预后导向的肺癌调强放疗计划优化新方法

Prognosis-guided optimization of intensity-modulated radiation therapy plans for lung cancer

摘要

目的 以肺癌行调强放疗为研究对象，提出一种将预后预测模型纳入放疗计划逆向优化框架中，直接引导放疗计划向预后风险最小方向逼近的调强放疗计划新优化方法。 方法 构建以最小预后风险为主目标函数、临床剂量限值为约束条件的混合通量分布优化模型，预后风险事件包括肿瘤局部控制失败、放射性心脏毒性发生和放射性肺炎二级以上事件发生。以3种预后预测概率加权形式构建总风险概率模型，并以最小化总风险概率为主目标项、靶区剂量均匀性为次目标项、常见指南约定的计划感兴趣区域特定剂量统计指征项为约束条件。为验证优化方法的有效性，实验选取15例非小细胞肺癌调强放射治疗计划，分别采用所提出计划逆向优化方法（本研究计划）和现行的基于剂量-体积限值的计划优化方法（临床参考计划）生成计划，比较不同计划在临床关注的剂量学指征项与预后预测项上的计划质量差异。 结果 本研究计划较临床参考计划整体可达相近的物理剂量统计水平，同时理论模型计算的预期预后结果有所改善。本研究计划靶区的D_95%基本与临床计划保持一致（100.33% vs 102.57%，P=0.056），心脏和肺的平均剂量从9.83、9.50 Gy降低至7.02、8.40 Gy，差异具有统计学意义（t=4.537、4.104，P<0.05）。与临床计划相比，所提方法优化得到计划通过理论模型预测的局部控制失败概率相近（60.05% vs 59.66%），同时放射性心脏毒性概率降低1.41%。 结论 本研究所提出的纳入预后预测模型引导的肺癌调强放疗计划自动优化新方法，可以兼容现有放疗计划设计需满足循证医学体系下的物理剂量统计分布要求，同时进一步优化患者的预期预后，为实现肿瘤患者更高预后、更优生存质量的个性化放疗奠定技术基础。

Abstract

Objective To propose a new method for optimizing radiotherapy planning for lung cancer by incorporating prognostic models that take into account individual patient information and assess the feasibility of treatment planning optimization directly guided by minimizing the predicted prognostic risk. Methods A mixed fluence map optimization objective was constructed, incorporating the outcome-based objective and the physical dose constraints. The outcome-based objective function was constructed as an equally weighted summation of prognostic prediction models for local control failure, radiation-induced cardiac toxicity, and radiation pneumonitis considering clinical risk factors. These models were derived using Cox regression analysis or Logistic regression. The primary goal was to minimize the outcome-based objective with the physical dose constraints recommended by the clinical guidelines. The efficacy of the proposed method for optimizing treatment plans was tested in 15 cases of non-small cell lung cancer in comparison with the conventional dose-based optimization method (clinical plan), and the dosimetric indicators and predicted prognostic outcomes were compared between different plans. Results In terms of the dosemetric indicators, D_95% of the planning target volume obtained using the proposed method was basically consistent with that of the clinical plan (100.33% vs 102.57%, P=0.056), and the average dose of the heart and lungs was significantly decreased from 9.83 Gy and 9.50 Gy to 7.02 Gy (t=4.537, P<0.05) and 8.40 Gy (t=4.104, P<0.05), respectively. The predicted probability of local control failure was similar between the proposed plan and the clinical plan (60.05% vs 59.66%), while the probability of radiation-induced cardiac toxicity was reduced by 1.41% in the proposed plan. Conclusion The proposed optimization method based on a mixed objective function of outcome prediction and physical dose provides effective protection against normal tissue exposure to improve the outcomes of lung cancer patients following radiotherapy.

Graphical abstract

关键词

预后引导计划优化 / 调强放疗计划 / 计划逆向优化

Key words

prognosis-guided treatment planning optimization / intensity-modulated radiation therapy / inverse planning optimization

放射治疗是肺癌治疗的有效手段之一，因其无创、精准可控的特点逐渐成为肺癌患者标准化的治疗方案^{［1， 2］}。然而，患者放疗后的早期或晚期不良反应如放射性肺炎、放射性心脏毒性事件等的发生，严重影响肺癌患者的生存和生活质量^［3-5］。因此，如何减少患者的放疗不良预后反应成为当前放疗的重要临床挑战之一。放疗不良反应发生的概率与正常组织接受的放疗剂量、照射范围、照射部位和患者基本身体情况相关^{［6， 7］}。目前在放疗计划设计的过程中，计划设计者通过提前设定临床规定的剂量-体积指标限值，在优化过程中约束正常组织器官受量不超过预定限值，以此保护危及器官、减少正常组织并发症发生风险^［8］。而指南推荐或经验设置的剂量-体积限值无法直接代表患者个体的治疗效果，导致尽管优化剂量分布满足理想剂量标准，仍无法保证放疗后患者个体的预后水平最佳^［9］。对此，目前的研究在计划优化、计划评估阶段引入正常组织并发症概率模型、广义相对等效剂量（gEUD）等生物效应量化模型，提出以最大化无并发症的肿瘤控制率为目标的放疗生物响应引导计划设计与计划评估方法^［10-13］。相较于传统的剂量-体积优化目标，此类生物响应目标与治疗结果直接相关，在计划优化和评估过程中提供了患者正常组织并发症与肿瘤控制的量化指标，研究表明采用该方法可以有效减少周围正常组织与危及器官的受照剂量，进而有效降低了放射性毒性。然而，这类方法存在着生物响应模型参数敏感的问题，导致优化计划质量不稳定；同时gEUD等模型对于相同的组织结构和病种采用相同的参数设置，而忽略了患者个体化特征对计划设计的影响^{［7， 14］}。通过将个性化的剂量-预后风险映射关系引入计划设计过程，为放疗计划优化提供临床整体预后最佳的优化方向，直接引导生成更小放疗后不良反应发生概率对应的剂量空间分布，有望为解决上述挑战提供新思路^{［15， 16］}。

基于此，本研究提出构建一种预后风险最小化直接引导与物理剂量限值结合的新型优化目标，通过引入考虑患者个体因素的预后预测模型提供预后最优的优化方向信息，以减小放疗不良事件发生概率为主要目标，并利用临床常用的剂量约束限值求解空间，最终获得满足临床标准的预后最佳放疗计划，探索结果直接引导调强放疗计划生成的可行性。

1 资料和方法

1.1 剂量-预后混合优化目标函数的构建

本研究中构建的剂量-预后混合优化模型如公式（1）所示。

\underset{x}{\mathrm{m}\mathrm{i}\mathrm{n}}F(x)=F_{outcome}[d(x)]+F_{physics}[d(x)]（1）

\mathrm{s}.\mathrm{t}.(\mathrm{a})d(x)=Ax;x\ge \mathrm{0};

(b)d_t\ge d_{min,t},D{V}_t\ge D{V}_{min,t},t\in {\Omega }_{PTV};

(c)d_o\le d_{max,o},D{V}_o\le D{V}_{max,o},o\in {\Omega }_{OAR}

式中，d(x)=Ax为计算剂量分布，A为剂量沉积矩阵，x为光子强度通量，即优化求解对象。

为实现患者预测放疗受益最大化，首先基于剂量-预后预测模型构建预后引导目标函数F_{outcome}，该项为肺癌放疗治疗中重点关注的预后事件预测模型的加权函数，包括肿瘤局部控制失败、放射性肺炎二级以上与主要心脏事件毒性发生概率。其次，由于单纯使用预后项引导优化有可能产生违反临床现有物理剂量限制的结果，因此添加相应的物理剂量惩罚项F_{physics}与临床常用的物理剂量限值约束，限制计划优化的求解空间在临床现有剂量水平内。式中，约束（a）限制光子强度均大于0；约束（b）中d_{min,t}为第t个PTV预定的最小剂量限值，D{V}_{min,t}为第t个PTV的最小剂量-体积限值；约束（c）中d_{max,o}和D{V}_{max,o}为第o个感兴趣区域的最大剂量和最大剂量-体积限值。以光子强度通量图为优化求解对象，最小化总体的目标函数，以实现放疗计划朝向预后最优的方向进行，同时物理剂量约束限值计划优化求解空间，确保生成计划满足临床现有的物理剂量要求。

1.1.1 预后引导目标函数

预后引导目标项的具体表达式为：

F_{outcome}(d)=w_{\mathrm{1}}\frac{\mathrm{l}\mathrm{n}\{exp[w_s(P_{LCF}-P_{LCF,pred})]+\mathrm{1}\}}{w_s}+w_{\mathrm{2}}{P}_{RCT}(d)+w_{\mathrm{3}}{P}_{RP}(d)（2）

第1项为肿瘤控制失败风险项，由于处方剂量是临床实践中重要的肿瘤参考接受剂量，因此该项中利用最大函数的光滑近似形式限制预测肿瘤局部控制失败率接近处方剂量对应的肿瘤局部控制失败率而不是无限接近于0。式中{\mathrm{P}}_{\mathrm{L}\mathrm{C}\mathrm{F}}为局部控制失败率，{\mathrm{P}}_{\mathrm{L}\mathrm{C}\mathrm{F},\mathrm{p}\mathrm{r}\mathrm{e}\mathrm{d}}为处方剂量对应的局部控制失败率，{\mathrm{w}}_{\mathrm{s}}为缩放因子，用于控制允许靶区过量的程度。

第2项和第3项分别为心脏毒性风险项与放射性肺炎风险项，优化中通过最小化该项降低心脏与正常肺的辐射毒性。根据已有文献构建局部控制失败概率、主要心脏毒性事件发生概率、放射性肺炎二级以上发生概率模型^［17-19］，模型输入为对应结构的剂量特征和临床风险因素（表1）。公式（2）中，{\mathrm{w}}_{\mathrm{1}}\mathrm{、}{\mathrm{w}}_{\mathrm{2}}\mathrm{、}{\mathrm{w}}_{\mathrm{3}}为3个预后引导目标的权重因子，表示优化中该项的重要性，可由计划者根据患者情况或治疗情况设定，本研究认为3项预后风险同等重要，故设置了相同的权重值。

1.1.2 物理剂量惩罚项与约束

为了避免严重违反临床剂量要求的情况出现，在优化模型的目标函数中添加了靶区均匀性惩罚项，通过降低靶区内的相对剂量方差，提高靶区的均匀性：

F_{physics}(d)=w_{\mathrm{4}}\frac{\mathrm{1}}{N_t}{\sum }_{i\in PTV}{(\frac{d_i-d_{mean}}{d_{pred}})}^{\mathrm{2}}（3）

式中，N_t为靶区内剂量体素个数，d_{mean}为靶区内的平均剂量，d_{pred}为靶区对应的处方剂量，{\mathrm{w}}_{\mathrm{4}}为权重因子。另外在优化过程中，利用罚函数法处理约束条件，将常用的剂量约束转换为对应的惩罚项。最大（最小）剂量约束转化为二次型的单边惩罚项，惩罚超过（低于）预定剂量水平的体素剂量；最大（最小）剂量-体积惩罚项则是根据体素剂量排序选定惩罚体素，再将其转化为违反阈值的单边剂量差值平方项。例如约束V_10Gy≤40%，将结构内的体素剂量排序后筛选出后60%的体素，对于这部分体素施加10 Gy的最大值约束，并转换为对应的单边剂量差值惩罚项。

1.2 试验实施与参数设置

所提方法的有效性通过选取15例非小细胞肺癌IMRT计划进行验证，分别利用所提方法（本研究计划）和现行的剂量-体积目标引导优化的方法（参考临床计划）优化调强放疗计划，比较计划质量。计划靶区（PTV）和危及器官由高年资的放疗医师勾画，PTV的体积均值为199.35 cc，危及器官包括心脏、双肺、脊髓和食管。计划靶区的处方剂量为43~63 Gy，采用常规分次治疗：1.8~2.3 Gy/次，23~30次。所有临床计划均由物理师根据临床规范，利用Eclipse计划设计系统采用传统物理剂量目标优化得到，行5野共面照射，入射角度根据靶区大小、位置的不同而有所差别，剂量计算网格尺寸为3 mm。

本研究基于MatRad开源放疗计划设计实验平台（2.10.1版）完成计划设计^［20］，该系统集成了商用放疗计划系统中传统的剂量体积优化目标函数，同时允许用户添加、修改物理或生物的优化目标函数。为了排除不同剂量计算引擎导致的剂量计算误差，所有的临床计划均借助MatRad平台复现，获得参考临床计划作为对比计划。。利用所提方法优化时，射束个数、角度与原始临床计划一致，之后为靶区、心脏、正常肺设置对应的预后目标引导函数项，其中的临床因素根据患者的临床信息提前设定，并为感兴趣区域设置对应的物理剂量约束。总优化目标函数中，预后部分3项的权重相同，即认为3种预后事件的重要性相同；为保证预后引导项在计划优化中的主导地位，物理惩罚项的权重设置小于预后部分的权重。本实验中4个权重分别设置为：w_{\mathrm{1}}=w_{\mathrm{2}}=w_{\mathrm{3}}=\mathrm{100}，w_{\mathrm{4}}=\mathrm{20}。靶区以及危及器官的物理剂量限值如下：靶区的D_95%≥98%，全肺的V_20Gy≤35%、V_10Gy≤45%，心脏V_30Gy≤40%、V_40Gy≤30%，食管的最大剂量D_max≤105%，脊髓的最大剂量D_max≤45 Gy。所有计划优化利用MatRad中内置大规模非凸优化器IPOPT实现调强计划优化求解，均在Matlab 2020b平台上实现。

1.3 计划量化指标对比分析

计划量化指标分析包括剂量学指标与预后预测指标。剂量学分析指标主要有：靶区D_95%、D_98%，双肺的V_20Gy、V_10Gy、V_5Gy、平均剂量D_mean，心脏V_30Gy、V_40Gy、D_mean，脊髓最大剂量D_max和食管最大剂量D_max、V_60Gy。同时观察对比截面的剂量分布，分析感兴趣区域的受照情况。预后预测指标包括优化中所使用的两项预后事件预测概率，以及靶区的肿瘤控制概率（TCP）和心脏、肺部的正常组织并发症概率（NTCP）^［21-23］。

1.4 统计学分析

采用SPSS 26.0软件进行统计处理，各指标以均数±标准差表示。使用Shapiro-Wilk检验验证数据分布，满足正态分布的数据进行配对t检验，否则进行配对Wilcoxon检验。P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 剂量学评估与比较

1例患者的剂量分布和DVH曲线（图1）显示，本研究优化计划相较于参考临床计划，减小了心脏的高剂量受照范围，但肺部的受照剂量有所增加。15例患者感兴趣区域的DVH曲线显示（图2A），相较于参考临床计划，所得计划的靶区DVH与临床计划的靶区DVH曲线基本维持在同一水平，新计划方法降低了心脏的整体DVH曲线，脊髓、食管的DVH曲线则与临床参考计划相近。15例患者的剂量指征项统计显示（表2，图2B），本研究所提方法下获得的新计划基本满足临床预设的剂量标准，同时进一步降低了关键危及器官如心脏的剂量：PTV的平均D_95%、D_98%分别为102.57%、99.80%，与参考临床计划相近（D_95%：100.33%，D_98%：95.52%，P>0.05）。心脏平均剂量均值从9.83 Gy降低至7.02 Gy（t=4.537，P<0.001），V_30Gy和V_40Gy分别平均降低了5.88%和4.21%（z=-2.845、-2.803，P<0.05）。肺部平均剂量降低2.65 Gy，食管的最大剂量均值增加3.11%，但满足临床现有的最大剂量不超过105%处方剂量的限制。脊髓、食管最大剂量与食管V_60%差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2 预测预后比较与评估

参考临床计划与本研究计划的预后预测统计情况显示（表3），预后引导生成计划的局部控制失败预测概率与参考临床计划相近（t=1.053，P>0.05），主要心脏毒性事件发生预测概率显著低于参考临床计划，平均降低1.41%（z=-3.296，P=0.001），放射性肺炎二级以上发生概率平均降低0.26%（z=-2.556，P=0.011）。另外，两类计划所计算的TCP差异无统计学意义（t=-0.614，P>0.05），NTCP_heart与NTCP_lung则平均降低1.47%和0.22%（z=-3.045，-2.556，P<0.05）。15例患者的肿瘤局部控制失败概率和危及器官的正常组织并发症概率对比图显示（图3），大部分病例的所得计划相较于参考临床计划，预测的整体放疗受益更佳，即肿瘤控制率更高，同时正常组织放疗毒性更小。

2.3 临床风险因子对优化计划的影响

为分析临床风险因素对优化的影响，实验修改了预后引导项中的既往心脏病史这一风险因子，并将以修改后目标引导所得计划（修改计划）与本研究计划进行了比较。以1例患者为例，不同计划的DVH曲线对比图显示（图4），本研究所提的目标函数可根据患者个体临床情况生成个性化的放疗计划：与无既往心脏病史的情况相比，针对有既往心脏病史所设计的计划，心脏的整体DVH进一步降低，同时基本保持了PTV所接受剂量水平。比较剂量学指标，在有既往心脏病史情况下优化所得计划与无既往心脏病史情况下所得计划相比，心脏的平均剂量从8.36 Gy降低至7.03 Gy（z=-2.411， P=0.016），V_30Gy和V_40Gy分别降低了1.45%和1.02%（z=-2.312、-1.956，P=0.021、0.050），靶区、肺部等其他感兴趣区域的剂量学指标差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

本文提出了一种纳入个体化预后预测模型以个体化预后最佳为主要优化目标、以临床现有剂量-体积限值为约束的调强放疗计划优化方法。该方法中，在计划优化目标函数中引入了放疗预后事件预测模型，以加权形式构成总体预后风险目标函数，通过最小化该目标函数直接引导预后风险最小的放疗计划生成；此外，将剂量-体积限值作为约束条件，限制剂量分布优化的求解空间从而保证所生成的计划满足现有的临床剂量要求，最终实现患者水平下的治疗风险与收益权衡最优化。为了验证方法的有效性，对15例肺癌病例进行了回顾性验证。

预后预测概率的比较结果显示，本研究计划进一步降低了主要心脏事件的发生概率，同时确保靶区的局部控制失败概率与处方剂量对应的概率相近，实现最大化放疗治疗比的目的。剂量学分析的对比结果得到了一致的结论，心脏的DVH曲线都在原始计划之下，心脏的平均剂量、V_30Gy、V_40Gy显著降低（P<0.05），PTV的曲线与参考临床计划对应的曲线有所交叉，剂量学指标D_95%的差异无统计学意义，也满足了预定剂量限值（≥98%）。这说明本研究计划降低了心脏的受照剂量，同时保持了PTV计划质量。另外，肺部的V_5Gy、V_10Gy均低于临床参考计划，且差异具有统计学意义（P<0.05），说明肺部的受照剂量也进一步降低，而肺部的NTCP和放射性肺炎二级以上概率也低于临床参考计划（P<0.05）。虽然食管的最大剂量高于临床参考计划，但其满足临床现有的剂量-体积限值，且二者不具有统计学差异（P>0.05），说明食管的受照剂量差异不明显且在可接受范围内。总体而言，本研究计划进一步降低了放疗后不良反应发生的概率，同时其他器官的剂量增量不明显且在可接受范围内，满足现有的临床剂量标准。

本研究方法在预后引导项中纳入临床风险因子作为参考信息，可提供更合适的计划优化方向。当前以治疗结果为导向的放疗优化方法主要集中于使用生物数据拟合的经典生物学反应模型，部分商用放疗计划设计系统已经开发了生物模块用于计划设计与评估^［14］。然而，使用传统生物经验模型优化得到的计划仍是人群水平最优，并未考虑患者个体特征。本研究基于个性化预后预测模型构建放疗优化的目标函数，在剂量-预后风险映射关系中考虑患者个体的相关风险因素如既往病史等，可提供有效的预后引导优化方向。对于有既往心脏病史的患者，所优化的放疗计划应当注意保护患者心脏。对比实验结果表明，本研究中提出的预后引导项量化考虑了这一临床因素，在患者有既往心脏病史的前提下本研究计划相较于无既往病史的计划，心脏的平均剂量降低（P<0.05），实现了患者水平下的治疗风险与收益权衡最优化。

本研究也存在一些局限性：首先本研究所选取的预后模型使用平均剂量为剂量学因素，同时忽略了亚结构接受剂量对预后的影响^［24］。随着人工智能的快速发展，预后模型可以整合并学习高维、多元的特征^{［25， 26］}，同时智能算法可提高结构的勾画效率^［27］，为在放疗计划优化中考虑更精细的剂量-预后信息提供可行基础，未来将尝试引入此类模型，以获得更可靠的结果引导。其次，本研究主要考虑了放射性肺炎与心脏毒性这两类早期和晚期预后事件，其他同样是放疗进程中关注的放疗预后事件如放射性食管炎等并没有考虑在其中^{［28， 29］}。未来，我们将构建完整的正常组织预后终点列表以提供更全面的放疗计划结果导向信息，并扩展所提方法在其他病种中的应用，进一步验证本方法的临床可行性。另外，目标函数权重的选择一直是放疗计划设计的难点，未来将尝试采用多目标优化方法进行放疗计划优化^{［30，31］}。

综上所述，本研究提出了一种预后结合物理剂量约束协同的调强放疗计划优化方法，并验证了其在肺癌患者放疗计划优化中的有效性，本研究计划既满足基本的临床剂量要求，同时减少了心脏等危及器官的辐射毒性，有望为改善患者放疗后生存质量提供新的技术方法。

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