参芪调肾方减轻慢阻肺肺肾气虚证大鼠气道炎症的机制:基于铁死亡途径

摘要

目的 基于核因子E2相关因子2（Nrf2）/溶质载体家族7成员11（SLC7A11）/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）途径探讨参芪调肾方（SQTSF）调控铁死亡减轻COPD肺肾气虚证病证结合大鼠气道炎症的作用。方法 48只SD大鼠随机分为对照组（CON）、模型组（MOD）、SQTSF低、中、高剂量组（SQTSF-L、SQTSF-M、SQTSF-H）和氨茶碱组（APL）,n=8。除对照组外，其余大鼠构建COPD肺肾气虚证模型，并从第30天开始灌胃SQTSF和APL。观察各组大鼠的体质量、抓力变化、肺功能、肺组织病理、肺泡灌洗液（BALF）炎性因子、肺组织氧化应激水平、铁离子代谢情况、肺组织细胞和线粒体超微结构以及Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路和铁死亡相关基因和蛋白的表达。结果 与CON组比较，MOD组大鼠表现出皮毛枯黄脱落、对刺激反应迟钝，精神萎顿、嗜睡喜聚成堆闭目静卧等明显的气虚神疲表现；体质量和抓力明显下降（P<0.05）；第0.1秒用力呼气量(FEV_0.1)、用力肺活量（FVC）、FEV_0.1/FVC、Cdyn明显降低（P<0.05）；肺组织表现出明显的炎性浸润和肺气肿，支气管、血管周围和肺泡炎症评分、肺组织平均内衬间隔（MLI）、肺泡破坏指数（DI）明显上升，平均肺泡数（MAN）明显降低（P<0.05）;BALF中IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-13明显上升（P<0.05）；肺组织ROS、MDA明显上升，GSH明显下降（P<0.05）；肺组织Fe²⁺和总铁离子明显上升（P<0.05）；透射电镜（TEM）观察发现MOD组大鼠肺组织细胞表现出线粒体外膜破裂，线粒体嵴消失等铁死亡特征性改变；肺组织Nrf2、GPX4、SLC7A11明显下降，酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）明显上升（P<0.05）；与MOD组比较，SQTSF能明显改善各项指标的病理改变，且作用效果优于APL组（P<0.05）。结论 SQTSF能有效改善COPD肺肾气虚病证结合模型大鼠气道炎症和氧化应激，其机制可能与调控Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路抑制铁死亡有关。

关键词

慢性阻塞性肺疾病 / 参芪调肾方 / Nrf2/SLC7A11/GPX4 / 铁死亡 / 气道炎症