丹参注射液调控TGF-β/Smad信号通路抑制腹膜透析液诱导HMrSV5细胞内皮-间充质转化机制

Danshen Injection inhibits peritoneal dialysis fluid-induced endothelial-mesenchymal transition in HMrSV5 cells by regulating the TGF-β/Smad signaling pathway

摘要

目的 研究丹参注射液对腹膜透析液诱导HMrSV5细胞发生内皮-间充质转化（EndMT）的影响，并从TGF-β/Smad信号通路分析其可能的作用机制。 方法 CCK-8法、Western blotting筛选腹膜透析液诱导HMrSV5细胞发生EndMT的形成条件及丹参注射液安全浓度范围；取HMrSV5细胞，随机分成正常组、模型组、丹参注射液0.05%、0.1%、0.5%浓度组，除正常组外，其余各组加入40%腹膜透析液培养72 h诱发细胞EndMT，实验结束前24 h，各组加入不同浓度丹参注射液。CCK-8法检测细胞活力；ELISA法检测细胞上清中白细胞介素-6 （IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子-β （TGF-β）和血管内皮生长因子（VEGF）水平；Western blotting检测各组细胞E-钙粘着蛋白（E-cadherin）、α-平滑肌激动蛋白（α-SMA）、p-Smad 2/3和Smad 7蛋白表达影响。 结果 40%的腹膜透析液诱导HMrSV5细胞72 h后，可发生明显的EndMT；丹参注射液安全浓度范围为0.025%~1.5%。与正常组比较，模型组细胞活力下降；IL-6、TNF-α、TGF-β和VEGF水平升高；α-SMA、p-Smad 2/3等蛋白表达上调；E-cadherin和Smad7蛋白表达明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）。与模型组比，丹参注射液各浓度组可增加细胞活力，提高E-cadherin和Smad7蛋白表达，降低IL-6、TNF-α、TGF-β、VEGF水平和 α-SMA、p-Smad2/3蛋白表达（P<0.05）。 结论 丹参注射液对腹膜透析液诱导的EndMT有一定的改善作用，其机制可能与抑制TGF-β/Smad信号通路有关。

Abstract

Objective To investigate the inhibitory effect of Danshen Injection on endothelial-mesenchymal transition (EndMT) induced by peritoneal dialysis fluid in HMrSV5 cells and the role of the TGF‑β/Smad signaling pathway in mediating this effect. Methods HMrSV5 cells cultured in 40% peritoneal dialysis solution for 72 h to induce EndMT were treated with 0.05%, 0.1% and 0.5% Danshen Injection. CCK-8 assay was used to assess the changes in viability of the treated cells, and the levels of interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-α (TNF-α), transforming growth factor-β (TGF-β), and vascular endothelial growth factor (VEGF) in the cell supernatant were detected using ELISA; Western blotting was performed to detect the protein expressions of E-cadherin, α-smooth muscle actin (α-SMA), p-Smad 2/3, and Smad 7 in the cells. Results Culture in 40% peritoneal dialysis fluid for 72 induced significant EndMT in HMrSV5 cells, which exhibited obviously lowered cell viability. Danshen Injection within the concentration range of 0.025%-1.5% did not significantly affect the viability of the cells. Exposure of HMrSV5 cells to peritoneal dialysis fluid for 72 h significantly increased the production of IL-6, TNF‑α, TGF‑β and VEGF, upregulated the protein expressions of α‑SMA and p-Smad 2/3, and lowered the expressions of E-cadherin and Smad7 proteins. Treatment of the exposed cells with Danshen injection significantly increased cell viability and cellular expressions of E-cadherin and Smad 7 proteins and reduced the production of IL-6, TNF-α, TGF-β and VEGF and the protein expressions of α‑SMA and p-Smad 2/3. Conclusion Danshen Injection can suppress peritoneal dialysis fluid-induced EndMT in HMrSV5 cells possibly by regulating the TGF-β/Smad signaling pathway.

Graphical abstract

关键词

丹参注射液 / 腹膜透析液 / 内皮-间充质转化 / TGF-β/Smad 信号通路 / 腹膜纤维化

Key words

Danshen Injection / peritoneal dialysate / endothelial-mesenchymal transition / TGF‑β/Smad signaling pathway / peritoneal fibrosis

对于终末期肾脏病患者，腹膜透析（PD）是目前公认的有效替代疗法之一，但由于长期暴露于腹膜透析液，可导致腹膜纤维化（PF）的发生，腹膜功能受损，最终使PD失败，因此预防PD过程中PF的发生，是PD治疗的关键^{［1， 2］}。 内皮-间充质转分化（EndMT）可能是腹膜纤维化的机制之一^［3］，这一发现为揭示腹膜纤维化的病理过程提供了新的视角。传统的腹膜透析液以葡萄糖作为渗透剂，而高糖、炎症、氧化应激等均可影响腹膜组织中EndMT的发生发展，进而加剧腹膜纤维化的进程。EndMT的调控涉及一系列因素和信号通路，转化生长因子-β（TGF-β）通常被认为是协调EndMT的关键细胞因子^{［4， 5］}，是纤维化发展和细胞外基质积累过程中腹膜纤维化的主要介质。经典的TGF-β通路多由Smad蛋白介导，包括Smad2/3、Smad7等^［6］。TGF-β/Smad信号通路是调控腹膜纤维化进展的重要途径^［7］。因此，调控TGF-β/Smad信号通路抑制EndMT可能成为预防腹膜纤维化的新策略。

由于PF的影响因素多样以及发生机制的复杂性，目前尚无可预防或抑制PF过程的有效方法，寻找防治PF的特效药物十分重要。丹参注射液能够通过抑制氧化应激、炎症、纤维化等对多种疾病具有保护作用^{［8， 9］}。研究表明，丹参注射液能调节糖尿病（DM）模型大鼠心肌p38MAPK表达水平从而改善DM大鼠心肌纤维化^［10］。丹参注射液加入腹透液中，可明显上调MMP9、IL-6的表达，抑制腹膜TGFβ-1、TIMP-1的表达，具有一定的抗腹膜纤维化的作用^［11］。因此本研究采用丹参注射液，观察其对腹膜透析液诱导的HMrSV5细胞EndMT的影响，并从调控TGF-β/Smad信号通路角度分析其作用机制，为临床采用丹参制剂预防PF的发生提供实证依据。

1 材料和方法

1.1 药物与试剂

人腹膜间皮细胞株（HMrSV5，澳睿赛生物技术有限公司），低钙腹膜透析液［乳酸盐-G2.5%，威高泰尔茂（威海）医疗制品有限公司］，丹参注射液（神威药业集团有限公司），白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、转化生长因子-β（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF）酶联免疫分析试剂盒（江苏酶免实业有限公司），E-cadherin抗体（武汉三鹰生物技术有限公司），α-SMA抗体、Smad2/3抗体、p-Smad2/3抗体、β-actin抗体（成都正能生物技术有限公司），Smad7抗体（苏州博特龙免疫技术有限公司）。

1.2 腹膜透析液诱导HMrSV5细胞EndMT条件研究

取对数增长的HMrSV5细胞接种于96孔板，调整细胞密度为4×10³/孔，置于37 ℃、5% CO₂的细胞培养箱中培养。除正常组外，其他各组细胞分别加入10%、20%、40%、80%体积比的2.5%腹膜透析液，培养24、48、72 h。弃去上清液，CCK-8法测定各组细胞活力；采用细胞裂解液对活力在80%以上组别的HMrSV5细胞进行裂解，提取蛋白，Western blotting法测定E-cadherin和α-SMA表达，分析腹膜透析液诱导HMrSV5细胞发生EndMT的条件。

1.3 丹参注射液对HMrSV5细胞活力影响

取对数增长的HMrSV5细胞接种于96孔板，调整细胞密度为4×10³/孔，置于37 ℃、5% CO₂的细胞培养箱中培养。除正常组外，其他各组细胞分别加入0.025%、0.05%、0.1%、0.5%、1.0%、1.5%、2.0%体积分数的丹参注射液，培养24 h，CCK-8法测定各组细胞活力，筛选丹参注射液的安全浓度范围。

1.4 丹参注射液对腹膜透析液诱导的HMrSV5细胞活力的影响

取对数增长的HMrSV5细胞接种于96孔板，调整细胞密度为4×10³/孔，置于37 ℃、5% CO₂的细胞培养箱中培养。细胞随机分为正常组、模型组、丹参注射液低、中、高浓度组（0.05%、0.1%、0.5%），除正常组外，其他各组加入40%腹透液，培养72 h，实验结束前24 h，丹参注射液组分别加入不同浓度丹参注射液。培养结束后，CCK-8法测定各组细胞活力。

1.5 丹参注射液对腹膜透析液诱导HMrSV5细胞上清中IL-6、TNF-α、TGF-β和VEGF含量的影响

取对数增长的HMrSV5细胞接种于6孔板，调整细胞密度为5×10⁵/孔，置于37 ℃、5% CO₂的细胞培养箱中培养。细胞随机分为正常组、模型组、丹参注射液低、中、高浓度组（0.05%、0.1%、0.5%），除正常组外，其他各组加入40%腹透液，培养72 h，实验结束前24 h，丹参注射液组分别加入不同浓度丹参注射液。培养结束后，采用ELISA法测定IL-6、TNF-α、TGF-β、VEGF等含量。

1.6 丹参注射液对腹膜透析液诱导HMrSV5细胞E-cadherin、α-SMA、Smad 2/3、p-Smad 2/3、Smad 7蛋白水平的影响

细胞分组、造模及给药同1.5。收集细胞，冰上裂解细胞30 min后离心，收集上清。将制备好的蛋白样品进行SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳，并转移至0.45 μm的PVDF膜上。用5%脱脂奶粉封闭2 h后，分别与E-cadherin （1∶1000）、α‑SMA （1∶2000）、Smad 2/3 （1∶1000）、p-Smad 2/3 （1∶1000）、Smad 7 （1∶1000）和 β-actin （1∶5000） 一抗在4 ℃下孵育过夜。TBST清洗PVDF膜后，与辣根过氧化物酶标记的二抗 （1∶20 000） 在室温下孵育90 min后，滴加ECL化学发光试剂对相应蛋白进行显影并使用Image J对蛋白条带的灰度值进行分析。

1.7 统计学分析

所有数据以均数±标准差表示。多组间两比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-T检验，P<0.05时差异具有统计学意义，所有统计分析均使用SPSS 23.0进行。

2 结果

2.1 腹膜透析液诱导HMrSV5细胞EndMT条件研究

与正常组比，10%、20%、40%腹膜透析液培养HMrSV5细胞24、48、72 h，细胞活力均在80%以上；80%腹膜透析液培养，其细胞活力均低于80%。对活力为80%以上各组细胞的E-cadherin、α-SMA蛋白进行检测，结果显示：40%腹透液培养72 h，细胞中E-cadherin表达降低、α-SMA蛋白增加，与正常组比较差异有统计学意义（P<0.05，图1，2）。

2.2 丹参注射液对HMrSV5细胞活力影响

与正常组比，0.5%丹参注射液可增加细胞活力；2%浓度使细胞活力下降，差异具有统计学意义（P<0.01，图3A）。提示在低于2%浓度范围内丹参注射液对HMrSV5细胞活力无损伤，因此选取0.05%、0.1%、0.5%的丹参注射液进行后续的实验。与正常组相比，模型组细胞活力降低（P<0.01）；与模型组相比，丹参注射液0.05%、0.1%、0.5%浓度可增加细胞活力（P<0.01，图3B）。

2.3 丹参注射液对腹膜透析液诱导HMrSV5细胞上清IL-6、TNF-α、TGF-β、VEGF水平影响

模型组细胞上清液中IL-6、TNF-α、TGF-β、VEGF水平增加，与正常组比较差异有统计学意义（P<0.01）；与模型组比，丹参注射液对IL-6、TNF-α、TGF-β、VEGF水平均有不同程度的降低（P<0.01，图4）。

2.4 丹参注射液对腹膜透析液诱导HMrSV5细胞E-cadherin、α-SMA、p-Smad 2/3、Smad 7蛋白表达影响

腹膜透析液诱导72 h，模型组细胞中E-cadherin、Smad 7蛋白表达降低，α-SMA、p-Smad 2/3表达增加，与正常组比较差异有统计学意义（P<0.05）。丹参注射液不同浓度孵育24 h，可增加E-cadherin、Smad 7表达，降低α-SMA、p-Smad 2/3的表达水平，与模型组比较差异有统计学意义（P<0.05，图5）。

3 讨论

腹膜纤维化是腹膜透析患者常见的病变类型。长期腹膜透析治疗中的各种不利因素损伤腹膜结构和功能，最终导致腹膜纤维化。而在高糖、低氧和炎症等多种病理条件下均可以诱导EndMT的发生^［12］。在EndMT过程中，内皮细胞分泌大量TGF-β、VEGF、TNF-α等细胞因子，也促进腹膜间皮细胞上皮-间充质转化（EMT）和新生血管形成，与EndMT共同促进腹膜纤维化^{［13， 14］}。在PD患者中，防止EndMT的发生可以改善腹膜纤维化，保护腹膜的功能。

HMrSV5是PD患者水与溶质交换的第一道屏障，在保持腹膜结构的完整性、功能的稳定性和腹膜防御中起着重要作用^［15］。HMrSV5长期暴露于腹膜透析液中，导致HMrSV5脱落、黏膜屏障功能受损、腹膜结构重塑及纤维化。丹参注射液是以中药丹参为原料，经过提取、纯化等现代制剂工艺制备而成中药注射剂，其中丹参素钠、丹酚酸B、丹酚酸D、丹参酮ⅡA等为其主要活性成分^{［16， 17］}。丹参注射液辅助常规治疗具有抗组织粘连及纤维化的作用^［18］。为深入探讨丹参注射液对腹膜细胞保护作用机制，本研究通过构建腹膜透析细胞模型，模拟人体长期腹膜透析微环境，用以阐明丹参注射液调控TGF-β/Smad信号通路抑制腹膜透析液诱导HMrSV5细胞发生EndMT。

腹膜纤维化的发展过程中，可以检测到与上皮—间充质转化类似的一种特殊形式，称为 EndMT^{［19， 20］}。上皮-间充质转化过程中上皮细胞的极性消失，转移和侵袭能力增强，同时伴有上皮细胞标志物的缺失和间充质标志物的获得，E-cadherin和 α-SMA为EndMT的特异性生化标志物^［21］。本研究利用腹膜透析液刺激HMrSV5细胞，采用CCK8法检测不同浓度腹膜透析液对细胞活力的影响，随后通过Western blotting对活力在80%以上的各组细胞中E-cadherin、α-SMA蛋白进行检测，确定40%腹透液培养72 h作为腹膜透析液诱导HMrSV5细胞发生EndMT的条件。

为了探究丹参注射液对HMrSV5细胞发生EndMT的影响，我们通过CCK8法筛选了丹参注射液干预HMrSV5细胞的3个给药浓度分别为0.05%、0.1%、0.5%的丹参注射液。众所周知，炎症是腹膜纤维化的关键因素，其与纤维化相互诱导、相互促进^{［22， 23］}。细胞分泌的IL-6、TNF-α等炎症因子在免疫反应和慢性炎症中发挥着关键的作用^［24］。同时，腹膜透析液能够促进VEGF的表达，进而促进腹膜血管新生，VEGF的表达与PD超滤衰竭密切相关^［25］。本研究中用腹膜透析液诱导后HMRSV5细胞上清液中IL-6、TNF-α、VEGF水平显著增加，而给予丹参注射液治疗后IL-6、TNF-α、VEGF水平均有不同程度的降低。

TGF-β参与许多重要的生理过程，是EndMT的有效诱导剂^［26-28］。TGF-β1与其受体结合后，以磷酸化受体调节Smad2、Smad3，磷酸化的Smad2、Smad3复合物易位到细胞核中调节相关基因的表达，下调E-cadherin蛋白、上调α-SMA的表达，使细胞外基质积累甚至PF^{［29， 30］}。研究发现，腹腔注射腹透液28 d的腹膜纤维化小鼠模型的腹膜组织和高糖诱导的HMrSV5细胞中，IL-6、TNF-α水平升高，TGF-β表达增加上调Smad 2/3磷酸化，促进了EndMT发生，导致E-cadherin表达降低和α-SMA显著增加^{［31， 32］}。Smad7是TGF-β/Smad信号通路的抑制因子，参与TGF-β应答反应的负反馈调节^{［33， 34］}。当Smad7表达增多时，会负性调控TGF-β1/Smad信号通路，能够减少α-SMA的表达，抑制纤维化^{［35， 36］}。水飞蓟能够显著下调 TGF-β1、p-Smad2和p-Smad3的表达，并上调 smad7 的表达，发挥预防PF的发生^［37］。本研究发现腹膜透析液处理HMrSV5细胞后，细胞中E-cadherin、Smad 7蛋白表达明显降低，α-SMA、p-Smad 2/3蛋白表达以及细胞上清中TGF-β分泌增加，而给予不同浓度的丹参注射液治疗后E-cadherin、Smad 7表达显著增加，且α-SMA、p-Smad 2/3和TGF-β的水平明显降低，提示丹参注射液可能通过调控TGF-β/Smad信号通路抑制腹膜透析液诱导HMrSV5发生EndMT。

综上所述，丹参注射液可通过调控TGF-β/Smad信号通路抑制腹膜透析液诱导的HMrSV5细胞发生EndMT，对腹膜纤维化的发生有一定的改善作用。该研究结果为临床腹透使用丹参注射液预防腹膜纤维化提供了实验依据，为后续的分子机制的深入研究指明了方向。

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