miR-155-5p介导PIK3R1负调控PI3K/AKT信号通路促进原发性干燥综合征人唾液腺上皮细胞增殖

Inhibiting miR-155-5p promotes proliferation of human submandibular gland epithelial cells in primary Sjogren's syndrome by negatively regulating the PI3K/AKT signaling pathway via PIK3R1

摘要

目的 探讨miR-155-5p靶向作用于PIK3R1调控PI3K/AKT信号通路对原发性干燥综合征人唾液腺上皮细胞（pSS-HSGECs）的影响。 方法 通过双荧光素酶验证miR-155-5p与PI3K/AKT通路的靶向关系。利用TRAIL及INF-γ刺激细胞，模拟pSS-HSGECs细胞模型；空白组：HSGECs，模型组：TRAIL+INF-γ+HSGECs，空转组：TRAIL+INF-γ+HSGECs+miR-155-inhibitor-NC；miR-155抑制组：TRAIL+INF-γ+IHSGECs+miR-155-inhibitor；CKK-8法、流式细胞术、平板克隆形成实验分别检测细胞活力、细胞周期及凋亡率、细胞增殖能力。ELISA、RT-PCR方法分别检测相关细胞因子、miR-155-5p表达。蛋白质免疫印迹法检测PI3K/AKT信号通路蛋白表达。 结果 双荧光素酶检测结果表明，miR-155-5p与PI3K/AKT通路存在靶向关系，且PIK3R1mRNA为二者的结合位点。与空白组相比，模型组细胞活力、细胞克隆形成能力、IL-10、IL-4水平降低；细胞凋亡率、细胞周期G2期比例、TNF-α、IL-6、miR-155-5p、PIK3R1 mRNA表达、p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT比率、PIK3R1mRNA蛋白相对表达显著升高（P<0.01）。与模型组及空转组相比，miR-155抑制组细胞活力、G1期比例、克隆形成能力、IL-10和IL-4水平上升；同时细胞凋亡率、细胞周期G2期比例、TNF-α、IL-6、miR-155-5p、PIK3R1 mRNA表达、p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT比率及PIK3R1蛋白相对表达下降（P<0.05）。 结论 miR-155-5p可靶向作用于PI3K1mRNA，负向调节PI3K/AKT信号通路的过表达，改善pSS-HSGECs增殖与凋亡异常，调节炎症反应。

Abstract

Objective To investigate the mechanism mediating the regulatory effect of miR-155-5p on proliferation of human submandibular gland epithelial cells (HSGECs) in primary Sjogren's syndrome (pSS). Methods Dual luciferase reporter assay was used to verify the targeting relationship between miR-155-5p and the PI3K/AKT pathway. In a HSGEC model of pSS induced by simulation with TRAIL and INF-γ, the effects of miR-155-inhibitor-NC or miR-155 inhibitor on cell viability, cell cycle, apoptosis and proliferation were evaluated using CKK8 assay, flow cytometry and colony formation assay. ELISA and RT-PCR were used to detect the expressions of inflammatory cytokines and miR-155-5p mRNA in the cells; Western blotting was performed to detect the expressions of proteins in the PI3K/AKT signaling pathway. Results Dual luciferase assay showed that miR-155-5p targets the PI3K/AKT pathway via PIK3R1 mRNA. The HSGEC model of pSS showed significantly decreased cell viability, cell clone formation ability and expressions IL-10 and IL-4 and increased cell apoptosis, cell percentage in G2 phase, expressions of TNF‑α, IL-6, miR-155-5p and PIK3R1 mRNA, p-PI3K/PI3K ratio, p-Akt/AKT ratio, and PIK3R1 protein expression. Treatment of the cell models with miR-155 inhibitor significantly increased the cell viability, G1 phase cell percentage, colony formation ability, and expressions of IL-10 and IL-4 levels, and obviously reduced cell apoptosis rate, G2 phase cell percentage, expressions of TNF-α, IL-6, miR-155-5p and PIK3R1 mRNA, p-PI3K/PI3K ratio, p-AKT/AKT ratio, and PIK3R1 protein expression. Conclusion In HSGEC model of pSS, inhibition of miR-155-5p can promote cell proliferation and reduced cell apoptosis by targeting PI3K1 mRNA to negatively regulate the overexpression of PI3K/AKT signaling pathway.

Graphical abstract

关键词

原发性干燥综合征 / miR-155-5p / PIK3R1 / PI3K/AKT信号通路 / 炎症因子

Key words

primary Sjogren's syndrome / miR-155-5p / PIK3R1 / PI3K/AKT signaling pathway / inflammatory factors

原发性干燥综合征（PSS）是一种影响全身的自身免疫性疾病，主要影响包括腮腺、颌下腺、泪腺在内的多个外分泌腺体。该病以口眼干燥为主要临床表现，并可能伴随多器官的病变。严重时，这些并发症可能危及患者生命^{［1， 2］}。PSS发病机制复杂，涵盖了遗传因素、环境影响、腺体固有的缺陷以及免疫反应等多个方面^{［3， 4］}。多种因素刺激T、B淋巴细胞、巨噬细胞等自身反应性细胞，使其产生细胞因子及免疫复合物，导致腺泡破坏，导管萎缩，腺体分泌障碍，同时受损的腺上皮细胞会释放细胞因子和自身抗原，导致炎症持续存在，进而引起多系统和多器官的损害^{［5， 6］}。淋巴细胞浸润腮腺中CD4+T细胞为主，其中辅助性T细胞和调节性T细胞是其典型亚群^［7］，不仅分泌α-肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等促炎因子，也分泌IL-10、IL-4等抑炎因子，通过调节炎症因子便可改善pSS腺体分泌功能，减轻相关炎症反应。miRNAs是一类非编码单链RNA，转录可导致对应基因沉默，在基因表达上起调节作用，是多种疾病基因调控的关键部分^［8］。miR-155是一种高度特征化的miRNA，它定位于人类的第21条染色体上，可调控B细胞、T细胞、树突细胞等免疫细胞的发育、分化及生物学功能，在免疫炎症反应中具有重要作用^{［9， 10］}。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶类别，亦是蛋白激酶B（Akt）的直接上游靶蛋白，参与细胞增殖与代谢的调控过程^{［11， 12］}。有研究表明PI3K/AKT为治疗pSS的潜在关键通路^［13］。然而miR-155是否可以通过调控PI3K/AKT信号通路，抑制pSS的免疫炎症反应尚未见报道。因此，本文通过体外细胞实验探究miR-155-5p调控PI3K/AKT通路在pSS的免疫反应中产生的作用及影响。为进一步明确pSS的免疫机制研究提供新的思路。

1 材料和方法

1.1 材料

流式细胞仪（Beckman）；倒置显微镜（Olympus）；转膜仪（上海天能科技有限公司，VE-186）；荧光定量PCR仪（Thermo Scientific）；BD周期试剂盒（BD）；RPMI Medium Modified（Cytiva）；胰酶（碧云天生物技术有限公司）；CCK8检测试剂盒（BIOSS）；PBS（Hyclone）；PI3K（Abcam）；P-PI3K（Abcam）；AKT（CST）；P-AKT（CST）；PIK3R1（BIOSS）；Western一抗二抗去除液（Beyotime）；ECL超敏发光试剂盒（Thermo）；山羊抗小鼠IgG（Zsbio）；山羊抗兔IgG（Zsbio）。

1.2 研究方法

1.2.1 细胞培养及pSS模型复制

颌下腺为3大唾液腺之一，其上皮细胞较其他腺体更容易获取，故本次实验选用人颌下腺上皮细胞。人颌下腺上皮细胞（HSGECs）购于上海赛百慷生物技术股份有限公司，在37 ℃使用PBS清洗HSGECs，加入胰酶消化2 min后加入含10%小牛血清的培养基，移液枪吹打并离心细胞悬液，接种在6孔板中进行培养。细胞贴壁后，加入TRAIL及INF-γ刺激细胞24 h，模拟pSS-HSGECs细胞模型^［14］。

1.2.2 细胞转染及分组

细胞转染：在6孔板中接种细胞悬液，5×10⁵/孔，37 ℃培养4 h，细胞贴壁后，向实验孔加激动剂BzATP（100 μmol/L）。10 mL培养基+100 μL 10 mmol/L BzATP，加2 mL/孔。BzATP刺激细胞24 h。观察细胞融合至70%~80%，按照各组要求对细胞进行转染处理。制备转染液，在每孔细胞中加入混合并静置稀释后的A液及B液，37 ℃培养48 h，收集各组细胞（表1）。分为4组，空白组：HSGECs；模型组：TRAIL+INF-γ+HSGECs；空转组：TRAIL+INF‑γ+HSGECs+miR-155-inhibitor-NC；miR-155抑制组：TRAIL+INF‑γ+ IHSGECs+miR-155-inhibitor。

1.2.3 双荧光素酶靶向验证miR-155-5p与PI3K/AKT通路的靶向关系

利用miRPathDB（https：//mpd.bioinf.uni-sb.de/）及StarBase （http：//starbase.sysu.edu.cn/）预测miR-155-5p与PI3K/AKT通路结合位点，分为以下四组：NC mimics+has-PIK3R1-WT；hsa-miR-155-5p+has-PIK3R1-WT；NC mimics+has-PIK3R1-mu；hsa-miR-155-5p+has-PIK3R1-mu。根据预测结果，设计并合成结合位点的野生序列与突变序列（has-PIK3R1-wt、has-PIK3R1-mut），构建基因质粒，将has-PIK3R1目的质粒与hsa-miR-155-5p/Negative.Control混合静置，加入DMEM和转染试剂，将其加入96孔板中的293T 细胞，细胞密度为70%，在37 ℃，5% CO₂条件下培养48 h，收集细胞，利用Promega Dual-Luciferase system试剂盒检测。

1.2.4 CCK-8检测细胞活力

胰酶消化后离心收集细胞并制成均匀的悬液，接种及培养后，放入显微镜观察，根据不同培养时间加入CCK8溶液，继续培养1~4 h，酶联免疫检测吸光值，同时设置空白孔。

1.2.5 流式细胞术检测细胞周期与凋亡

细胞周期：PBS清洗细胞后使用胰酶消化，离心，PBS重悬洗涤，使用乙醇固定细胞沉淀，离心，PBS清洗固定细胞，再次离心，加入RI/RNase Staining Buffer，室温避光孵育，上机流式检测。细胞凋亡：收集胰酶消化并离心的细胞，用PBS清洗，加入Annexin V-FITC和PI，混合后室温避光孵育，上机流式检测。

1.2.6 平板克隆检测细胞平板克隆形成能力

取对数生长期细胞，制备单细胞悬液。梯度稀释后，以1000/孔接种至6孔板，确保均匀分布。培养2~3周，待克隆形成后停止。用PBS清洗，固定并染色细胞，干燥后计数克隆，计算克隆形成率。克隆形成率=（克隆数/接种细胞数）×100%。

1.2.7 ELISA 检测细胞因子

采集各组细胞的培养上清液，并利用ELISA试剂盒（武汉基因美科技有限公司）进行细胞因子TNF-α、IL-6、IL-10、IL-4的测定。

1.2.8 RT-PCR 检测成细胞中miR-155-5p、PIK3R1mRNA的表达

用1 mL TRIzol裂解提取细胞沉淀中的总RNA，执行RT反应和荧光定量PCR，利用Relative Quantification Study和2^-△△Ct方法进行分析。

1.2.9 Western blotting检测细胞中miR-155-5p、PI3K/AKT通路蛋白表达

收集细胞样本，用RIPA裂解液处理后离心提取总蛋白，通过电泳分离并半干法转移到PVDF膜上。加入PI3K、P-PI3K、AKT稀释液（1∶1000），GAPDH、P-AKT稀释液（1∶2000）按说明孵育一抗，孵育过夜后按1∶20 000稀释比例加入二抗，用ECL试剂盒检测蛋白。

1.3 统计学分析

使用 SPSS26.0软件对数据进行统计分析。正态分布的计量资料用均数±标准差描述，组间比较采用独立样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 miR-155-5p与PI3K/AKT信号通路的靶向关系

通过miRPathDB及StarBase数据库预测PI3K/AKT信号通路为miR-155-5p的下游通路，PIK3R1可为二者的结合位点。双荧光素酶检测结果表明，与NC组相比，hsa-miR-155-5p下调has-PIK3R1-wt luciferase的表达（P<0.01），对has-PIK3R1-mut luciferase的表达无明显抑制作用（图1）。

2.2 各组细胞活力的比较

与空白组相比，模型组细胞活力降低（P<0.01）；与模型组相比，miR-155抑制组细胞活力升高（P<0.01）；与空转组相比，miR-155抑制组细胞活力升高（P<0.01，图2）。

2.3 各组细胞凋亡率的比较

流式结果显示（图3~5），与空白组相比，模型组细胞凋亡率升高；与模型组相比，miR-155-5p抑制组细胞凋亡率降低（P<0.01）；与空转组相比，miR-155-5p抑制组，细胞凋亡率降低（P<0.01）。与空白组相比，模型组G1期占比显著降低（P<0.01），G2期占比升高（P<0.01）；与模型组相比，miR-155抑制组G1期占比升高（P<0.01），G2期占比降低（P<0.01）；与空转组相比，miR-155抑制组G1期占比升高（P<0.01），G2期占比降低（P<0.01）。

2.4 各组细胞增殖能力比较

与空白组相比，给予干预后，模型组细胞克隆形成率降低（P<0.01）；与模型组相比，miR-155抑制组细胞克隆形成率升高（P<0.01）；与空转组相比，miR-155抑制组细胞克隆形成率升高（P<0.01，图6）。

2.5 各组TNF-α、IL-6、IL-10、IL-4细胞因子比较

与空白组相比，模型组TNF-α、IL-6升高（P<0.01），IL-10、IL-4水平降低（P<0.01）；与模型组相比，miR-155抑制组TNF-α、IL-6降低（P<0.01），IL-10、IL-4水平升高（P<0.01）；与空转组相比miR-155抑制组，TNF-α、IL-6降低（P<0.01），IL-10、IL-4水平升高（P<0.01，图7）。

2.6 miR-155-5p、PIK3R1mRNA表达情况

与空白组相比，模型组miR-155-5p表达升高（P<0.01），PIK3R1mRNA、表达降低（P<0.01）；与模型组相比，miR-155抑制组miR-155-5p表达降低（P<0.05），PIK3R1 mRNA表达升高（P<0.01）；与空转组相比，miR-155-5抑制组miR-155-5p表达降低、PIK3R1mRNA表达升高（P<0.01，图8）。

2.7 PI3K/AKT通路蛋白相对表达情况

与空白组相比，模型组p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT蛋白相对表达升高，PIK3R1mRNA蛋白相对表达降低（P<0.01）；与模型组相比，miR-155抑制组p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT蛋白相对表达降低、PIK3R1mRNA蛋白相对表达升高（P<0.05）；与空转组相比，miR-155抑制组p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT蛋白相对表达降低、PIK3R1mRNA蛋白相对表达升高（P<0.05，表2，图9）。

3 讨论

pSS作为一种慢性自身免疫性病症，其主要病理特点在于淋巴细胞对机体外分泌腺的侵袭，特别是唾液腺与泪腺，进而引发显著的干燥性症状^{［15， 16］}。此外，可能出现多种全身表现，几乎累及任何器官系统^{［17， 18］}。因此，该疾病的临床表现比较复杂多样，严重程度也因患者自身情况而异，许多患者会经历疲劳、抑郁、焦虑以及身体机能下降等问题，这些症状对他们的日常生活造成了显著影响^{［19， 20］}。目前，pSS的治疗多是改善干燥局部和对症治疗，缺乏针对性有效治疗^［21］。研究表明，pSS 是T细胞介导的B细胞过度激活，从无症状疾病演变为全身并发症和淋巴瘤发展^［22］。表现在组织水平上，典型特征是B、T和抗原呈递细胞淋巴细胞浸润唾液腺。而miR-155-5p在促进B、T等淋巴细胞亚群分化和发育功能中起到重要的调控作用^［23］。大量实验显示，pSS患者与健康者相比miR-155-5p表达显著升高，过表达miR-155-5p能够促进由干扰素γ（IFN-γ）诱导的SGECs炎症和细胞凋亡，这表明miR-155-5p的过表达可能与原发性干燥综合征（pSS）唾液腺损伤相关。miR-155-5p过表达还可降低IL-10、IL-4水平，升高TNF-α、IL-6水平^［24-26］。

Akt在细胞活动中扮演重要角色，它负责调控细胞周期、代谢过程、细胞增殖、细胞存活、凋亡机制、生长速度以及血管生成，以响应生长因子、细胞因子和其他刺激提供的细胞外信号^［27］。PI3K-Akt激活参与了pss唾液腺上皮细胞的凋亡过程，通过抑制PI3K/AKT信号通路，可以有效修复颌下腺的损伤，恢复腺体分泌功能，降低炎症指标，缓解炎症反应，改善临床症状^［28］。PIK3R1是编码PI3K的调节亚基之一，PIK3R1编码p85α蛋白与PI3K-p110催化亚单位的相互作用，PIK3R1在PI3K/Akt信号通路的激活中起到负调控作用，当PIK3R1的表达受到抑制时，PI3K和Akt的磷酸化水平会显著增强^［29］。同时，miR-155通过其靶向作用于PIK3R1的能力，进一步调控PI3K/AKT信号通路，有效减少炎症因子的产生与释放，改善免疫炎症反应^［30］。与正常的HSGECs相比，pSS-HSGECs的细胞活力和细胞增殖能力更低，细胞凋亡率更高。进一步研究揭示了miR-155-5p在pSS病理过程中的潜在机制。通过深入探索miR-155-5p与PIK3R1的相互作用，我们发现这一调控轴在维持唾液腺上皮细胞稳态和防止自身免疫攻击中扮演着关键角色。具体而言，miR-155-5p的过度表达可能通过直接抑制PIK3R1的mRNA翻译，减少p85α蛋白的水平，进而解除对PI3K/Akt信号通路的负调控。这种负调控的解除导致Akt的过度激活，促进细胞增殖、减少凋亡，但同时也可能加剧炎症反应和自身免疫反应，因为Akt的激活与多种炎症因子的产生和释放密切相关^{［31， 32］}。

为了验证以上假设，我们进行了进一步的探索。首先进行双荧光素酶验证，基因实验表明miR-155-5p可与PIK3R1靶向结合。miR-155-5p对PIK3R1有抑制作用，同时PIK3R1又是PI3K/AKT通路的负调节因子。通过调节miR-155-5p即可靶向作用于PIK3R1进而直接调控PI3K/AKT通路。本研究又在细胞实验中，探讨了抑制miR-155-5p对原发性干燥综合征唾液腺上皮细胞（pSS-SGECs）的细胞活力和细胞周期的影响。研究结果显示，相较于正常的唾液腺上皮细胞（SGECs），pSS-SGECs的细胞活力和增殖能力明显减弱，G1期细胞的比例显著降低，而细胞凋亡率和G2期细胞的比例则显著升高。这表明pSS-SGECs的细胞功能相较于正常细胞有显著下降，进而导致其生理功能的减退。在抑制miR-155-5p的干预后，观察到pSS-SGECs的细胞活力和增殖能力得到显著提升，G1期细胞的比例大幅增加，同时细胞凋亡率和G2期细胞的比例明显减少。这些结果表明，抑制miR-155-5p在改善pSS-SGECs细胞功能方面具有显著效果。

综上所述，miR-155-5p通过靶向PIK3R1调控PI3K/Akt信号通路在pSS的发病过程中发挥着重要作用。这一发现不仅为我们深入理解pSS的发病机制提供了新的视角，也为开发针对该疾病的新型治疗方法提供了潜在的靶点。未来，我们将继续深入研究miR-155-5p及其相关调控网络在pSS中的作用机制，以期为患者带来更加有效的治疗方案。

参考文献

[1] Longhino S, Chatzis LG, Dal Pozzolo R, et al. Sjögren's syndrome: one year in review 2023[J]. Clin Exp Rheumatol, 2023, 41(12): 2343-56.

[2] Wei SJ, He QM, Zhang Q, et al. Traditional Chinese medicine is a useful and promising alternative strategy for treatment of Sjogren's syndrome: a review[J]. J Integr Med, 2021, 19(3): 191-202.

[3] Xuan JX, Ji ZQ, Wang B, et al. Serological evidence for the association between epstein-barr virus infection and sjögren's syndrome[J]. Front Immunol, 2020, 11: 590444.

[4] 任 渊, 崔戈丹, 高永翔. 原发性干燥综合征患者颌下腺炎症反应机制研究进展[J]. 浙江大学学报: 医学版, 2021, 50(6): 783-94.

[5] Mavragani CP. Mechanisms and new strategies for primary sjögren's syndrome[J]. Annu Rev Med, 2017, 68: 331-43.

[6] Wang-Renault SF, Boudaoud S, Nocturne G, et al. Deregulation of microRNA expression in purified T and B lymphocytes from patients with primary sjögren's syndrome[J]. Ann Rheum Dis, 2018, 77(1): 133-40.

[7] Shan J, Jin H, Xu Y. T cell metabolism: a new perspective on Th17/treg cell imbalance in systemic lupus erythematosus[J]. Front Immunol, 2020, 11: 1027.

[8] Guo XY, Dang WY, Li N, et al. PPAR‑α agonist fenofibrate ameliorates sjögren syndrome-like dacryoadenitis by modulating Th1/Th17 and Treg cell responses in NOD mice[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2022, 63(6): 12.

[9] Mahesh G, Biswas R. MicroRNA-155: a master regulator of inflammation[J]. J Interferon Cytokine Res, 2019, 39(6): 321-30.

[10] Yan JB, Luo MM, Chen ZY, et al. The function and role of the Th17/treg cell balance in inflammatory bowel disease[J]. J Immunol Res, 2020, 2020: 8813558.

[11] 李 雪, 张云龙, 宋子毅, 等.中药通过PI3K/Akt信号通路干预肾间质纤维化的研究进展[J].中国药房, 2024, 35(14): 1795-800.

[12] Wang JC, Hu KL, Cai XY, et al. Targeting PI3K/AKT signaling for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Acta Pharm Sin B, 2022, 12(1): 18-32.

[13] Kapsogeorgou EK, Stergiou IE, Chatzis L, et al. The role of the Akt signaling pathway in sjögren's syndrome[J]. Mediterr J Rheumatol, 2023, 34(1): 113-6.

[14] Zhang J, Zhang X, Shi XJ, et al. CXCL9, 10, 11/CXCR3 axis contributes to the progress of primary sjogren's syndrome by activating GRK2 to promote T lymphocyte migration[J]. Inflammation, 2023, 46(3): 1047-60.

[15] Aiyegbusi O, McGregor L, McGeoch L, et al. Renal disease in primary sjögren's syndrome[J]. Rheumatol Ther, 2021, 8(1): 63-80.

[16] Jung SW, Park EJ, Kim JS, et al. Renal tubular acidosis in patients with primary sjögren's syndrome[J]. Electrolyte Blood Press, 2017, 15(1): 17-22.

[17] Ritter J, Chen YD, Stefanski AL, et al. Current and future treatment in primary sjögren's syndrome-A still challenging development[J]. Joint Bone Spine, 2022, 89(6): 105406.

[18] Negrini S, Emmi G, Greco M, et al. Sjögren's syndrome: a systemic autoimmune disease[J]. Clin Exp Med, 2022, 22(1): 9-25.

[19] Bjordal O, Norheim KB, Rødahl E, et al. Primary sjögren's syndrome and the eye[J]. Surv Ophthalmol, 2020, 65(2): 119-32.

[20] 戴 敏, 刘 婷, 许潆月, 等.原发性干燥综合征抑郁的研究进展[J].安徽医药, 2024, 28(3): 436-40.

[21] Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, Bombardieri S, et al. EULAR recommendations for the management of sjögren's syndrome with topical and systemic therapies[J]. Ann Rheum Dis, 2020, 79(1): 3-18.

[22] Manfrè V, Chatzis LG, Cafaro G, et al. Sjögren's syndrome: one year in review 2022[J]. Clin Exp Rheumatol, 2022, 40(12): 2211-24.

[23] Bayraktar R, van Roosbroeck K. MiR-155 in cancer drug resistance and as target for miRNA-based therapeutics[J]. Cancer Metastasis Rev, 2018, 37(1): 33-44.

[24] Zhang JL, Zhu LL, Shi H, et al. Protective effects of miR-155-5p silencing on IFN-γ-induced apoptosis and inflammation in salivary gland epithelial cells[J]. Exp Ther Med, 2021, 22(2): 882.

[25] Zhu F, Li HR, Liu YJ, et al. MiR-155 antagomir protect against DSS-induced colitis in mice through regulating Th17/Treg cell balance by Jarid2/Wnt/β‑catenin[J]. Biomedecine Pharmacother, 2020, 126: 109909.

[26] Li L, Shan WQ, Zhu HJ, et al. SJMHE1 peptide from Schistosoma japonicum inhibits asthma in mice by regulating Th17/treg cell balance via miR-155[J]. J Inflamm Res, 2021, 14: 5305-18.

[27] Revathidevi S, Munirajan AK. Akt in cancer: mediator and more[J]. Semin Cancer Biol, 2019, 59: 80-91.

[28] Fan ZY, Liu YH, Shi ZL, et al. MiR-155 promotes interleukin-1β-induced chondrocyte apoptosis and catabolic activity by targeting PIK3R1-mediated PI3K/Akt pathway[J]. J Cell Mol Med, 2020, 24(15): 8441-51.

[29] Zheng SJ, Xiao LR, Liu Y, et al. DZNep inhibits H3K27me3 deposition and delays retinal degeneration in the rd1 mice[J]. Cell Death Dis, 2018, 9(3): 310.

[30] Wang LY, Jiang PF, Li JZ, et al. Loss of miR-155 sensitizes FLT3-ITD⁺AML to chemotherapy and FLT3 inhibitors via glycolysis blocking by targeting PIK3R1[J]. J Cancer, 2023, 14(1): 99-113.

[31] Uko NE, Güner OF, Matesic DF, et al. Akt pathway inhibitors[J]. Curr Top Med Chem, 2020, 20(10): 883-900.

[32] Ahmad Z, Somanath PR. AKT isoforms in the immune response in cancer[J]. Curr Top Microbiol Immunol, 2022, 436: 349-66.

基金资助

RIGHTS & PERMISSIONS

版权所有©《南方医科大学学报》编辑部2021