双氢青蒿素可显著增强阿霉素诱导的三阴性乳腺癌细胞凋亡：基于负向调控STAT3/HIF-1α通路

Dihydroartemisinin enhances doxorubicin-induced apoptosis of triple negative breast cancer cells by negatively regulating the STAT3/HIF-1α pathway

摘要

目的 探究双氢青蒿素（DHA）协同阿霉素（DOX）对三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖和凋亡的影响及潜在的分子机制。 方法 设阴性对照组（DOX、DHA均0 μmol/L），分别检测不同浓度双氢青蒿素（50、100、150 μmol/L）单独干预和双氢青蒿素与阿霉素联合干预（DOX 0.5 μmol/L、DHA 50 μmol/L、DOX 0.5 μmol/L+DHA 50 μmol/L）对MDA-MB-231细胞的影响。MTT与克隆形成实验检测细胞增殖水平；流式细胞实验检测细胞凋亡水平；Western blotting实验检测细胞PCNA、cleaved PARP、Bcl-2、Bax、STAT3、p-STAT3、HIF-1α、survivin等蛋白表达水平。 结果 DHA抑制MDA-MB-231细胞增殖的IC₅₀为131.37±29.87 μmol/L，DHA与DOX联用组显著抑制MDA-MB-231细胞增殖（P<0.01）。相较于阴性对照组，DHA呈浓度依赖性诱导MDA-MB-231细胞凋亡（P<0.01）；相较于DHA组或DOX组，DHA与DOX联用组诱导MDA-MB-231细胞凋亡（P<0.001）。相较于阴性对照组，DHA高浓度（150 μmol/L）可抑制MDA-MB-231克隆形成（P<0.01）。相较于阴性对照组，DHA下调PCNA、p-STAT3、HIF-1α、survivin蛋白表达水平（P<0.01），上调cleaved PARP蛋白表达水平（P<0.01）、Bax/ Bcl-2蛋白表达水平的比值（P<0.01），DHA与DOX联用组下调p-STAT3蛋白表达水平（P<0.05），上调Bax/Bcl-2蛋白表达水平的比值（P<0.01）。 结论 DHA联合DOX可显著增强抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡的作用，其机制可能与DHA负向调控STAT3/HIF-1α通路有关。

Abstract

Objective To investigate the effects of dihydroartemisinin (DHA) combined with doxorubicin (DOX) on proliferation and apoptosis of triple-negative breast cancer cells and explore the underlying molecular mechanism. Methods MDA-MB-231 cells were treated with 50, 100 or 150 μmol/L DHA, 0.5 μmol/L DOX, or with 50 μmol/L DHA combined with 0.5 μmol/L DOX. The changes in proliferation and survival of the treated cells were examined with MTT assay and colony-forming assay, and cell apoptosis was analyzed with flow cytometry. Western blotting was performed to detect the changes in protein expression levels of PCNA, cleaved PARP, Bcl-2, Bax, STAT3, p-STAT3, HIF-1α and survivin. Results The IC₅₀ of DHA was 131.37±29.87 μmol/L in MDA-MB-231 cells. The cells with the combined treatment with DHA and DOX showed significant suppression of cell proliferation. Treatment with DHA alone induced apoptosis of MDA-MB-231 cells in a dose-dependent manner, but the combined treatment produced a much stronger apoptosis-inducing effect than both DHA and DOX alone. DHA at 150 μmol/L significantly inhibited clone formation of MDA-MB-231 cells, markedly reduced cellular expression levels of PCNA, p-STAT3, HIF-1α and survivin proteins, and obviously increased the expression level of cleaved PARP protein and the Bax/Bcl-2 ratio, and the combined treatment further reduced the expression level of p-STAT3 protein and increased the Bax/Bcl-2 ratio. Conclusion DHA combined with DOX produces significantly enhanced effects for inhibiting cell proliferation and inducing apoptosis in MDA-MB-231 cells possibly as result of DHA-mediated negative regulation of the STAT3/HIF-1α pathway.

Graphical abstract

关键词

双氢青蒿素 / 阿霉素 / STAT3 / 缺氧诱导因子-1α / 三阴性乳腺癌 / 凋亡

Key words

dihydroartemisinin / doxorubicin / STAT3 / HIF-1α / triple-negative breast cancer / apoptosis

乳腺癌正在威胁全球女性健康，近年来全球新发乳腺癌已超过200万例/年，其发病率居女性恶性肿瘤首位^［1］。三阴性乳腺癌（TNBC）的雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体均为阴性，占乳腺癌总病例的15%~20%，因其高转移、高侵袭、易复发且缺乏有效靶点而主要依赖化疗^［2］。以阿霉素（DOX）为代表的蒽环类药物是三阴性乳腺癌化疗的一线药物，然而，长期应用DOX易导致多药耐药和预后不良^［3］。因此，迫切需要寻找新的药物与DOX联用，从而改善耐药、提升疗效。

双氢青蒿素（DHA）是青蒿素的半合成衍生物，具有强效抗疟活性。近年研究发现，DHA通过激活细胞自噬、细胞周期阻滞以及促进细胞凋亡等多重机制发挥抗肿瘤作用^［4］。在与顺铂联用的研究中，DHA表现出显著的协同增敏作用，通过增强顺铂对鼻咽癌细胞的杀伤能力，提升了治疗效果^［5］。然而，DHA与DOX联用的研究较少，DHA能否增强DOX的抗癌效果目前尚不明确。

信号转导与转录激活因子3（STAT3）在多种肿瘤细胞中呈异常活化状态，其通过调控缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）等下游信号分子促进肿瘤细胞增殖、转移和多重耐药^［6-9］。STAT3异常激活是导致DOX耐药的关键因素之一^［10］，因此，抑制STAT3通路有望改善DOX耐药。有研究表明，DHA通过抑制STAT3通路改善非小细胞肺癌吉非替尼耐药^［11］，通过抑制STAT3/DDA1通路改善乳腺癌顺铂耐药^［12］。然而，DHA能否调控STAT3/HIF-1α通路增强DOX抗癌活性并改善其耐药困境，仍有待研究。

本研究旨在探究DHA联合DOX对三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖、凋亡的影响及其潜在分子机制，以期为三阴性乳腺癌的临床治疗提供新的理论依据。

1 材料和方法

1.1 细胞株

三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231来源于西安交通大学第一附属医院。

1.2 药物与试剂

DHA（MCE），DOX（阿拉丁），DMEM高糖培养基、胎牛血清、青链霉素、Accutase（GIBCO），胰蛋白酶（MP），MTT、二甲基亚砜（Sigma），Annexin V-FITC/PI双染试剂盒（BD），BCA蛋白定量试剂盒、特超敏ECL化学发光试剂盒（上海碧云天生物技术有限公司），一抗PCNA、cleaved PARP、Bcl-2、Bax、STAT3、p-STAT3、HIF-1α、survivin（CST，1∶1000），小鼠抗β-actin一抗（1∶1000）、辣根过氧化物酶标记的山羊抗兔/鼠二抗（上海碧云天生物技术有限公司，1∶1000）。

1.3 主要仪器

DMi8倒置相差显微镜（徕卡），Epoch酶标仪（Bio-Tek），Accuri C6流式细胞仪（BD），Mini Pro TEAN Tera cell电泳仪、Chemi Doc凝胶成像系统（Bio-Rad）。

1.4 细胞培养

采用DMEM高糖培养液（含10%胎牛血清和1%青链霉素）复苏乳腺癌细胞（MDA-MB-231）后，置于37 ℃、5% CO₂、饱和湿度的培养箱内培养。待细胞贴壁生长至70%~80%时，用胰蛋白酶消化后按1∶5传代，取对数生长期细胞进行实验。

1.5 细胞增殖实验

取对数生长期的MDA-MB-231细胞，用DMEM高糖培养液（含10%胎牛血清和1%青链霉素）重悬，调整细胞悬液浓度为5×10³/mL，接种于96孔板，100 μL/孔，过夜培养。次日，将相应药物（单用实验：0、50、100、150、200 μmol/L；联用实验：0、DOX 0.5 μmol/L、DHA 50 μmol/L、DOX 0.5 μmol/L＋DHA 50 μmol/L）分别加至各孔，每组3复孔。药物分别作用48 h后，吸出药物，加入MTT工作液100 μL/孔，培养4 h后吸出，加入DMSO 100 μL/孔，置于摇床振荡10 min。酶标仪测定各孔吸光值（A_{490 nm}），并计算细胞存活率及IC₅₀。细胞存活率（%）=A_实验组/A_对照组×100%。

1.6 细胞克隆形成实验

取对数生长期的MDA-MB-231细胞，用无抗DMEM高糖培养液重悬，调整细胞悬液浓度并接种于六孔板，使每孔约500细胞，过夜培养。次日，将相应药物（单用实验：0、50、100、150 μmol/L）分别加至各孔，药物作用3 h后，用PBS漂洗，再换为含20% FBS的无抗培养液。7~14 d后形成克隆，用4%多聚甲醛固定细胞，用0.1%结晶紫染色10 min，显微镜拍照并计算克隆数。

1.7 细胞凋亡实验

取对数生长期的MDA-MB-231细胞，用DMEM高糖培养液（含10%胎牛血清和1%青链霉素）重悬，调整细胞悬液浓度为4×10⁵/mL，接种于12孔板，2 mL/孔，过夜培养。次日，将相应药物（单用实验：0、50、100、150 μmol/L；联用实验：0、DOX 0.5、DHA 50、DOX 0.5+DHA 50 μmol/L）分别加至各孔，药物作用48 h后，用Accutase消化并收集各孔细胞，重悬于100 μL缓冲液中。每管分别加入5 μL Annexin V-FITC和5 μLPI，混匀后室温避光反应15 min，加入200 μL Binding Buffer并混匀，1 h内用流式细胞仪检测细胞凋亡率。

1.8 Western blotting实验

取对数生长期的MDA-MB-231细胞，用DMEM高糖培养液（含10%胎牛血清和1%青链霉素）重悬，调整细胞悬液浓度为2×10⁵/mL，接种于六孔板，每孔3 mL，过夜培养。次日，将相应药物（单用实验：0、50、100、150 μmol/L；联用实验：0、DOX 0.5、DHA 50、DOX 0.5+DHA 50 μmol/L）分别加至各孔，药物作用24 h后，每孔加入100 μL裂解液于冰上裂解30 min。在4 ℃以12 000 r/min离心20 min，收集上清即为总蛋白。采用BCA蛋白定量试剂盒测定各组蛋白浓度，根据测定结果分别以等体积的上样缓冲液和不同体积的TBS混合为蛋白浓度相同的样品。随后每孔上样10 μL，进行SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳，用湿转法将蛋白转移至聚偏二氟乙烯膜上。5%脱脂牛奶室温封闭1 h，一抗以脱脂牛奶稀释1000倍，4 ℃过夜孵育。次日，TBST漂洗5次，用辣根过氧化物酶标记的二抗室温孵育1 h，再用TBST漂洗5次，加入ECL发光液显色，用凝胶成像仪检测灰度值。

1.9 统计学分析

统计分析采用Graph Pad 9.0软件，数据以均数±标准差表示，组间比较采用One-way或Two-way ANOVA，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 DHA对MDA-MB-231细胞增殖的影响

MTT结果显示，作用48 h后，与阴性对照组（0 μmol/L）相比，不同浓度DHA（50、100、150、200 μmol/L）均可抑制MDA-MB-231细胞增殖，并呈浓度依赖性，其IC₅₀值为131.37±29.87 μmol/L（图1）。

2.2 DHA对MDA-MB-231细胞克隆形成的影响

细胞克隆形成结果显示，与阴性对照组（0 μmol/L）相比，DHA在高浓度（150 μmol/L）可抑制MDA-MB-231细胞克隆形成及细胞活力（P<0.01），而在低、中浓度（50、100 μmol/L）对MDA-MB-231细胞克隆形成无抑制作用（图2）。

2.3 DHA对MDA-MB-231细胞凋亡的影响

流式细胞结果显示，与阴性对照组（0 μmol/L）相比，不同浓度DHA（50、100、150 μmol/L）均可诱导MDA-MB-231细胞凋亡（P<0.01或P<0.001）。DHA在低、中、高浓度诱导MDA-MB-231细胞凋亡的作用呈量效关系（图3）。

2.4 DHA对MDA-MB-231细胞增殖、凋亡相关蛋白表达水平的影响

Western blotting结果显示，与阴性对照组（0 μmol/L）相比，经DHA处理后，MDA-MB-231细胞PCNA蛋白表达水平减少（P<0.01），cleaved PARP蛋白表达水平增加（P<0.01或P<0.001），Bax/Bcl-2蛋白表达水平的比值增加（P<0.01，图4）。

2.5 DHA对MDA-MB-231细胞STAT3/HIF-1α信号通路相关蛋白表达水平的影响

Western blotting结果显示，与阴性对照组（0 μmol/L）相比，经DHA处理后，MDA-MB-231细胞p-STAT3、HIF-1α和survivin蛋白表达水平均减少（P<0.01，图5）。

2.6 DHA联合DOX对MDA-MB-231细胞增殖的影响

MTT结果显示，作用48 h后，与DHA 50 μmol/L组或DOX组0.5 μmol/L相比，联用组（DOX+DHA）可抑制MDA-MB-231细胞增殖（P<0.01）。应用CompuSyn软件分析，DHA 50 μmol/L与DOX 0.5 μmol/L联用的协同指数CI值为0.69，说明两者在该浓度联合时具有中度协同作用，后续的相关联用实验也将延用该浓度（图6）。

2.7 DHA联合DOX对MDA-MB-231细胞凋亡的影响

流式细胞结果显示，与DHA组（50 μmol/L）或DOX组（0.5 μmol/L）相比，联用组（DOX+DHA）可诱导MDA-MB-231细胞凋亡（P<0.001，图7）。

2.8 DHA联合DOX对MDA-MB-231细胞STAT3/HIF-1α信号通路及增殖与凋亡相关蛋白表达水平的影响

Western blotting结果显示，与DOX 0.5 μmol/L组相比，联用组（DOX+DHA）MDA-MB-231细胞p-STAT3蛋白表达减少（P<0.001），Bax/Bcl-2蛋白表达水平的比值增加（P<0.05），HIF-1α、survivin、PCNA蛋白表达差别无统计学意义（P>0.05）；与对照组相比，联用组（DOX+DHA）MDA-MB-231细胞p-STAT3、HIF-1α表达水平均减少，survivin、PCNA 蛋白表达水平增加，Bax/Bcl-2蛋白表达水平的比值增加（P<0.05，图8）。

3 讨论

抑制肿瘤增殖和诱导癌细胞凋亡是对抗癌症的重要思路。DHA干预后引起与DNA合成关系密切的肿瘤增殖标志物PCNA^［13］表达水平减少，验证了其抑制细胞增殖的作用；引起细胞凋亡标志物cleaved PARP^［14］表达上调验证了其促凋亡的作用。细胞凋亡涉及多条途径，其中线粒体介导的细胞凋亡途径尤为关键。位于线粒体上游的细胞应激诱导B细胞淋巴瘤-2家族蛋白是该途径的关键检查点^［15］，Bcl-2家族相关蛋白通过控制线粒体膜的通透性调控细胞凋亡^［16］。Bcl-2是家族中的抗凋亡蛋白，Bax是家族中的促凋亡蛋白^［17］，当DHA干预后引起Bax/Bcl-2比值增加，表明DHA通过促进线粒体膜通透性增加而诱导癌细胞凋亡。在DHA与顺铂共同给药时，促凋亡蛋白Bax表达增高，抗凋亡蛋白Bcl-2表达降低，最终诱导人神经母细胞瘤细胞凋亡^［18］。除DHA单独干预，我们还研究了其与阿霉素联用的调控机制。Western blotting结果显示，相较于DOX组，联用组未能显著下调PCNA表达，尽管如此，此前细胞功能结果已显示联用组可显著抑制细胞增殖，提示联用组的协同抑制增殖作用可能与其他信号通路调控相关。此外，相较于DOX组，联用组显著上调Bax/Bcl-2的表达水平，提示DHA联合DOX可激活线粒体凋亡途径。

STAT3/HIF-1α通路参与调控三阴性乳腺癌细胞增殖、凋亡和耐药。STAT3是HIF-1α的原始调控分子^［19］，STAT3在缺氧微环境下发生自身磷酸化，p-STAT3可激活HIF-1α启动子，并提高其转录及翻译活性^［20］，两者共同介导肿瘤细胞的生物活性调控。在正常细胞中，STAT3通过瞬时激活将质膜上的细胞因子和生长因子受体的转录信号传递到细胞核^［21］，而在癌细胞中，STAT3通过持续激活促进细胞增殖、抑制凋亡、影响细胞迁移和侵袭能力，加速肿瘤发展和恶化^［22］。研究证实，TNBC肿瘤组织中STAT3处于高表达状态，其磷酸化程度不仅是影响三阴性乳腺癌临床分期的关键因素^［23］，还可促进乳腺癌DOX耐药^［24］，并通过结合survivin启动子促进乳腺癌细胞增殖^［25］。因此，STAT3的活化程度是三阴性乳腺癌治疗及预后的重要因素。此外，HIF-1α的作用也不容忽视，HIF-1α帮助肿瘤细胞适应低氧环境，以获得更多的营养和氧气^［26］，同时还参与上调多种耐药基因的表达，包括药物外排泵和代谢酶等^［27］。研究发现，HIF-1α通过调控Bcl-2家族相关蛋白抑制细胞凋亡^［28］，其激活后诱导的代谢重编程可导致直肠癌对5-氟尿嘧啶产生耐药^［29］，且通过搭建缺氧改善光热 MnO₂平台（DOX-BSA/MnO₂ NPs）可下调HIF-1α表达从而逆转DOX耐药^［30］。在三阴性乳腺癌细胞中，HIF-1α还通过多种方式介导血管生成、转移及免疫逃逸等^［31］。上述研究表明，靶向STAT3/HIF-1α通路或能改善DOX耐药，成为改善三阴性乳腺癌化疗的关键策略。本研究结果显示，DHA显著抑制三阴性乳腺癌STAT3的异常活化，进而下调下游信号分子HIF-1α蛋白和凋亡抑制蛋白survivin的表达水平，提示DHA通过抑制STAT3/HIF-1α通路诱导三阴性乳腺癌细胞凋亡；当DHA与DOX联用时，可逆转DOX异常活化STAT3的不利作用，并下调HIF-1α表达，尽管联用组对survivin的抑制作用不够显著，但并不影响联用时增强的抑制增殖和诱导凋亡作用。此前，尚无DHA调控STAT3/HIF-1α通路的明确报道，本研究结果提示，DHA可能通过抑制STAT3的异常活化而改善DOX耐药。

综上所述，本研究发现DHA通过抑制STAT3/HIF-1α通路协同DOX诱导三阴性乳腺癌细胞凋亡。DHA作为已上市的抗疟药，其安全性、药代动力学特性等可作为临床抗癌研究的有利基础。DOX与DHA联用将有望改善耐药并减轻毒副作用，具有关键的临床意义。未来研究中，将通过构建耐药三阴性乳腺癌细胞株探究DHA改善化疗耐药的详尽机制，为三阴性乳腺癌临床治疗提供更为充分的理论依据。

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