高血清胱抑素C水平是IgA肾病不良预后的独立危险因素

High serum cystatin C is an independent risk factor for poor renal prognosis in IgA nephropathy

摘要

目的 探讨血清胱抑素C（CysC）水平评估IgA肾病（IgAN）患者肾脏预后的价值。 方法 回顾性收集2014年1月~2018年12月在广东省人民医院通过肾穿刺活检诊断为IgAN患者的临床资料。根据基线血清CysC值将患者分为高血清CysC组（CysC>1.03 mg/L）和正常血清CysC组（CysC≤1.03 mg/L）。估算肾小球滤过率（eGFR）下降≥50%，和/或进入终末期肾病（ESRD）作为肾脏不良预后的随访复合终点事件。采用lasso回归和多因素Cox回归筛选独立危险因素，并基于这些独立危险因素构建多因素Cox回归预测模型。采用Kaplan⁃Meier生存分析比较两组之间的肾脏生存率差异。平滑曲线拟合及阈值效应探究血清CysC水平与结局之间的关系。通过Bootstrap法内部验证预测模型并使用一致性指数、校正曲线、受试者工作特征（ROC）曲线及其曲线下面积（AUC）对模型预测效能进行评价，并通过列线图可视化。 结果 本研究共纳入356例IgAN患者，平均随访时间为（4.65±0.93）年，74例发生肾脏不良预后的复合终点事件。高血清CysC被筛选为IgAN肾脏不良预后的独立危险因素（HR=2.142，95% CI：1.222~3.755），且血清CysC水平高的患者肾脏生存率较低（Log-rank检验χ²=47.970，P<0.001）。阈值效应分析显示，当患者血清CysC≤2.12 mg/L时，血清CysC水平越高，肾脏不良预后风险越大（β=3.487，95% CI：2.561~4.413，P<0.001）；当患者的血清CysC>2.12 mg/L时，肾脏不良预后的发生风险仍有上升但差异无统计学意义（β=0.676，95% CI：-0.642~1.995，P=0.315）。基于血清 CysC及其他3个独立危险因素构建的多因素Cox回归预测模型经内部验证表现良好，其一致性指数为0.873（95% CI：0.839~0.907），AUC为0.909（95% CI：0.873~0.945）。 结论 血清CysC水平与IgAN患者肾脏预后相关，高血清CysC是IgA肾病不良预后的独立危险因素。

Abstract

Objective To explore the value of serum cystatin C (CysC) levels in evaluating renal prognosis in IgA nephropathy (IgAN) patients. Methods We retrospectively collected the clinical data of IgAN patients diagnosed by renal biopsy at Guangdong Provincial People's Hospital from January, 2014 to December, 2018. Based on baseline serum CysC levels, the patients were divided into high serum CysC (>1.03 mg/L) group and normal serum CysC (≤1.03 mg/L) group. The composite endpoint for poor renal prognosis was defined as ≥50% decline in estimated glomerular filtration rate (eGFR) and/or progression to end-stage renal disease (ESRD). Lasso regression, multivariate Cox regression and Kaplan-Meier survival analysis were used to identify the risk factors and compare renal survival rates between the two groups. Smooth curves fitting and threshold effect analysis were used to explore the relationship between serum CysC levels and the outcomes. A nomogram model was constructed and its predictive performance was evaluated using concordance index, calibration curve, receiver operating characteristic (ROC) curve and the area under curve (AUC). Results A total of 356 IgAN patients were enrolled, who were followed up for 4.65±0.93 years. The composite endpoint occurred in 74 patients. High serum CysC was identified as an independent risk factor for poor renal prognosis in IgAN (HR=2.142, 95% CI 1.222 to 3.755), and the patients with high serum CysC levels had a lower renal survival rate (Log-rank χ²=47.970, P<0.001). In patients with serum CysC below 2.12 mg/L, a higher CysC level was associated with an increased risk of poor renal prognosis (β=3.487, 95% CI: 2.561-4.413, P<0.001), while above this level, the increase of the risk was not significant (β=0.676, 95% CI: -0.642-1.995, P=0.315). The nomogram model based on serum CysC and 3 other independent risk factors demonstrated good internal validity with a concordance index of 0.873 (95% CI: 0.839-0.907) and an AUC of 0.909 (95% CI: 0.873-0.945). Conclusion Serum CysC levels are associated with renal prognosis in IgAN patients, and high serum CysC an independent risk factor for poor renal prognosis.

Graphical abstract

关键词

血清胱抑素C / IgA肾病 / 预后

Key words

serum cystatin C / IgA nephropathy / prognosis

IgA肾病（IgAN）是最常见的原发性肾小球疾病，在亚洲地区其发病率约占原发性肾小球疾病的40%~50%^［1］。25%~30%的患者在诊断后20~25年内将进展至终末期肾病（ESRD）^［2］。因此，寻找在IgAN早期可以提示肾功能损害并且具有预后评估作用的生物标志物尤为重要。胱抑素C（CysC）是半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族中的一员。血清CysC与血清肌酐相比具有受年龄、性别、饮食摄入、肌肉含量及体力活动的影响小且敏感性更好的优势^［3］，这使得血清CysC成为评估肾小球滤过率变化的一种理想内源性生物标志物来早期识别肾功能损害。近年来有研究显示，血清CysC与糖尿病肾病及心力衰竭的不良预后相关^{［4， 5］}。然而，目前国内外缺乏关于血清CysC与IgAN患者肾脏预后关系的临床队列研究。因此，本研究通过探讨血清CysC与IgAN患者5年肾脏预后之间的关系，从而明确血清CysC在IgAN预后评估中的临床价值。

1 资料和方法

1.1 研究对象

回顾性收集2014年1月~2018年12月在广东省人民医院肾内科通过肾穿刺活检病理诊断为IgAN的946例患者的临床资料。入组标准：年龄≥18周岁；首次肾穿刺活检病理诊断为原发性IgAN。排除标准：继发性IgAN，如过敏性紫癜肾炎、狼疮肾炎、乙肝病毒相关性肾炎等；IgAN合并其他肾脏病理损害，如合并膜性肾病等；随访期间存在各种原因所致的急性肾损伤；肾穿刺活检时已进入ESRD［估算肾小球滤过率（eGFR）<15 mL·min^-1·（1.73 m²）^-1或开始肾脏替代治疗］；肾穿刺活检标本光镜检查无肾小球；未发生终点事件的患者随访时间<4.5年。本研究经过广东省人民医院伦理审查委员会批准（伦理批号：KY2023-634-01）。

1.2 研究设计与方案

本研究为单中心、回顾性队列研究。按照肾穿刺活检时基线血清CysC值将入组IgAN患者分为高血清CysC组（血清CysC>1.03 mg/L）和正常血清CysC组（血清CysC≤1.03 mg/L）。入组IgAN患者从基线时间开始，分别以1年、3年、5年作为随访间隔定期进行随访。肾脏不良预后的随访复合终点事件定义为患者eGFR较基线降低≥50%，和/或进入ESRD。5年内发生终点事件的患者在发生后即停止随访，记录发生时间并收集随访资料。5年内未发生终点事件的患者记录1年、3年、5年随访时间并收集随访资料，生存时间按5年分析。5年内未发生终点事件但在5年随访间隔未按时随访的患者追踪至其下一次随访，记录随访时间并收集随访资料，若在1年内发生终点事件的患者按5年时发生终点事件分析，若下一次随访未发生终点事件或在1年后发生终点事件的患者按5年时未发生终点事件分析。

1.3 资料收集

1.3.1 一般资料

收集入组患者年龄、性别、高血压病史、高尿酸血症病史、平均动脉压、体质量、基线时的治疗方案肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻滞剂及免疫抑制剂使用情况等资料。

1.3.2 实验室检查资料

收集入组患者血尿酸、血钠、血钾、血清白蛋白、血脂、转铁蛋白、血红蛋白、白细胞计数、血小板计数、纤维蛋白原、D-二聚体、血清IgA、血清IgM、血清IgG、补体C3、补体C4、尿红细胞位相、24 h尿蛋白定量、血清CysC、血肌酐等检测指标的结果。eGFR通过2021年慢性肾脏病流行病学协会（CKD-EPI）肌酐公式计算^［6］。

1.3.3 病理资料

所有经肾穿刺活检获得的肾组织标本送广州金域公司行病理检查，通过光镜、免疫荧光和电镜对肾组织标本进行判定。参照IgAN牛津分型（MEST-C）评分系统^［7］对下列病理指标进行病理分型：系膜细胞增生（M）；毛细血管内细胞增生（E）；节段性肾小球硬化（S）；肾小管萎缩/间质纤维化（T）；细胞/纤维细胞性新月体（C）（表1）。另对肾小球球性硬化占比进行分析，肾小球球性硬化占比＝球性硬化个数/光镜下肾小球总数。

1.3.4 随访资料

血肌酐、尿蛋白及通过2021年CKD-EPI肌酐公式计算的eGFR。

1.4 统计学分析

使用R4.3.2及易侕软件进行数据统计分析和作图。正态分布和非正态分布的计量资料分别用均数±标准差和M（P₂₅，P₇₅）形式表示，两组间比较采用t检验或Wilcoxon秩和检验。计数资料用例（%）表示，组间比较采用χ ² 检验。缺失数据使用多重插补法进行填充。采用Lasso回归模型和多因素Cox回归模型分析筛选IgAN肾脏不良预后的危险因素。采用Kaplan⁃Meier法绘制生存曲线，Log⁃rank检验比较两组肾脏生存率的差异。采用易侕软件平滑曲线拟合分析及阈值效应分析探究血清CysC水平与IgAN发生肾脏不良预后风险的关系。采用R4.3.2 rms程序包，根据与IgAN风险相关危险因素的风险比构建列线图预测模型。采用计算机模拟重复采样法（Bootstrap）重复抽样1000次进行内部验证，使用一致性指数、校正曲线、受试者工作特征（ROC）曲线及其曲线下面积（AUC）对模型进行评价。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

本研究纳入356例原发性IgAN患者，年龄37.58±11.21岁，男性149例，女性207例，男女比为1∶1.39。356例IgAN患者中，高血清CysC组226例，正常血清CysC组130例。两组患者在血钠、血清IgA、血清IgM、血清IgG、补体C3、血清IgA/补体C3、血红蛋白、白细胞计数、血小板计数、系膜细胞增生（M）、毛细血管内细胞增生（E）等项目上的差异无统计学意义（P>0.05）。与正常血清CysC组比较，高血清CysC组的年龄、男性比例、有高血压病史比例、有高尿酸血症病史比例、平均动脉压、体质量、血尿酸、血钾、甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白、补体C4、纤维蛋白原、D-二聚体、24 h尿蛋白定量、使用免疫抑制剂比例、肾小球球性硬化占比、节段性肾小球硬化（S）、肾小管萎缩/间质纤维化（T）、细胞/纤维细胞性新月体（C）水平较高（P<0.05），而血清白蛋白、高密度脂蛋白、转铁蛋白、血尿、eGFR、使用RAAS阻滞剂比例水平较低（P<0.05，表2）。

2.2 IgAN肾脏不良预后的危险因素分析

将基线资料全部指标及血清CysC纳入Lasso回归模型筛选IgAN肾脏不良预后的危险因素，通过交叉验证选择距离最小均方误差一个标准误所对应的lambda（λ）参数（图1A、B）。当λ=0.073时，模型取得最优解，此时入选7个变量，分别为平均动脉压、血清CysC、血清白蛋白、24 h尿蛋白定量、eGFR、肾小球球性硬化占比、T。再将上述7个变量纳入多因素Cox回归模型，平均动脉压、血清CysC、低血清白蛋白、T是IgAN肾脏不良预后的独立危险因素（表3）。

2.3 随访结果及肾脏生存率的生存分析

356例IgAN患者随访时间为4.65±0.93年，其中74例发生复合终点事件，发生率为20.8%。Kaplan-Meier生存曲线结果显示，高血清CysC组肾脏生存率较正常血清CysC组低，差异有统计学意义（Log-rank检验χ²=47.970，P<0.001，图2）。

2.4 血清CysC水平与IgAN肾脏不良预后分析

采用广义加性模型拟合平滑曲线，结果显示血清CysC水平与IgAN发生肾脏不良预后的风险之间存在近似线性相关关系，即血清CysC水平越高，肾脏不良预后的发生风险越大（图3）。然而进一步的阈值效应分析结果Ｐ（对数似然比检验）=0.008，因此判断该拟合模型不可近似为一条直线。即血清CysC水平与肾脏不良预后发生风险的关系适合用分段线性模型分析：当血清CysC≤2.12 mg/L时，血清CysC水平越高，肾脏不良预后的发生风险越大（β=3.487，95%CI 2.561~4.413，P<0.001）；当血清CysC>2.12 mg/L时，肾脏不良预后的发生风险仍有上升趋势，但差异无统计学意义（β=0.676，95% CI-0.642~1.995，P=0.315，表4）。

2.5 IgAN预后评估模型的构建与评价

以平均动脉压、血清CysC、低血清白蛋白和T4个IgAN肾脏不良预后独立危险因素作为预测因子，通过计算各预测因子相对应的得分构建列线图模型（图4）。所有得分之和作为总分，可获得对应患者5年肾脏生存率，总分越大，5年肾脏生存率越低。

Bootstrap法对入组IgAN患者数据重复抽样1000次后采用一致性指数、校正曲线和ROC曲线的AUC评估列线图模型的准确度和区分度。结果显示其一致性指数为0.873（95% CI 0.839~0.907），校正曲线显示5年肾脏生存率为斜率接近于1的直线，ROC曲线的AUC为0.909（95% CI 0.873~0.945），提示该列线图模型预测效能较好（图5、6）。

3 讨论

CysC是一种由有核细胞以相对恒定速率合成的非糖基化碱性低相对分子质量蛋白，可被肾小球自由过滤、肾小管上皮细胞重吸收并代谢^{［8， 9］}。有研究证实血清CysC是评估肾功能早期损害的敏感指标，并且基于CysC的CKD-EPI公式来计算肾小球滤过率相比其他CKD-EPI公式偏倚更小，基于CysC和肌酐的CKD-EPI公式来计算肾小球滤过率准确度更高^［10］。目前关于血清CysC在肾脏疾病诊断价值方面的研究较多，近年来的多项研究^［11-13］表明它可作为糖尿病肾病、高血压肾损伤、急性肾损伤的早期诊断标志物。但是关于血清CysC在肾脏疾病尤其是IgAN预后评估方面的研究相对缺乏。本研究通过分析血清CysC与IgAN患者5年肾脏预后之间的关系，证实了血清CysC水平在IgAN预后评估中具有重要的临床价值。

既往有研究显示：高龄、高血压、基础肾功能差、肾脏病理损伤重的肾脏病患者更容易出现血清CysC水平升高^［14-16］。本研究得出高血清CysC组患者年龄、平均动脉压、血尿酸、24 h尿蛋白定量、牛津T评分等指标比正常血清CysC组患者水平高，eGFR、血清白蛋白等指标水平低，这些与既往研究结果相似^［15］。同时也提示血清CysC可能是预测IgAN患者肾脏不良预后的指标。Lasso回归联合多因素Cox回归对危险因素进行筛选后显示：在校正了其他危险因素后，高血清CysC仍是IgAN肾脏不良预后的独立危险因素。Kaplan⁃Meier生存曲线、平滑曲线拟合分析及阈值效应分析进一步证实了高血清CysC水平与IgAN患者的肾脏不良预后密切相关。最后，本研究基于血清CysC及其他3个独立危险因素构建的列线图模型经内部验证AUC优于国内Chen等^［17］基于血清白蛋白、血压、血尿酸、显微镜下血尿、年龄、蛋白尿、血肌酐和Xie等^［18］基于年龄、性别、eGFR、血红蛋白、尿蛋白所构建的预测模型。

目前关于血清CysC影响IgAN患者肾脏预后的具体机制尚不明确，推测其可能与免疫反应及炎症反应有关。CysC可以通过控制半胱氨酸蛋白酶的活性来影响树突状细胞、单核巨噬细胞、T细胞等免疫细胞的功能，从而参与免疫反应。此外，CysC可以与多种炎症因子和介质相互作用，从而在炎症反应中扮演重要角色^［19］。因此，血清CysC可能通过参与IgAN发病过程中的免疫反应及循环和局部产生的炎症反应从而影响IgAN预后。另一方面，动脉粥样硬化是一种炎症性血管疾病，有研究表明CysC参与其发病过程^［20］。国内外多项研究均显示肾小动脉硬化病变是IgAN的重要危险因素，它可以导致肾小球缺血、肾素血管紧张素系统激活及肾脏自身调节受损，从而进展为肾小球硬化病变^{［21， 22］}。既往的一项研究与本研究的Lasso回归分析也显示肾小球球性硬化占比高是IgAN的危险因素^［23］。因此，我们推测血清CysC可能通过参与动脉粥样硬化从而影响IgAN预后。但这些证据仅是血清CysC影响IgAN预后的可能机制，后续仍需要更多研究来证实。

既往多项研究证实eGFR^［24］、蛋白尿^［25］及肾小球球性硬化^［23］与IgAN患者肾脏不良预后相关，这与本研究Lasso回归分析结果一致。但进一步将Lasso回归筛选出的全部危险因素纳入多因素Cox回归分析后发现，上述指标在校正了其他危险因素后不再是IgAN肾脏不良预后的独立危险因素。其中2021年CKD-EPI肌酐公式计算的eGFR未作为肾脏不良预后的独立危险因素可能由于被其校正后的CysC能更好预测IgAN肾脏预后。尽管蛋白尿是已知明确影响IgAN预后的危险因素，但是蛋白尿（尤其是基线蛋白尿）的重要性仍存在着争议。既往有研究表明随访期间尿蛋白即尿蛋白水平的变化比基线尿蛋白绝对水平更重要^［26］。且近年来国内有回顾性研究表明无论是基线尿蛋白还是随访期间平均蛋白尿均不是IgAN肾脏不良预后的独立危险因素^{［27， 28］}。因此，蛋白尿未作为肾脏不良预后的独立危险因素可能与基线蛋白尿本身重要性不足有关。肾小球球性硬化未作为独立危险因素推测其原因可能与本研究随访患者数量相对较少及随访时间短有关，这需要继续扩大样本量并进行更长时间的随访来确认。本研究结果显示除高血清CysC之外，高平均动脉压、低血清白蛋白及牛津T高评分也是肾脏不良预后的独立危险因素。高血压作为临床上影响IgAN肾脏预后较明确的危险因素，其在早期主要影响肾小管重吸收引起尿液浓缩障碍，而长期的高血压可引起肾血管病变从而影响肾功能^［29］。血清白蛋白水平可以反映患者的营养状态，基线低血清白蛋白在多项研究中被证实与IgAN肾脏不良预后相关^{［25， 30］}。目前临床上最常用的IgAN病理分型是牛津分型，其中表示肾小管萎缩/间质纤维化的牛津T评分是IgAN的重要病理特征。已有多项研究证实牛津T病变是影响IgAN预后的独立危险因素^{［31， 32］}。

本研究尚存在一些局限性。首先本研究为单中心研究，样本来自同一家医院且入组人群大部分为来自中国南方地区年龄≥18周岁的IgAN患者，未涉及儿童IgAN患者以及未针对特殊人群（例如合并糖尿病、高脂血症的人群）进行分析。本研究最终构建的预测模型仅进行了内部验证，缺乏外部验证。因此，所得出的结果有一定局限性，尚未明确其他种族或者人群的IgAN患者是否存在结果差异。其次本研究为回顾性研究，未能通过观察血清CysC水平长期动态变化来研究其对IgAN肾脏预后的影响，且未能关注少部分潜在混杂因素（例如患者饮食习惯、是否存在慢性炎症）对结果的影响。最后本研究未发现例如蛋白尿、肾小球球性硬化等指标能够作为肾脏不良预后的独立危险因素。未来的研究可以纳入更多人口学、临床、病理指标及随访资料，开展多中心大样本量的长程队列研究来进一步验证研究结果。

综上所述，血清CysC水平与IgAN患者肾脏预后相关，高血清CysC是IgAN患者肾脏不良预后的独立危险因素。血清CysC有望作为临床上新的预测指标来识别早期进展风险高的IgAN患者，但其潜在机制需要进一步研究。

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基金资助

广东省基础与应用基础研究项目(2024A1515010424)

广东省人民医院登峰计划(KJ012019440)

广东省科技厅项目(2019B121205005)

广州市科技基础与应用基础研究项目(202102080608)

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