤，其机制可能与调控FXR抑制NLRP3炎症小体活化介导的细胞焦亡有关。

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