稀土镁合金在骨科中的最新研究进展

Latest research progress of rare earth-magnesium alloys in orthopedics

摘要

因镁合金具有良好的弹性模量、可降解和促进骨修复等性能成为了骨科内植物材料的研究热点。目前，大多数生物镁合金因降解过快不能满足骨科需求，稀土镁合金具有良好的耐腐蚀性等性能，有望成为临床骨科内植物的重要材料。本文就稀土的生理作用、对镁合金性能的影响，稀土镁合金体外生物相容性、动物体内生物相容性、对腱骨愈合的影响及临床骨科应用现状等研究进展进行综述。

Abstract

Due to their good properties of elastic modulus, degradability and ability to promote bone repair, magnesium alloys have become a research hotspot in research of orthopedic implants. Nevertheless, most of the biomedical magnesium alloys currently available fail to meet the requirements in orthopedics because of their rapid degradation after implantation. Rare earth-magnesium alloys possess excellent corrosion resistance and are expected to become important materials as clinical orthopedic implants. This review summarizes the recent progress in studies of the physiological functions of rare earth elements, the effects of supplementation of rare earth elements on biomechanical properties and the in vitro and in vivo biocompatibility of magnesium alloys, and their contribution to tendon-bone healing, addressing also the current clinical orthopedic applications of different rare earth-magnesium alloys, challenges, and future strategies for improving these alloys.

关键词

稀土镁合金 / 生物相容性 / 耐腐蚀性

Key words

rare earth-magnesium alloys / biocompatibility / corrosion resistance

1 背景

金属在临床医学中扮演着非常重要的角色，特别是骨科的发展与金属的进步息息相关，传统医用骨科金属材料，如不锈钢、钴铬合金、钛合金等，因其优异的力学性能、良好的耐腐蚀性能、容易加工及应用可靠等优点，已成为骨科应用最广泛的植入材料，获得了巨大的经济和社会效益。但由于这些合金属于惰性材料，无生物活性，植入体内往往因各种因素需二次取出^［1］，给患者带来了不同程度的心理和经济负担、甚至组织器官严重的意外伤害及内置物取出困难等^{［2， 3］}。此外，这些高弹性模量的惰性金属材料产生的“应力遮挡”效应不利于骨愈合，导致了骨延期愈合、骨不连，金属材料在体产生磨屑引起的炎症等^{［4， 5］}。因此，临床骨科对金属内植物的需求除了其基本的支撑功能外，进一步要求其特殊性能，如可吸收性、抗菌性能、形态记忆等，即开发生物医学结构/功能一体化的新型材料^［6-8］。在众多金属中，镁（Mg）及Mg合金因其可降解和促进骨修复的性能成为了医用金属研究的热点之一^［9-11］。

Mg具有良好的生物相容性^{［10， 12］}，在生物体内易发生腐蚀并完全降解；其代谢产物为氢氧化镁和氢气，可以通过代谢排出体外^［13］。其次Mg是人体不可或缺的微量元素，是许多酶反应过程中必需的辅助因子，在能量代谢中起至关重要的作用^［14］。同时，Mg非常接近人体骨的生物力学性能，是理想的骨修复材料^{［15， 16］}，也与骨健康相关^{［17， 18］}。但是，Mg自身低电位形成电偶电位较高的金属间相的趋势，导致阴极动力学加速，大多数合金添加元素都会使Mg合金的耐腐蚀性能恶化^{［21， 22］}，目前许多Mg合金的腐蚀速度太快导致其机械完整性过早丧失，不适合临床骨科应用^{［19， 20］}，因此，提高Mg合金的耐腐蚀性是临床转化应用的关键。

在各种改善Mg合金耐腐蚀性能的方法中，合金化是控制Mg合金腐蚀性的有效方法之一，添加适当的合金元素可以细化晶粒，优化第二相的类型和尺寸以及分布，从而提高Mg合金的耐腐蚀性。此外，添加元素可以形成钝化膜或腐蚀产物层，以抑制腐蚀的进一步扩展。如果单从生物降解和生物相容的角度优化设计Mg合金，那么合金化元素最好应选择人体中本身存在的元素，特别是生命必需的元素，比如钙（Ca）、锌（Zn）、锰（Mn）、锶（Sr）等^［23］。基于这个原则，国内外研究者开发了Mg-Ca、Mg-Zn、Mg-Mn、Mg-Sr、Mg-Zn-Ca、Mg-Ca-Sr-Zn等合金^{［11， 24］}。但是，目前上述合金系的耐腐蚀性能不能满足临床骨科要求^{［25， 26］}。从结构材料强韧化角度，通常添加铝（Al）和稀土元素（RE）等元素，其中Al是工业Mg合金最常用的合金元素，具有优良的力学性能及耐腐蚀性，但是过量的Al会引发神经毒性，大脑中Al离子聚集与阿尔茨海默病相关^{［27，28］}，因此Mg-RE合金成为了研究热点^［29-32］。

2 稀土元素的生理功能

RE元素在生物代谢过程中并不常见，因此，人体处理RE元素的机制和能力有限。但是RE可以与许多的生物途径产生相互作用，RE被认为可以调节多种过程，包括巨噬细胞免疫反应、肝功能、伤害感受、学习记忆保持和骨骼发育^［31］。此外，RE具有抗菌功能^{［33， 34］}和抗肿瘤的作用^{［35， 36］}，也被研究作为肥料和动物饲料的添加剂^［37］，RE不仅能够有效改善合金的力学性能和耐腐蚀性能，而且有利于提高生物植入体的抗凝血行为^［38］。

3 稀土元素对Mg合金腐蚀性能的影响

RE元素在Mg中有较大的固溶度，在改善Mg合金性能方面具有出非常明显的优势^［39］。诸如镧（La）、铈（Ce）、镨（Pr）、钕（Nd）、铕（Eu）等轻RE元素在Mg中具有较低的固溶度，形成的金属间化合物主要分布在晶界处，从而实现第二相析出强化。钆（Gd）、镝（Dy）、钇（Y）等重RE元素则主要通过固溶强化Mg合金。研究发现除了传统的强化作用，RE元素能有效细化晶粒；RE元素还能通过改善Mg合金表面氧化膜结构，提高膜层致密性，从而增强其耐腐蚀性能^［40］。相关有研究证实，La、Ce、Y、Nd、Gd、铒（Er）等RE元素可以提升Mg合金降解后的氢氧化物或氧化物的致密度，有效的增强了合金基体耐腐蚀性^［41］。RE元素可以与杂质形成中间化合物，净化Mg合金基体，降低有害杂质对腐蚀性能的不利影响。研究证实，Ce、Nd、La、钬（Ho）及镨（Pr）元素可以和有害杂质元素（Fe、Cu、Ni）形成金属间化合物，减少杂质相的含量，弱化因杂质与Mg基体的电位差而引起的微电偶腐蚀^［42］。Zheng等^［43］总结各元素对Mg合金腐蚀性能的影响，认为Y、Gd、Dy在Mg合金中的最佳含量分别为2%、15%和10%。Nd元素在镁Mg合金中的固溶度只有3.6%，在Mg合金中易析出第二相，可通过析出强度提高合金强度。同时Nd固溶在镁基体中，可以提高基体的腐蚀电位，减小与第二相的电位差，抑制电偶腐蚀^{［44， 45］}。

4 稀土Mg合金的力学性能

添加少量Ce、Pr、Er和Y元素（质量分数为1%）可有效提高Mg-RE合金的强度，但当合金元素含量增加到3%时，其极限拉伸强度降低；对于Mg-Er合金，当Er含量增加到10%时，极限拉伸强度降低）；Mg-1Ce的极限拉伸强度和屈服强度最高，分别为358±3 MPa和327±7 MPa；对于低强度高塑性的Mg-RE合金，Mg-1Sm和Mg-1Yb合金表现出较高的塑性^［30］。添加Y元素能显著改善了镁合金的塑性变形能力，Li等^［46］对纯镁和Mg-0.8Y轧制态合金的力学性能进行了研究，发现合金的延伸率大幅提高至20%左右，而纯镁延伸率不足5%。丁文江等^{［47， 48］}研发了用于骨科植入物的高强度和中等延展性的JDBM-1，其强度、塑韧性优于欧洲已进入临床实验用的镁合金WE43。Bian等^［49］研究显示与高纯Mg相比，单项合金Mg-xHo系列合金在铸态和挤压态下的力学性能（压缩屈服强度、极限抗压强度、拉伸屈服强度、拉伸率）都得到了显著提高。Ding^［50］研究发现Mg-1Zr-2Sr-1Ho的屈服强度低于Mg-1Zr-2Sr，但随着Ho添加量的增加而增加。同样，Mg-1Zr-2Sr-3Ho和Mg-1Zr-2Sr-5Ho的压缩屈服强度高于Mg-1Zr-2Sr和Mg-1Zr-2Sr-1Ho。Mg-Zr-Sr-Ho合金的极限抗压强度随着Ho添加量的增加而增加，表明Mg-Zr-Sr-Ho合金中Ho的浓度对其力学性能有显著影响。Munir等^［51］发现添加Sc显著提高了Mg-Zr-Sr合金的力学性能。

5 稀土Mg合金的体外生物相容性

德国研究者开发了以WE43合金（Mg-4Y-3Nd）为代表的重稀土Mg合金，评估了各种RE元素的短期细胞毒性^［38］，并且开展了动物测试和临床人体试验^［52］，研究发现Y、Gd、Nd、Dy、Eu等元素的细胞毒性较低，而Ce和La的毒性较高。我国北京大学和郑州大学的学者^［30］系统研究了钪（Sc）、Y、La、Ce、Pr、Nd、钐（Sm）、Eu、Gd、铽（Tb）、Dy、Ho、Er、铥（Tm）、镱（Yb）和镥（Lu）这16种RE元素的二元Mg合金铸态下的微观组织、力学性能和体外腐蚀行为、生物相容性，发现轻稀土Mg合金的耐腐蚀性能普遍优于重稀土Mg合金。在生物相容性方面，Mg-RE合金对MC3T3-E1细胞无细胞毒性作用。除Mg-Lu模型外，所有实验用Mg-RE模型合金的溶血率均低于5%^［30］，为Mg-RE系医用Mg合金设计提供了重要理论依据。上海交通大学研究团队开发了分别适用于骨科和心血管的高强度中等韧性JDBM-1型和高塑性中等强度JDBM-2型Mg-Nd-Zn-Zr合金^{［9， 20］}，具有良好的生物相容性。郑州大学研究者研发了具有优异的力学性能、理想的耐腐蚀和良好的生物相容性的Mg-Zn-Y-Nd合金^［53］。兰州理工大学研究者合成了Mg-Dy-Sr-Nd-Zr合金，并研究了合金化元素Dy和Sr对微观组织、力学和腐蚀性能的影响规律^{［54， 55］}。

此外，Mg合金的生物相容性与其腐蚀速度相关。Liu等^［56］研究Y含量对Mg-Y合金腐蚀行为的影响，发现合金在0.1 mol/L NaCL溶液中的腐蚀速率随着Y含量增加而增大，而在0.1 mol/L Na₂SO₄中腐蚀速率随Y含量（>3%）增大而减小。Nie等^［57］研究表明Mg-REE合金对任何一种细胞系都没有任何显著的负面影响，有趣的是，在HUVEC和MC3T3-E1细胞系中，中等组成（Mg-1.5Gd-1.5Dy-0.825Y-0.5Zr和Mg-2Gd-2Dy-1.1Y-0.5Zr）显示出增强成骨细胞活性和促进血管形成过程的趋势。

6 稀土Mg合金在动物体内的生物相容性及耐腐蚀性能

Lindtner等^［58］利用大鼠研究了Mg合金钉（Mg-Y-Nd-HRE）和自增强共聚物（85/15聚（l-乳酸-co-乙醇酸））的骨-植入物界面强度和植入物周围的骨量，生物力学测试显示，镁合金针的极限剪切强度明显高于共聚物对照，4周时，镁合金植入物界面附近和周围更宽半径的骨量较高，且两组植入物与骨都直接接触，植入物在体内降解没有引起任何明显的局部或全身炎症反应。Kong等^［59］通过建立山羊股骨髁骨折模型，研究了Mg-Nd-Zn-Zr合金螺钉的体内生物降解和生物相容性，Mg合金螺钉涂层为透钙磷石或聚乳酸。组织学图像显示在新骨形成方面，无涂层和透钙磷石涂层样品比聚乳酸涂层的样品更有优势。Xie等^［60］用Mg-Nd-Zn-Zr（JDBM）制备了三维（3D）多孔无涂层支架，支架在未成熟成骨细胞MC3T3-E1和巨噬细胞RAW267.4小鼠细胞中表现出良好的细胞相容性和高骨传导性；基于组织学分析、血液测试和Mg离子沉积检测结果，3D打印的JDBM支架在股骨远端缺损的兔模型中表现出高度的体内生物相容性，并可预防耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）诱导的植入物相关感染。Chou等^［61］对Mg-Y-Zn-Zr-Ca（WZ42）和Ti6Al4V进行了为期14周的研究，WZ42材质的髓内针（长度15 mm、直径0.68 mm）对大鼠股骨全截骨进行固定，Ti6Al4V材质的金属丝（长度20 mm、直径1.66 mm）在股骨外侧包绕环扎。14周后 WZ42合金固定的股骨出现了正常的骨愈合。与对照相比，血液检测无显著变化，大鼠肾脏和肝脏形态无差异，也未发现镁、锌和钙的积聚情况。

在针对羊的下颌骨骨折模型的生物力学研究中，与临床金标准钛微型钢板相比，WE43 Mg微型钢板没有劣势^［62］。上海交大成功设计并研发出一种具有良好的综合力学性能、生物相容性并且腐蚀行为接近均匀腐蚀的可降解医用镁合金JDBM（jiao Da Bio—Magnesium Serie），制备螺钉并复合钙磷涂层植入兔子下颌骨，在植入4个月后螺钉的形状基本保持完整。进一步植入山羊股骨髁，手术1个月、3个月和6个月后血液分析结果显示山羊的肝肾功能不受3组植入物的影响，也无明显的气泡产生，并且对骨折的愈合有显著的促进作用^［9］。

尽管已经对Mg-RE的体内外相容性进行了不少研究，但体内环境并不一致。据估计，体内Mg腐蚀比体外低1~5倍，WE43 Mg合金在体内腐蚀大约每年为0.84 mm^［63］。根据先前的报告，在少数情况下，体内外研究结果可能不一致。例如，已经发现Mg-1.27Ce合金浸泡液即使在10倍稀释后也显示出对MC3T3-E1的细胞毒性作用。然而，在兔体内植入Mg-Ce合金后，没有显示出有害效应^［29］。Mg-10Gd合金的体外试验显示出优异的耐腐蚀性（0.56 mm/y）和无细胞毒性作用，而体内试验显示Mg-10Gd合金的快速降解破坏了骨重塑过程，并导致Gd3+在器官中积聚^［64］。所以，体内研究是评价其生物相容性和耐腐蚀性的最终标准。

7 稀土Mg合金对腱-骨愈合的影响

Julia等^［65］在兔前交叉韧带重建模型中使用Mg基（MgYREZr合金）螺钉进行界面固定，钛基螺钉作为对照。研究表明该Mg基界面螺钉能加速腱-骨界面愈合，并在前交叉韧带移植物愈合过程中提供了足够强度的固定，无螺钉断裂和不良反应发生。Ma等^［66］用Mg-2Zn-0.5 Y-1Nd-0.5Zr制作锚钉，重建了SD大鼠髌韧带的胫骨止点，植入12周内锚钉保持其机械完整性，在植入早期（0~4周），高应力集中锚尾部迅速退化，而在植入后期（4~12周），骨愈合加速了锚头的退化。放射学、组织学和生物力学分析表明，这种锚钉促进了缝合锚上方的骨愈合和韧带-骨连接处的纤维软骨界面再生。Ezechieli等^［67］使用MgYREZr制成的界面螺钉与可吸收生物聚合物螺钉Milagro®进行了生物力学性能的对比研究。生物力学测试表明，与可吸收生物聚合物螺钉相比，MgYREZr螺钉的抗拔出力更高。Ezechieli等^［68］进一步使用MgYREZr合金界面螺钉和标准Milagro®螺钉进行肌腱移植物固定。结果显示MgYREZr合金界面螺钉在生物力学测试中与标准Milagro®螺钉无明显差异。Bockmann等^［69］把24具新鲜冷冻尸体肩胛骨（骨密度匹配）行喙突截骨，分为3组分别用不锈钢螺钉、镁螺钉（Mg-Y-RE-zr）、聚乳酸（PLLA）螺钉固定。然后施加持续增加的正弦循环压缩力，螺钉相对于其初始位置的位移超过5mm定义为发生破坏，结果显示不锈钢螺钉和镁螺钉之间的差异没有统计学意义，不锈钢螺钉和聚乳酸之间的差异具有显著性。目前，稀土Mg合金尚未见腱骨愈合方面的临床研究报道。

8 稀土Mg合金在临床骨科中的应用

德国是第一个报导用Mg-Y-RE-Zr合金螺丝治疗趾外翻的国家^［70］。依照美国足踝矫形学会（AOFAS）的评价标准，Mg合金组和钛合金组之间不存在显著差异^［71］。基于以上临床研究的结果，德国Syntellix公司的Mg-Y-RE-zr合金（WE43改进型，MAGN-EZIX）空心加压螺钉于2013年取得欧洲CE认证。随后，Klauser^［72］和Choo等^［73］进一步使用Mg-Y-RE-Zr合金的螺丝治疗趾外翻取得了如前相似的疗效。May等^［74］研究了48名内踝骨折患者，其中23人用Mg-Y-RE-Zr加压螺钉固定骨折，25人用钛螺钉以相似的方式进行内踝固定治疗；随访1年显示，Mg和Ti螺钉放射学和功能无明显差异，而钛钉组的植入物取出率更高。Baver等^［75］采用内踝截骨治疗22例距骨骨软骨损伤的患者，11名患者用Mg-Y-RE-Zr螺钉进行了内踝固定，另外11例患者用Ti螺钉固定作为对照；1年后22名患者的截骨均完全愈合，对照组的一名患者因刺激和疼痛取出内植物。Leonhardt等^［76］人对6名用Mg-Y-RE-Zr无头加压螺钉治疗下颌骨骨折的患者进行了回顾性研究，提示所有患者颞下颌关节功能恢复，张口度显著改善，其中一枚螺钉穿透髁突表面，但由于Mg合金的生物降解性，未取植入物。2018年，Aktan等^［77］报道了使用镁螺钉固定肱骨远端粉碎性骨折小骨软骨碎片的病例，1名50岁患者采用后路鹰嘴截骨术入路，用两枚Mg-Y-RE-Zr螺钉复位并固定关节面，解剖型钛侧柱板固定侧柱；Mg钉和Ti板没有直接接触，在前4个月，Mg螺钉周围存在微量气体，但关节表面复位的质量一直保持平稳。

Grieve等^［78］报道用3.2 mm MAGNEZIX®螺钉治疗的六名患者（3例舟状骨固定和3例腕关节融合），随访6至18个月，图像显示6周和12周的愈合良好，虽然植入物附近有气体形成，但无全身并发症。Meier和Panzica^［79］报道了五例急性舟状骨骨折患者用Mg-Y-RE-Zr加压螺钉固定，术后6周、3个月和6个月以及1年进行了临床和放射学随访，所有患者的手腕评分都很好，但有3名患者X射线图像显示可吸收囊肿，6个月后骨折全部愈合，手功能正常。Gigante等^［80］报道了用MAGNEZIX®螺钉治疗3个胫骨髁间棘骨折的病例，6个月后，镁钉几乎完全被吸收，12个月后新骨替换了内植物，受损肢体的功能恢复良好，无并发症发生。

我国上海交通大学将可降解钙磷涂层JDBM镁合金螺钉用来治疗内踝骨折，经过最长2年的随访，所有骨折愈合良好，且无并发症发生，为国内Mg-RE合金进一步的研发及应用提供了坚实的基础^［81］。

9 稀土Mg合金在临床骨科应用面临的挑战及应对策略

虽然Mg-RE合金在临床骨科中已有一定的应用并取得了良好的疗效，但其仍存在一些问题需要解决。RE元素通过什么途径参与人体代谢过程、对人体组织器官的长期影响以及人体对其的耐受量，这需要做大量深入的研究。针对各种需要更长时间愈合的骨骼部位（如血运较差）需要研发降解更慢的产品；目前开发的Mg-RE合金产品主要为螺钉和微型板，且在人体非负重部位应用，开发满足负重部位以及四肢骨干应用的Mg-RE合金产品是又一难题。为了应对以上挑战，应探索新的合金制备方法，如快速深过冷，模拟空间环境微重力和悬浮技术；开发新的处理方法等。

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