miR-124通过调控PI3K/AKT信号通路改善睡眠剥夺大鼠认知功能

High expression of miR-124 improves cognitive function of sleep-deprived rats by modulating the PI3K/AKT signaling pathway

摘要

目的 探讨miR-124通过调控PI3K/AKT信号通路影响睡眠剥夺（SD）后大鼠认知功能的分子作用机制。 方法 分别转染miR-124 agomir/agomir NC， miR-124 antagomir/antagomir NC，建立睡眠剥夺模型。设置分组：正常对照组（CC组）、睡眠剥夺组（SD组）、SD+miR-124 agomir组、SD+agomir NC组、SD+miR-124 antagomir组、SD+antagomir NC组，9只/组。观察大鼠一般情况和体质量变化。Morris水迷宫（MWM）试验观察大鼠认知情况。HE染色法观察各组大鼠海马病理变化。qRT-PCR检测大鼠海马组织miR-124水平。Western blotting检测凋亡相关蛋白及信号通路蛋白的表达情况。 结果 造模后各造模组大鼠体质量均低于CC组（P<0.05）。MWM试验结果显示与CC组相比，SD组逃避潜伏期延长、穿越原平台次数以及在原平台所在象限游泳的时间和距离百分比减少（P<0.05）；与SD组相比，SD+miR-124 agomir组逃避潜伏期缩短、穿越原平台次数以及在第4象限游泳的时间和距离百分比增加，SD+miR-124 antagomir组逃避潜伏期延长、穿越原平台次数以及在第4象限游泳的时间和距离百分比减少（P<0.05）。HE染色结果显示与SD组比较，SD+miR-124 agomir组大鼠海马组织病理改变明显减轻， SD+miR-124 antagomir组明显加重（P<0.05）。qRT-PCR结果显示与CC组比较，SD组海马组织中miR-124的表达下降（P<0.05）；与SD组比较，SD+miR-124 agomir组中miR-124的表达明显升高（P<0.05）， SD+miR-124 antagomir组明显下降（P<0.05）。Western blotting结果显示与CC组比较，SD组PI3K、p-AKT/AKT、BCL-2蛋白表达明显降低（P<0.05），BAX、caspase-3蛋白表达明显升高（P<0.05）；与SD组比较，SD+miR-124 agomir组PI3K、p-AKT/AKT、BCL-2蛋白表达明显升高（P<0.05），BAX、caspase-3蛋白表达明显降低（P<0.05），SD+miR-124 antagomir组PI3K、p-AKT/AKT、BCL-2蛋白表达明显降低（P<0.05），BAX、caspase-3蛋白表达明显升高（P<0.05）。 结论 miR-124通过激活PI3K/AKT通路缓解SD诱导的认知功能下降及神经元凋亡。

Abstract

Objective To explore the molecular mechanism by which miR-124 affects cognitive function of sleep-deprived rats. Methods Fifty-four adult male SD rats were randomized into 6 groups (n=9), including a normal control group, a sleep deprivation (SD) model group, and 4 intracerebral microinjection groups in which the rats were subjected to stereotactic injection of miR-124 agomir, miR-124 agomir NC, miR-124 antagomir, or miR-124 antagomir into the lateral ventricle 7 days before SD modeling. The cognitive functions of the rats were evaluated with Morris water maze test, and pathological changes in the hippocampus were observed using HE staining. The expression level of miR-124 in hippocampal tissues of the rats was detected with qRT-PCR, and the expression level of apoptosis-related proteins and signaling pathway proteins were determined using Western blotting. Results In Morris water maze test, the SD rat models treated with miR-124 agomir showed a significantly shorter escape latency and fewer platform crossings with increased percentage of time and swimming distance in the fourth quadrant as compared with those in SD model group, while the rats treated with miR-124 antagomir exhibited worsened performance in the test. In the SD rat models, treatment with miR-124 agomir obviously lessened pathological changes in the hippocampus, while treatment with miR-124 antagomir significantly worsened the pathological changes. Compared with those in SD model group, the miR-124 agomir-treated rats showed an increased hippocampal expression of miR-124 with upregulated protein expressions of PI3K, p-AKT/AKT, and Bcl-2 and downregulated expressions of Bax and caspase-3 proteins, while rats treated with miR-124 antagomir showed significantly decreased hippocampal expression of miR-124 with lowered expressions of PI3K, p-AKT/AKT and Bcl-2 proteins and increased Bax and caspase-3 protein expressions. Conclusion High expression of miR-124 alleviates SD-induced cognitive decline and neuronal apoptosis in rats by activating the PI3K/AKT signaling pathway.

Graphical abstract

关键词

睡眠剥夺 / miR-124 / PI3K/AKT信号通路 / 认知功能 / 大鼠

Key words

sleep deprivation / miR-124 / PI3K/AKT signaling pathway / cognitive function / rats

睡眠剥夺（SD）是指睡眠不足和不规律，对记忆、学习、情绪、行为等均有影响^［1］，已经成为多种急慢性疾病的危险因素^［2］，成为影响人类健康和发展的公共卫生健康问题^{［3， 4］}。近年来，已有多项针对失眠症患者认知功能改变的机制的研究，越来越多的证据支持SD与认知功能障碍之间存在着相关性^［5-7］。然而，SD后认知功能障碍的潜在病理生理机制尚不清楚，有待于进一步研究。

神经元凋亡可能是SD后认知障碍的关键原因之一^［8］。因此，通过抑制细胞凋亡来改善SD诱导的认知功能缺陷可能是一个实质性的策略。研究证实，SD会破坏海马的信号通路，影响相关基因表达，从而影响记忆巩固的过程^［9-12］。PI3K/Akt信号通路作为细胞内最重要的抗凋亡通路之一，抑制细胞凋亡，发挥脑保护作用，主要参与调节神经细胞的代谢、生长、增殖和存活，新血管形成以及学习和记忆等过程，其中通路中核心蛋白PI3K/Akt在神经系统中发挥重要作用^［13］。微小RNA （miRNA）是一类由19~24个核苷酸组成的具有多重功能的内源性单链非编码小RNA，参与调节细胞增殖、分化和凋亡。miR-124是在海马内表达最丰富的miRNA之一，可以刺激神经轴突的生长，参与突触可塑性，与认知功能受损的神经系统疾病相关，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病、精神分裂症等^［14-16］，在情景记忆的形成和巩固中起着重要的作用^［17］。miRNAs可以通过调节多种信号通路从而改善睡眠情况及认知功能^［18-20］，但miR-124是否通过调控PI3K/AKT信号通路影响SD大鼠认知功能有待进一步验证。

基于此，本研究拟建立SD大鼠模型，探究miR-124能否通过调控PI3K/AKT信号通路促进SD后大鼠认知障碍恢复，从而为失眠的防治开辟新的思路。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 研究时间

2022年10月~2024年6月。

1.1.2 实验动物

实验选取8~10周龄雄性SPF 级大鼠80只，购自斯贝福（北京）生物技术有限公司［生产许可证：SCXK（京）2024-0001］，其中有26只在SD造模期间死亡（11只于脑立体定位注射后死亡，15只于SD时死亡），最终纳入大鼠54只，体质量为207~309 g，在可控动物房内分笼饲养（5只/笼），饲养条件为温度24±2 ℃、湿度（60±10）%和压差25±1 Pa，自由饮食、水，标准12 h光照/12 h黑暗节律，6∶00~18∶00为光照条件。本研究已通过包头医学院伦理委员会审查并批准［伦理批号：包医动伦审（2023）72号］。

--引用第三方内容--

1.1.3 实验仪器设备 Morris水迷宫（北京众实迪创科技发展有限责任公司）；荧光定量PCR仪（Bio-rad）；垂直电泳仪（Servicebio）；转印电泳仪（Servicebio）； 酶标仪（Rayto）。

1.1.4 实验试剂

兔抗PI3K多克隆抗体、兔抗AKT多克隆抗体、兔抗p-AKT多克隆抗体、兔抗caspase-3多克隆抗体、小鼠抗BCL-2多克隆抗体、小鼠抗BAX多克隆抗体、小鼠抗ACTIN多克隆抗体、山羊抗小鼠HRP抗体、山羊抗兔HRP抗体（武汉赛维尔生物科技有限公司）；rno-miR-124-3p、rno-miR-124-3p NC、rno-miR-124-3p antagomir、rno-miR-124-3p antagomir NC［和元生物技术（上海）股份有限公司］。

1.2 方法

1.2.1 SD大鼠模型制备

采用改良多平台水环境法对大鼠进行SD，SD装置是100 cm×50 cm×50 cm的水槽，内置12根间距相同的铁质圆柱，直径为6 cm，高度为5 cm。向水槽内注水，水平面低于圆柱顶端1 cm，水温24±1 ℃。大鼠可以在圆柱平台之间自由来回活动，但是无法横跨趴在两根圆柱之间休息。由于圆柱直径较小，当大鼠进入快速眼动睡眠时，因肌张力下降，会触水或落入水中被唤醒，以此方法使大鼠保持清醒状态。睡眠剥夺过程中大鼠进行正常喂食和饮水。

1.2.2 实验大鼠分组

54只大鼠随机分为6组，9只/组：正常对照组（CC组）、睡眠剥夺组（SD组）、SD+miR-124 agomir组、SD+agomir NC组、SD+miR-124 antagomir组、SD+antagomir NC组。

1.2.3 药物注射及SD方案

除CC组和SD组外，其余各组均于实验前1周进行脑立体定位注射。SD+miR-124 agomir组于实验前1周侧脑室注射rno-miR-124-3p 2 μL（滴度为6.48×10^-8），SD+agomir NC组于实验前1周侧脑室注射rno-miR-124-3p NC 2 μL，SD+miR-124 antagomir组于实验前1周侧脑室注射rno-miR-124-3p antagomir 400 μmol，SD+antagomir NC组于实验前1周侧脑室注射rno-miR-124-3p antagomir NC 400 μmol。除CC组外，其余各组大鼠均给予5 d的SD。

1.2.4 Morris水迷宫（MWM）测试

整个实验过程分为定位航行测试和空间探测测试。第1~5天进行定位航行试验。将平台（直径10 cm）置于圆形水池第四象限的中央并固定。将大鼠依次从4个不同象限面向池壁轻轻放入水中。记录大鼠从入水到找到平台的时间（逃避潜伏期）、游泳距离和时间、若动物在90 s内未找到平台，则逃避潜伏期记为90 s。第6天进行空间探索实验。将平台从水箱中取出，在原平台相应的极限位置将大鼠抛入水池中。计算机在120 s内跟踪记录大鼠在水中的游泳路径、计算机分析计算大鼠逃避潜伏期、穿越原平台次数、在第4象限（即原平台所在象限）游泳的时间和距离百分比。

1.2.5 大鼠大脑标本制备

首次SD开始前与末次SD结束后2 h对各组大鼠分别称质量，记录体质量，首次SD前为初始体质量，末次SD后为最终体质量。空间探测实验完成后，腹腔注射200 mg/kg戊巴比妥钠处死大鼠。大鼠处死后，冰上分离脑组织。每组大鼠取3只大脑置于4%多聚甲醛中，石蜡包埋固定，用于形态学测试，剩余大鼠大脑-80 ℃冰箱保存待用。

1.2.6 HE染色

行为学测试结束后，将大脑固定在4%多聚甲醛的0.1 mol/L磷酸缓冲盐溶液中。海马的冠状切片在恒冷器上切割，并进行HE染色。染色后在光学显微镜（Nikon）下观察海马的形态学变化。

1.2.7 qRT-PCR检测

采用RNA提取液提取海马组织总RNA。按照试剂盒说明书，使用SweScript RT I First Strand cDNA Synthesis Kit（武汉赛维尔生物科技有限公司）将RNA逆转录为cDNA。使用2×Universal Blue SYBR Green qPCR Master Mix （武汉赛维尔生物科技有限公司）进行qRT-PCR检测。采用荧光定量PCR仪（Bio-rad）进行检测miR-124含量。所有引物由Servicebio公司合成（表1）。

1.2.8 Western blotting检测

取大鼠海马组织，将组织在含有蛋白酶抑制剂的RIPA裂解液中4 ℃匀浆，然后12 000 r/min离心，收集上清液.使用BCA法测定蛋白浓度.经10%SDS-PAGE（武汉赛维尔生物科技有限公司）凝胶电泳分离后，转印至PVDF膜（武汉赛维尔生物科技有限公司）上。将膜与以下一抗4 ℃孵育过夜：兔抗PI3K、兔抗AKT、兔抗p-AKT、兔抗caspase-3、小鼠抗BCL-2多克隆抗体、小鼠抗BAX多克隆抗体、小鼠抗ACTIN多克隆抗体（体积稀释比例均为1∶1000）。孵育后，洗膜，加入过氧化物酶偶联的二抗（Servicebio，1∶5000）室温孵育1 h后，用ECL发光液（Servicebio）进行化学发光，用凝胶成像系统成像。使用Image J软件定量各条带的积分密度，以ACTIN作为蛋白上样对照。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25软件进行统计处理。计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用成组t检验，多组间比较采用单因素方差分析。以P<0.05表示差异有统计学意义。所有实验均独立重复3次。

2 结果

2.1 造模前后大鼠体质量比较

造模前正常对照大鼠与各组造模大鼠体质量，差异无统计学意义（P>0.05）；造模后各组造模大鼠体质量均低于CC组大鼠（P<0.05，表2）。

2.2 Morris水迷宫实验比较大鼠空间学习记忆能力

与CC组相比，SD组逃避潜伏期延长。穿越原平台次数以及在原平台所在象限游泳的时间和距离百分比减少（P<0.05）；与SD组相比，SD+miR-124 agomir组逃避潜伏期缩短。穿越原平台次数以及在第4象限游泳的时间和距离百分比增加（P<0.05），SD+miR-124 antagomir组逃避潜伏期延长。穿越原平台次数以及在第4象限游泳的时间和距离百分比减少（P<0.05，表3）。

2.3 各组海马HE染色结果比较

HE染色发现CC组海马神经元形态规则，排列整齐，胞核大而圆，呈均匀淡蓝色，核仁清楚，细胞质丰富；未见明显的胶质细胞增生；未见明显坏死及炎性细胞浸润（图1A）。睡眠剥夺5 d后，SD组、SD+agomir NC组、SD+antagomir NC组均出现海马DG区神经元数量丰富，排列规则，可见较多的神经元水肿，细胞肿胀，胞质疏松淡染；未见明显坏死，胶质细胞未见明显增生；未见其它明显异常（图1B、D、F）。SD+miR-124 agomir组海马DG区神经元数量丰富，排列不规则，可见少量神经元水肿，细胞肿胀，胞质疏松淡染；少见血管袖套，血管周围胶质中度细胞增生，围绕血管呈环状分布（图1C）。SD+miR-124 antagomir组出现海马DG区神经元排列紊乱，可见大量神经元坏死，胞核固缩深染或溶解消失，周围胶质细胞轻微增生；多量神经元水肿，细胞肿胀，胞质疏松淡染；少量血管淤血（图1E）。

2.4 各组海马miR-124水平比较

与CC组比较，SD组海马组织中miR-124的表达下降（P<0.001）；与SD组比较，SD+miR-124 agomir组中miR-124的表达升高（P<0.001）；SD+miR-124 antagomir组下降（P<0.001，图2）。

2.5 各组海马凋亡相关蛋白表达结果比较

与CC组比较，SD组BCL-2蛋白表达降低（P<0.001，图3B）；BAX、caspase-3蛋白表达升高（P<0.001，图3C、D）；与SD组比较，SD+miR-124 agomir组BCL-2蛋白表达升高（P<0.05，图3B）；BAX、caspase-3蛋白表达降低（P<0.05，图3C、D）；SD+miR-124 antagomir组BCL-2蛋白表达降低（P<0.01，图3B）；BAX、caspase-3蛋白表达升高（P<0.01，图3C、D）。

Tab.3 Comparison of hippocampal expression levels of Bax, Bcl-2 and caspase-3 among the 6 groups. A: Western blotting for detecting protein expressions of Bcl-2, Bax and caspase-3 proteins. B-D: Relative expressions of Bcl-2, Bax, and caspase-3 proteins in each group (Mean±SD, n=3). *P<0.01,**P<0.01,***P<0.001.

2.6 各组海马通路蛋白水平比较

与CC组比较，SD组PI3K、p-AKT/AKT蛋白表达降低（P<0.001，图4B、C）；与SD组比较，SD+miR-124 agomir组PI3K、p-AKT/AKT蛋白表达升高（P<0.001， 图4B、C）；SD+miR-124 antagomir组PI3K、p-AKT/AKT蛋白表达降低（P<0.001，图4B、C）。

3 讨论

长期的慢性失眠患者常伴有严重的主观认知功能障碍^［5］，严重降低患者生活质量， 本研究旨在为睡眠障碍后认知功能障碍的防治开辟新的思路。本研究证明了miR-124具有减轻SD后认知障碍的作用，实验结果表明，miR-124能抑制、修复和对抗细胞凋亡；并且实验发现miR-124可通过促进PI3K/AKT信号通路的激活减轻SD后认知障碍的作用。

SD会损害认知功能，包括学习和记忆能力，是许多神经退行性疾病的早期相关因素^［21］。然而，SD后认知障碍的病理生理机制尚不明确。过度的神经元凋亡是SD诱导的认知障碍的重要因素，有效抑制神经元凋亡是治疗SD诱导的认知功能障碍的关键之一^{［8， 22］}。相关研究表明，睡眠剥夺可能引发过度的神经元凋亡而导致认知障碍^{［8， 23］}，抑制异常细胞凋亡可以减轻睡眠剥夺引起的认知障碍^［24］。因此，通过抑制细胞凋亡来改善SD诱导的认知缺陷可能是一个实质性的策略。

miR-124作为海马内表达最丰富的非编码miRNA之一，对于刺激神经轴突的生长、参与突触可塑性以及睡眠情况和认知功能的改善有重要作用^{［22， 25］}。越来越多的研究表明，非编码RNA参与调节睡眠剥夺后大鼠认知障碍^{［8， 23］}。miR-124等不同的miRNA可以通过调节多种信号通路影响睡眠且与睡眠障碍致认知功能障碍密切相关。有研究^［18］发现睡眠剥夺大鼠脑内miR-191a的表达增加可使BDNF表达水平下降，影响认知功能，而在脑室内注射抗miR-191a可上调BDNF水平并减轻睡眠剥夺诱导的认知功能障碍。Chen等^［19］研究发现，miR-146a的过量表达及IRAK1/TRAF6/NF-κB 信号通路的蛋白表达减少将减轻术后认知功能受损小鼠的学习和记忆障碍，而敲除miR-146a的表达可能会加剧学习和记忆障碍。Shi等^［20］发现在AD的发生发展中，miR-34c通过ROS-JNK-p53信号通路靶向调节Syt1，从而降低神经元突触功能，而抑制miR-34c可改善AD模型的记忆下降情况。本研究Morris水迷宫实验、HE染色和qRT-PCR结果发现，对大鼠进行SD后，大鼠出现认知障碍， 神经元出现凋亡现象，miR-124表达下降；上调miR-124表达后，大鼠认知障碍减轻， 神经元凋亡现象减少，而下调miR-124表达则反之；证实了上调miR-124可减轻因SD所致的大鼠海马神经元损害及认知障碍，而下调miR-124反之。说明miR-124对因SD所致的大鼠海马神经元损害及认知障碍具有正调控作用。

研究表明，SD大鼠海马细胞PI3K/Akt信号通路中蛋白表达水平下调，抑制PI3K/Akt信号通路，致使细胞凋亡和细胞过度自噬，损伤海马神经元，这可能是导致SD大鼠记忆和认知功能下降的主要原因^［23］。Li等^{［24， 25］}研究发现，可通过激活大鼠海马PI3K/Akt信号通路改善认知功能。本研究发现，SD后大鼠海马细胞PI3K/Akt信号通路中蛋白及BCL-2蛋白表达水平明显降低，BAX和caspase-3蛋白表达明显升高，大鼠出现认知障碍。上调miR-124表达后，PI3K/Akt信号通路中蛋白及BCL-2蛋白表达水平随之上调，BAX和caspase-3蛋白表达明显降低；下调miR-124表达则反之。证实了miR-124对PI3K/Akt信号通路的正调控作用。

综上所述，本研究发现miR-124对PI3K/AKT信号通路有正调控作用，SD后miR-124表达下降，通过抑制PI3K/AKT信号通路损害神经元细胞，而增加miR-124的表达可激活PI3K/AKT信号通路，促进神经元细胞存活和轴突生长。因此认为miR-124可能通过调控PI3K/AKT信号通路影响SD大鼠的认知功能。然而，本研究仅在动物实验层面研究了miR-124在影响SD大鼠的认知功能中的机制，为了给未来的临床应用提供思路，还需要在体内实验层面进行进一步研究，这也是本实验的局限性之一。本研究的主要局限性之二是我们仅使用年轻成年雄性大鼠来评估miR-124对SD大鼠的认知功能障碍的影响。性别和年龄在失眠的发生中起重要作用^［26］，不同性别和年龄的个体发生失眠的几率不同^［27］，因此，未来的实验应该充分考虑miR-124-3p对不同性别和年龄的大鼠的影响。

miR-124通过减轻神经细胞凋亡改善SD诱导的认知功能障碍，并进一步发现miR-124的作用机制与调节PI3K/AKT通路有关。本研究可能为miR-124作为潜在的改善失眠治疗药物提供一种新的可能机制。

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