GPSM2在胃癌组织中高表达并通过促进肿瘤细胞的增殖影响患者预后

GPSM2 is highly expressed in gastric cancer to affect patient prognosis by promoting tumor cell proliferation

摘要

目的 探究G蛋白信号调节因子2（GPSM2）表达水平与胃癌患者临床进展的关系，并进一步分析其功能途径和作用机制。 方法 基于基因表达谱交互式分析（GEPIA）数据库和收治于本院的109例胃癌患者，分析GPSM2在肿瘤中的表达水平；公共数据库分析GPSM2对胃癌患者术后生存率的影响；生物信息学富集分析GPSM2在胃癌中的功能学途径及作用机制；体外培养MGC803细胞，敲低或过表达GPSM2，利用CCK-8实验、细胞克隆形成实验、流式细胞术和免疫印迹实验分析GPSM2对细胞增殖、迁移的影响及其作用机制，在体通过观察裸鼠移植瘤的大小分析GPSM2对肿瘤生长的影响。 结果 GEPIA数据库分析发现，在胃癌组织中GPSM2的表达高于正常组织；免疫组化染色发现，GPSM2在胃癌组织中的表达量升高（P<0.01）；临床数据分析显示，当GPSM2高表达时，T_3~4期、N_2~3期、术前外周血癌胚抗原（CEA）≥5 μg/L和糖类抗原（CA19-9）≥37 kU/L的胃癌患者明显增多（P<0.05）；单因素与Cox多因素联合分析证明，GPSM2蛋白表达量增加是影响胃癌患者术后5年生存率的独立危险因素（P<0.05）。基因本体论（GO）分析其生物学功能发现，GPSM2在胃癌中可能参与调控细胞周期（P<0.05）。体外细胞克隆形成实验和CCK-8实验发现GPSM2可加快MGC803细胞生长速度（P<0.05）；通过免疫印迹与流式细胞技术发现，当GPSM2基因过表达时，将促进MGC803细胞从G1期向S期的转变（P<0.05），同时相关蛋白的表达也有所增加；裸鼠成瘤实验证明GPSM2促进移植瘤的生长；京都基因和基因组百科全书（KEGG）通路富集显示GPSM2可能通过调控p53信号通路发挥生物学功能（P<0.05）；体内和体外免疫印迹实验结果表明，提升GPSM2的表达水平能抑制p53信号通路活性（P<0.05）。 结论 GPSM2在胃癌组织中呈现高表达，促进胃癌细胞增殖及G1/S期的转变，影响患者术后生存率，其作用机制可能与抑制p53信号通路有关。

Abstract

Objective To explore the association between GPSM2 expression level and gastric cancer progression and analyze the functional pathways and action mechanism of GPSM2. Methods We analyzed GPSM2 expression levels in gastric cancer tumors based on data from the GEPIA database and the clinical data of 109 patients. Public databases enrichment analysis were used to assess the impact of GPSM2 expression level on survival outcomes and the functional pathways and action mechanism of GPSM2. We further observed the effects of GPSM2 knockdown and overexpression on proliferation, migration and apoptosis of MGC803 cells using CCK-8 assay, colony formation assay, flow cytometry and immunoblotting and on the growth of MGC803 cell xenografts in nude mice. Results Bioinformatic analysis and immunohistochemical staining of the clinical specimens both revealed high GPSM2 expressions in gastric cancer (P<0.01). A high GPSM2 expression was significantly correlated with T3-4 stages, N2-3 stages, a carcinoembryonic antigen (CEA) level ≥5 μg/L, and a carbohydrate antigen (CA) 19-9 level ≥37 kU/L (P<0.05). Cox regression analysis identified high GPSM2 expression as an independent risk factor affecting 5-year survival of the patients (P<0.05). Gene ontology (GO) analysis suggested that GPSM2 was involved in cell cycle regulation. In MGC803 cells, GPSM2 overexpression significantly promoted cell proliferation and G1/S transition and xenograft growth in nude mice. KEGG pathway enrichment analysis indicated that GPSM2 executed its biological functions by regulating the p53 signaling pathway, which was confirmed by the results of immunoblotting experiments showing suppression of p53 signaling pathway activity in GPSM2-over expressing MGC803 cells. Conclusion GPSM2 is highly expressed in gastric cancer to affect patient prognosis by promoting tumor cell proliferation and G1/S transition possibly via inhibiting the p53 pathway.

Graphical abstract

关键词

胃癌 / G蛋白信号调节因子2 / 预后 / 细胞周期 / p53

Key words

gastric cancer / GPSM2 / prognosis / cell cycle / p53

胃癌作为一种常见的高发性恶性肿瘤，在全球范围内，其发病率排名第5，死亡率位列第4^［1］。近年来，尽管胃癌的联合放化疗及手术治疗技术取得了显著进步，患者的预后情况依然不甚理想，生存率维持偏低，这一困境背后存在多重原因^{［2， 3］}。抑制肿瘤细胞过度增殖等恶性生物学行为，寻找具有高度特异性和敏感性的胃癌标志物是改善患者治疗效果及预后的有效途径之一^{［4， 5］}。G蛋白偶联受体（GPCRs）在多种癌症中呈现异常表达，并可促进肿瘤的发生发展^{［6， 7］}。G蛋白信号调节因子2（GPSM2）属于调节G蛋白活化的蛋白家族，在有丝分裂中调节纺锤体的运动方向，进而可调节细胞周期和细胞增殖^［8］。多项研究已证实，细胞过度增长和细胞周期失调可能是肿瘤发生的原因，并可导致肿瘤进一步发展^{［9， 10］}。有报道称，GPSM2可作为评估肝癌^［11］、胰腺癌^{［12， 13］}、乳腺癌^［14］患者预后的生物标志物，其异常表达往往提示患者恶劣的预后^［16］。然而，目前尚未有报道显示GPSM2在胃癌中的表达情况，以及其影响胃癌患者临床进展和预后的作用途径和分子机制。本研究通过我院临床数据库和公共网络数据库资源，分析GPSM2在胃癌与癌旁组织中的表达差异，进而探讨其与胃癌患者临床进展和预后的相关性；借助网络公共数据库分析其可能的功能学途径和作用机制，并结合体内外实验进行验证，以期为胃癌的分子靶向治疗开拓新的途径，为改善患者预后提供新的参考。

1 资料和方法

1.1 研究对象及分组

纳入2013~2018年收治于本院的109例胃癌患者，纳入标准：明确诊断为原发性胃癌，在接受胃癌根治术后，达到根治性R₀切除。排除标准：合并有其他恶性肿瘤病史；术前接受过放疗或化疗治疗；术后5年内因非肿瘤原因去世。依据我院电子病例存档系统，搜集患者相关病历资料。临床资料：性别、年龄、肿瘤大小、组织学分期、T分期、N分期、术前外周血癌胚抗原（CEA）和糖类抗原19-9（CA19-9）等。生存数据：通过电话随访记录患者术后5年内的生存状况，包括死亡原因和时间。组织标本蜡块：提取本院病理科保存的胃癌患者的癌组织和癌旁组织标本蜡块，进行切片并进行免疫组化染色。根据胃癌患者癌组织中GPSM2相对表达水平的中位数（IOD=3.3），将患者分为高表达组（n=55）和低表达组（n=54）。本研究已获得蚌埠医科大学第一附属医院伦理委员会的批准（伦理批号：2023KY028）。

1.2 公共数据库分析

GEPIA数据库分析GPSM2基因在各种癌症中的表达情况，并通过UALCAN数据库探讨该基因对胃癌患者临床病理进程的影响。此外，采用K-M数据库评估GPSM2在胃癌患者生存期中的作用，通过cBioPortal数据库及DAVID在线网站，对GPSM2相关性基因进行基因本体论（GO）和京都基因和基因组百科全书（KEGG）信号通路富集分析，并制作可视化图表。

1.3 免疫组织化学检测

将胃癌组织和对应的癌旁组织蜡块分别制成5 μm的切片，经过脱蜡水化后，进行抗原修复、封闭、孵育一抗（GPSM2，1∶200， Proteintech），于4 ℃冰箱过夜。次日室温孵育二抗（酶标山羊抗兔IgG聚合物，1∶2000）1 h，PBS洗涤后进行DAB染色，苏木素复染。经过玻片扫描仪扫描后获取图像，使用Image J软件对目标蛋白的相对积分光密度（IOD）值进行计算并记录。

1.4 胃癌细胞的培养和分组

1.4.1 慢病毒转染胃癌细胞

将MGC803细胞培养于RPMI 1640完全培养基中，待其处于对数生长期且待密度至80%以上时，进行消化离心，将其稀释为5×10⁴/mL的细胞悬液，铺于6孔板中，分为3组：对照组（NC）、GPSM2敲低组（KD）和GPSM2过表达组（OE）。按照组别将病毒液和培养基混匀，放于细胞培养箱培养，进行慢病毒转染，培养12 h后，更换新鲜的完全培养基，72 h后使用含有嘌呤霉素（1 μg/mL）的完全培养基筛选稳定表达的细胞株，并通过免疫印迹验证转染效果。

1.4.2 体外回复实验验证p53信号通路

将稳定高表达GPSM2的MGC803细胞株分为2组：过表达组（OE）、过表达+p53信号激活剂组（p53 Activator 5，50 μmol/L， MedChemexpress），通过免疫印迹检测通路蛋白（p53、p21）表达情况。

1.5 细胞增殖检测

1.5.1 CCK-8实验

根据以上细胞实验分组，在96孔板上每孔接种100 μL（3×10³/孔）的MGC803细胞，待细胞贴壁后，每孔加入0.1%的 CCK-8溶液（用培养基稀释），避光继续培养4 h，用酶标仪测定A_{450 nm} 值。

1.5.2 克隆形成实验

在6孔板中接种MGC803细胞（700 μL/孔），培养14 d，随后用PBS洗涤，每孔加入2 mL 4%多聚甲醛固定，PBS洗涤后，每孔加入结晶紫染液1 mL（北京索莱宝科技有限公司），染色10 min，PBS洗涤后于显微镜下拍照。观察并计数细胞大于50个的克隆；克隆形成率=克隆形成数/接种细胞数×100%；每组接种细胞数相同^［15］。

1.6 流式细胞术

各组MGC803细胞消化后收集细胞悬液，经PBS洗涤、离心后，用70%乙醇固定，按照细胞周期检测试剂盒（北京索莱宝科技有限公司）说明书进行染色并检测细胞周期，使用FlowJo软件分析各时期细胞的分布情况。

1.7 裸鼠皮下成瘤实验及体内回复实验

1.7.1 裸鼠皮下成瘤实验

BALB/c-Nude裸鼠（雄性，6周龄，20±2 g），随机分为3组：对照组（NC）、GPSM2敲低组（KD）及GPSM2过表达组（OE），5只/组。根据1.4.1细胞分组，将细胞离心制成悬液，并对应接种于各组裸鼠背部皮下，100 μL（1×10⁸/mL）/只。观察2周后，经1%戊巴比妥钠（50 mg/kg）麻醉小鼠后处死，剥离背部皮下瘤体，拍照并记录瘤体最大直径和质量。该实验经蚌埠医科大学动物研究伦理委员会批准（伦理批号：伦科批字〔2024〕第193号）。

1.7.2 体内回复实验验证p53信号通路

将实验裸鼠随机分为2组：GPSM2过表达组（OE）、GPSM2过表达+p53信号激活剂组（p53 Activator 5），5只/组。根据1.4.2细胞分组，将细胞悬液注入每组裸鼠背部皮下，100 μL（1×10⁸/mL）/只。观察2周后剥离背部皮下瘤体，通过免疫印迹验证通路蛋白（p53、p21）表达情况。

1.8 免疫印迹实验

RIPA裂解液提取细胞及瘤体组织总蛋白，BCA试剂盒检测蛋白浓度，经SDS-PAGE电泳后进行转膜，封闭1 h，孵育一抗：GPSM2（1∶1000）、CDK2（1∶2000）、CDK4（1∶1000）（Proteintech）；p53（1∶1000）、p21（1∶1000）或β-actin（1∶1000）（Abcam），4 ℃过夜，随后孵育二抗（辣根酶标记山羊抗兔/鼠IgG，1∶3000）。利用BioRad系统收集图像，使用Image J软件计算蛋白相对表达量。

1.9 统计学分析

统计学分析采用SPSS 26.0软件进行。计量资料，以均数±标准差表示，并采用独立样本t检验比较两组之间的差异；对计数资料则使用χ²检验进行组间比较。多组数据的比较采用单因素方差分析。相关性分析采用Spearman检验。生存分析采用K-M生存曲线，并通过Log-rankχ²检验对不同组之间的生存率进行比较。ROC曲线分析GPSM2可用于评估胃癌患者预后的价值，Cox比例风险回归模型（Enter法）分析胃癌术后5年生存率的影响因素，所有统计检验均为双侧检验，当P<0.05时表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 GPSM2在胃癌组织中高表达

GEPIA数据库分析发现，在胃癌组织中GPSM2的表达水平明显升高（P<0.05，图1A、B）。免疫组化结果表明，GPSM2的表达水平明显高于癌旁组织，且主要定位于癌细胞的胞质内（P<0.05，图1C、D）。

2.2 GPSM2高表达与临床病理参数相关

使用UALCAN在线分析显示，GPSM2在胃癌组织Stage_1-3中的表达相较于正常组织明显增多（P<0.01，图2A）；在N_0-2中GPSM2的表达同样增多（P<0.01，图2B）。基于此，我们对本院收集的临床病例进行统计学分析发现，GPSM2表达量升高导致G_3-4期、T_3-4期、N_2-3期、CEA≥5 μg/L和CA19-9≥37 kU/L的患者比例明显增加（P<0.05，表1）。

2.3 GPSM2高表达降低胃癌患者术后5年的生存率

K-M数据库显示，GPSM2高表达患者总生存期（OS）、5年生存期（OS）、首次进展期（FP）及晚期生存期（PPS）均低于低表达患者（P<0.01，图3A~D）。本院临床病例K-M分析同样显示，相较于GPSM2低表达组，在高表达组患者中，术后5年生存率下降（P<0.0001，图3E）。以GPSM2相对表达量3.265为截断值，预测患者在术后5年内死亡的敏感性为80.77%，特异性为71.93%，ROC曲线下面积为0.82（P<0.001，图3F）。

2.4 GPSM2高表达是影响胃癌患者术后5年生存率的独立危险因素

单因素和多因素Cox回归分析表明，GPSM2高表达、T_3~4期、N_2~3期、CEA≥5 μg/L和CA19-9≥37 kU/L是影响胃癌患者术后5年生存率的独立危险因素（P<0.05，表2）。

2.5 GPSM2促进胃癌细胞G1/S期转变与增殖

GO富集生物学功能发现，GPSM2可能参与调控细胞分裂、蛋白水解、细胞周期（P<0.05，图4A）。利用慢病毒转染MGC803，构建GPSM2低表达组和高表达组，并通过免疫印迹验证转染效果（P<0.05，图4B、C）。CCK-8结果表明，KD组相较于NC组吸光度值减小，而OE组增加（P<0.05，图4D）；克隆形成实验显示了与上述相似的结果（P<0.05，图4E、F）。进一步利用流式细胞术检测发现，敲低GPSM2减少S期的细胞占比，增加G1期的细胞占比，而过表达则反之（P<0.05，图4G、H）。免疫印迹结果表明，KD组细胞中CDK2和CDK4蛋白的表达水平较NC组降低，而OE组中CDK2和CDK4的表达升高（P<0.05，图4I、J）。

2.6 GPSM2促进裸鼠皮下移植瘤生长

通过在裸鼠皮下接种移植瘤发现，OE组中的皮移植瘤体积明显高于NC组，而KD组反之（P<0.05，图5A、B）；免疫印迹实验表明，OE组瘤体组织中CDK2、CDK4蛋白表达明显升高，KD组则结果相反（P<0.05，图5C、D）；进一步通过对瘤体组织的免疫组织化学染色发现，OE组CDK2、CDK4的相对表达量较KD组明显升高（P<0.05，图5E、F）。

2.7 GPSM2促进胃癌细胞的增殖可能与抑制p53信号通路相关

通过KEGG富集分析发现，GPSM2可能调控p53信号通路（P<0.05，图6A）。体外免疫印迹实验表明，OE组p53、p21蛋白表达水平较NC组减少，而KD组增加（P<0.05，图6B、C）。体内免疫印迹实验结果与体外相一致（P<0.05，图6D、E）。

2.8 GPSM2可能抑制p53信号通路蛋白的表达进而促进胃癌细胞的增殖

回复实验中，体内免疫印迹显示，与OE组相比，p53 Activator5组p53、p21蛋白表达增加（P<0.05，图7A、B）；体外免疫印迹结果与体内一致（P<0.05，图7C、D）；细胞克隆实验结果显示，p53 Activator5组的细胞克隆数量低于OE组（P<0.05，图7E、F）。

3 讨论

肿瘤细胞的恶性增殖是决定胃癌进展和预后的关键因素，也是其治疗的重要途径^{［17， 18］}。本研究通过对胃癌患者在线数据库及我院临床资料分析显示，GPSM2在胃癌组织中表达显著升高，且与肿瘤的恶性进展和患者术后生存期相关。体内和体外研究进一步发现GPSM2可能通过抑制p53信号通路，调节细胞周期，促进胃癌细胞的恶性增殖。

既往研究显示^{［6， 19， 20］}，GPSM2在大多数癌症中呈现出异常高表达并有促癌作用（包括肝癌^［21］、乳腺癌^［22］等）。GEPIA数据库与免疫组化结果均显示，胃癌组织中GPSM2的表达显著高于癌旁组织。近年来，血清肿瘤标志物在胃癌的诊断和预后评估中得到广泛应用^［23］。其中，CEA、CA19-9水平可能影响癌症患者临床进展和预后^{［24， 25］}。我们使用UALCAN在线分析发现，GPSM2在胃癌组织Stage_1-3中的表达相较于正常组织明显增多，在N_0-2中GPSM2的表达同样增多。基于上述数据库，通过分析我院胃癌患者临床病理参数进一步发现，当GPSM2表达升高时，T_3~4期、N_2~3期、CEA≥5 μg/L、CA19-9≥37 kU/L的胃癌患者显著增多，表明GPSM2可能与胃癌的临床进展有关。既往研究显示，胃癌的恶性进展可导致其患者的不良预后^{［24， 25］}，因此我们分析了K-M数据库。结果显示，GPSM2高表达患者生存期（OS、FP、PPS）均显著低于低表达患者；通过K-M分析发现，GPSM2高表达可导致患者术后5年生存率降低；此外，单因素结合Cox多因素分析发现，GPSM2高表达是影响胃癌患者术后5年生存率的独立危险因素。然而GPSM2作用于胃癌的途径尚不明确。

GPSM2在有丝分裂中决定纺锤体的运动方向，并且已经报到其参与调节细胞周期^{［26， 27］}。研究表明，GPSM2过表达参与乳腺癌细胞的分裂过程，影响患者的远期预后^［28］；在肝癌中，GPSM2敲低的肿瘤细胞G0/G1期被阻滞，且周期相关蛋白（CDK4、CDK6和CyclinD1）表达水平明显降低，证明GPSM2可通过促进细胞周期进程来加速细胞增殖^［21］。通过GO富集生物学功能发现，GPSM2可能参与细胞分裂、蛋白水解、细胞周期的调节。我们利用慢病毒转染筛选稳定过表达、低表达的MGC803细胞，并通过免疫印迹实验验证转染效果。基于此，CCK-8实验显示，GPSM2过表达较对照组细胞的吸光度值显著增加；同时，克隆形成实验发现GPSM2过表达促进胃癌细胞的增殖数量。流式细胞术进一步检测时报周期的变化，结果表明GPSM2过表达增加S期的细胞占比，减少G1期的细胞占比，而敲低则呈现相反的趋势，进一步证实了GPSM2促进胃癌细胞G1/S期的转变。裸鼠成瘤实验发现，GPSM2过表达组的瘤体最大直径明显高于对照组。体内外免疫印迹实验显示，GPSM2过表达组中CDK2、CDK4蛋白表达相较于对照组明显升高。

为进一步探究GPSM2的作用机制，我们利用TGCA数据库进行KEGG通路富集分析，结果指出GPSM2可能参与调控p53信号通路。新近的研究显示，p53是重要的肿瘤抑制因子，调控靶基因表达^{［29， 30］}，而p21作为p53的下游靶基因，与G1/S细胞周期进程、细胞增殖等生物学功能密切相关^［31］。我们通过体内外免疫印迹实验发现，过表达GPSM2导致p53、p21信号通路蛋白表达下降，敲低则相反；利用体内外回复实验进一步验证上述结果，发现在GPSM2过表达的基础上使用p53 Activator5，可显著增加p53、p21蛋白的表达水平，这表明激活p53信号通路后能够逆转GPSM2过表达对该通路的抑制作用。本研究发现在胃癌组织中GPSM2的高表达促进细胞增殖和周期进程，可能通过抑制p53信号通路影响胃癌细胞恶性增殖，为胃癌分子靶向治疗提供新的线索。

由于本研究样本仅源于我院患者，且样本量有限，故结果还需扩大样本量验证；我们的研究仅证明GPSM2可能抑制p53信号通路促进胃癌细胞的增殖，影响胃癌患者的恶性进展，并未排除其他潜在途径或机制。

综上所述，GPSM2在胃癌组织中呈高表达，通过促进胃癌细胞增殖、调控细胞周期进程影响患者预后，其作用机制可能与抑制p53信号通路有关，有望为改善胃癌患者的预后提供新的方向。

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基金资助

安徽高校自然科学研究项目(2023AH040289)

蚌埠医学院第一附属医院优秀青年基金(2019byyfyyq08)

安徽省临床医学研究转化专项(202427b10020094)

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