Parkin通过介导PINK 1/Parkin线粒体自噬信号通路加速小鼠帕金森病发展及加剧神经炎症发生

摘要

目的 探讨E3泛素连接酶Parkin缺失造成的线粒体自噬障碍在帕金森病（PD）神经炎症中的作用。方法 建立MPTP-PD模型，野生型（WT）小鼠和Parkin-/-小鼠连续腹腔注射MPTP 5 d建立PD小鼠模型，分别设置对照组：WT-PBS组、Parkin-/--PBS组；PD建模组：WT-MPTP组、Parkin-/--MPTP组，8只/组，对照组连续5 d注射等量的PBS。建模1周后，通过旷场实验评估WT小鼠与Parkin-/-小鼠的运动行为；通过脑切片免疫荧光和Western blotting检测Parkin缺失对PD发展以及神经炎症的影响；通过PINK 1/Parkin信号通路变化，探讨Parkin调控线粒体自噬对PD神经炎症发生的分子机制。结果 与WT-MPTP组相比，Parkin-/--MPTP组小鼠运动功能下降（P<0.001），脑内TH+神经元减少并且α-突触核蛋白（α-syn）积累增加；神经炎症相关GFAP和I-ba1阳性细胞数量增加（P<0.001）。Parkin缺失影响PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，导致mt DNA增多以及炎症相关蛋白STING和NLRP3炎症小体的表达上调（P<0.01）。结论 Parkin通过调节PINK1/Parkin信号通路加速了小鼠帕金森病发展及神经炎症发生，为后期研究Parkin基因隐性遗传早发性帕金森病发病机制及其治疗奠定了实验基础。

关键词

帕金森病 / Parkin / 神经炎症 / 线粒体自噬