不同延迟降温时间对劳力型热射病大鼠病理损伤的影响

Effect of different delayed cooling time on organ injuries in rat models of exertional heat stroke

摘要

目的 通过建立劳力型热射病（EHS）大鼠模型，探索不同降温时间对器官病理损伤的影响及可能的机制。 方法 选取健康成年雄性Wistar大鼠72只建立劳力型热射病动物模型。将大鼠随机分为6组，12只/组：正常对照组（CON）；模型组（EHS）（建模后不进行主动降温）；即刻降温组（建模后立即进行冷水浴降温）；延迟降温A组（建模后延迟5 min进行冷水浴降温）；延迟降温B组（建模后延迟15 min进行冷水浴降温）；延迟降温C组（建模后延迟30 min进行冷水浴降温）。记录各组大鼠核心体温变化，计算降温速率。所有实验大鼠观察24 h后，解剖留取血液样本检测炎症指标白细胞介素-1β、白细胞介素-2、白细胞介素-4、白细胞介素-6、白细胞介素-10、γ-干扰素并进行脏器（肾脏、肺脏、大脑和回肠）病理学检查；若24 h内发生死亡，则立即解剖留取血液样本化验并进行病理取材。 结果 模型大鼠24 h内死亡例数随着降温治疗的延迟而增加，各组死亡率差异有统计学意义（P<0.05）。降温延迟时间与死亡率呈正相关（r=0.996，P=0.004）。降温速率与死亡率呈负相关（r=-0.961，P=0.009）。炎症因子检测结果显示，各因子在不同降温干预组的浓度变化呈现出较大的异质性。所有模型动物均有明显器官损伤，病理以上皮脱落、水肿、渗出和炎细胞浸润为主；脑组织和肾组织在发病24 h内受损最明显。 结论 EHS大鼠模型肾脏、肺脏、大脑和小肠存在显著的非特异性病理损伤，但受损程度并不一致；随着降温的延迟，病理损伤逐渐加重。炎症因子在不同降温时间干预的血浆浓度变化存在显著异质性。

Abstract

Methods To investigate how the timing of cooling therapy affects organ injuries in rats with exertional heat stroke (EHS) and explore the possible mechanisms. Methods A total of 60 adult male Wistar rat models of EHS were randomized into model group without active cooling after modeling, immediate cooling group with cold water bath immediately after modeling, delayed cooling groups with cold water bath at 5, 15 and 30 min after modeling, with another 12 mice without EHS as the normal control group. The changes in core body temperature of the mice were recorded and the cooling rate was calculated. After observation for 24 h, the mice were euthanized and blood samples were collected for detection of interleukin-1β (IL-1β), IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, and interferon-γ, followed by pathological examination of the vital organs. The rats that died within 24 h were immediately dissected for examination. Results The number of deaths of the model rats within 24 h increased significantly with the time of delay of cooling treatment. The delay of cooling was positively correlated (r=0.996, P=0.004) while the cooling rate negatively correlated with the mortality rate (r=-0.961, P=0.009). The inflammatory cytokine levels presented with different patterns of variations among the cooling intervention groups. All the rat models of EHS had significant organ damages characterized mainly by epithelial shedding, edema, effusion, and inflammatory cell infiltration, and brain and renal injuries reached the peak level at 24 h after EHS. Conclusion EHS causes significant nonspecific pathologies of varying severities in the vital organs of rats, and the injuries worsen progressively with the delay of cooling. There is a significant heterogeneity in changes of serum inflammatory cytokines in rats with different timing of cooling intervention following EHS.

Graphical abstract

关键词

热射病 / 劳力型 / 动物模型 / 降温 / 病死率

Key words

exertional heat stroke / animal models / cooling interventions / mortality

热射病是最严重的中暑类型，根据发病人群及易患因素分为两类：经典型热射病（CHS）和劳力型热射病（EHS）。劳力型热射病是机体在剧烈运动时（尤其是在高温/高湿环境中）由于产热与散热失衡体内发生严重的热蓄积从而引发严重的器官组织损伤的急性临床综合征^{［1， 2］}。在高强度运动中发生猝死的主要原因是热射病而非心血管意外^{［3， 4］}。由热射病导致的死亡可能超过所有自然灾害导致的死亡总和^{［5， 6］}。EHS往往病情凶险，进展迅速，治疗难度大，具有较高的病死率，为运动组训、医学保障、军事作业等带来严峻的挑战。2023年，美国军事卫生系统报告了415例热射病，粗发病率为31.7/10万^［7］。我国、我军热射病的发病率和死亡率不低于其他国家，尤其是EHS诊治现状不容乐观^［1］。目前认为，快速有效降温是降低EHS发病率和死亡率的最主要的救治措施。然而，关于降温速率与预后的确切关系及其机制仍不完全清楚。现有的基础研究通常以经典型热射病动物模型为主，而CHS与EHS在发病机制和进展过程上存在较大差异。目前国内外利用热射病动物模型主要聚焦在治疗靶点的选择以及药物对热射病的作用，关于炎症因子的作用机制和时间过程研究在CHS中较多，但在EHS中研究较少^{［8， 9］}。尚缺乏高质量的随机对照实验或大规模流行病学研究来确定降温治疗的最佳时机或时间阈值，且延误降温治疗与患者预后之间的量效关系仍不明确，关于降温速率和降温终点选择仍没有达成共识。EHS动物模型下不同降温时机的影响尚未见研究报道。本团队在前期研究中已开发出了EHS动物模型^［10］。因此，本研究拟在EHS动物模型上探索不同降温干预措施对器官病理损伤的影响及可能的机制。

1 材料和方法

1.1 实验动物

选取健康成年雄性Wistar大鼠72只（鼠龄6~8周），体质量250~300 g，购自斯贝福（北京）生物技术有限公司，饲养于解放军疾病预防控制中心实验动物中心。SPF级，室温22~24 ℃，相对湿度40%~70%。本动物实验经解放军总医院第八医学中心医学伦理委员会审查批准（伦理批号：309202011301010）。

1.2 方法

1.2.1 建立EHS动物模型

根据本团队在前期研究中已建立的EHS动物模型^{［2， 3］}。建模前大鼠禁食12 h，但不限饮水。建模前30 min内禁水，并在刺激大鼠排便后称量体质量。经肛门向直肠内插入核心温度测量探头（M3002A多测量模块，飞利浦），置入深度6 cm，探头尾部与监测屏幕相连（图1），可实时显实验大鼠的直肠温度，以代表核心温度（Tc）。将大鼠放入实验舱内的动物跑步台（上海欣软信息科技有限公司）。实验舱为自制透明的高温高湿环境模拟舱，舱内温湿度可精确控制并维持恒定，实验舱长宽高为1.1 m ×0.8 m×1.1 m（图2）。实验舱内温度（Ta）设置为39.5±0.3 ℃，相对湿度设置为55%±5%。以电刺激鼠尾驱使大鼠在动物跑台上跑步，坡度设置0°，起始速度设置为5 m/min，之后每2 min增加跑速1 m/min，直至跑步速度达到15 m/min，之后维持该速度。在建模过程中持续监测并记录大鼠Tc及神志表现。当大鼠出现重度意识障碍表现（深昏迷，正位反射消失，疼痛刺激无任何动作反应）时即建模成功。建模成功后立即将大鼠移出实验舱，进行降温干预研究。

1.2.2 实验分组及干预方法

基于文献及前期预实验的基础确定样本量^{［8， 11-14］}，热射病研究大鼠数量8~12只可体现组间核心指标（死亡率、热休克蛋白-72等）的统计学差异。因此，选择建模成功的大鼠72只，随机分为6组，12只/组。

正常对照组：不进行建模，放置在室温条件下（26 ℃），常规饲养。模型组：建模后不进行主动降温，仅放置在室温条件下（26 ℃）；即刻降温组：建模后立即进行冷水浴降温（水温10 ℃），冷水浴降温使用“目标温度管理水浴降温系统（RTCIS）；延迟降温A组：建模后延迟5 min进行冷水浴降温（水温10 ℃）；延迟降温B组：建模后延迟15 min进行冷水浴降温（水温10 ℃）；延迟降温C组：建模后延迟30 min进行冷水浴降温（水温10 ℃）。各组实验动物的体质量、周龄、建模前后核心体温方面差异无统计学意义（P>0.05，表1），具有可比性。

实验过程中实时监测大鼠Tc变化，当Tc降至38 ℃时停止降温，并维持体温不超过38 ℃。记录各大鼠核心体温自建模成功初始Tc降至目标体温（38 ℃）所经历的时间T（记为min），计算降温速率：（初始Tc-38 ℃）/T。实验全程严密观察大鼠的神志和行为变化。记录大鼠在24 h内的死亡例数。观察期间，若大鼠恢复清醒可自由接触食物和水。所有实验动物观察24 h后，解剖留取血液样本化验并进行病理取材；若24 h之内发生死亡，则立即解剖留取血液样本化验并进行病理取材。

1.2.3 病理学检查

若实验大鼠24 h内死亡，立即解剖，取血并留取组织。若24 h内未发生死亡，则在观察24 h后腹腔注射1.5%戊巴比妥钠（上海通善生物科技有限公司）麻醉大鼠，消毒后打开腹腔，暴露下腔静脉，以采血针从下脉静脉采血至凝血管中，血液采集约3 mL/管，经离心处理后检测炎症指标。之后将大鼠断头处死，暴露肠、脑、肺、肾组织，观察大体病理学变化，将组织置于4%多聚甲醛（上海碧云天生物技术有限公司）固定。经乙醇（国药集团化学试剂有限公司）梯度脱水、透明后石蜡包埋（武汉俊杰电子有限公司）。然后使用旋转切片机（Leica-microsystems）对大鼠每个组织样本进行矢状面切割（4 µm）。切片后对石蜡包埋组织按顺序进行脱蜡、再水化、苏木精和伊红染色、脱水、透明和封片。封片后，用光学显微镜（Olympus）观察切片。

1.2.4 炎症指标检测

血液样品在冷冻离心机（Eppendorf）中以3000 r/min离心15 min，随后立即在-80 ℃下保存用于炎症指标检测。采用酶联免疫吸附试验试剂盒（上海酶联生物技术有限公司）检测血浆中白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）、γ-干扰素（FN-γ）的水平。本实验炎症指标检测采用酶联免疫吸附试验方法，按说明书在96孔板上进行，根据方法要求，将同一份血液样本点入3个不同的孔中，同时上机检测。若3个孔的结果差别不大，则取其均值作为该血样炎症指标检测结果；若某一孔的数值偏离比较大，则把偏离度最大的数据剔除，将其余两孔的均值作为检测结果。用光学吸收酶标记仪测定450 nm处的吸光度。根据标准曲线计算各炎症指标的浓度。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0版软件进行统计处理。计量资料采用Shapiro-wilk检验进行正态分布检验，满足正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析和多重比较的Bonferroni法。不满足正态分布的计量资料以中位数（四分位间距）描述，组间比较采用非参数检验。计数资料组间比较采用卡方检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 降温速率与24 h死亡率相关性分析

建模成功后，模型组在室温下自然降温，降温速率为0.08±0.05 ℃/min，各实验组在降温速率上的差异具有统计学意义（P<0.05，表2）。

24 h内死亡例数随着降温治疗的延迟而增加，各组死亡率差异有统计学意义（P<0.05，表2）。降温延迟时间与死亡率呈正相关（r=0.996，P=0.004）。降温速率与死亡率呈负相关（r=-0.961，P=0.009，表3）。

2.3 病理结果分析

2.3.1 肾脏

立即降温组可见肾小球无明显改变，肾小管轻度水肿、少量出血；随着降温时间延迟可见肾小球毛细血管充血，肾小管间质充血、出血（图3）。

2.3.2 脑组织

模型组可见神经元胞体核固缩、深染，伴有胶质细胞增生。立即降温组脑组织结构完整，尼氏体正常分布，可见细胞肿胀变圆，排列疏松，包浆淡染。随着降温时间延迟，模型大鼠脑组织病理损害逐渐加重，尼氏体边集，神经元肿胀（图4）。

2.3.3 肺组织

对照组和快速降温组大鼠的肺组织结构清晰，肺泡壁光滑，且肺泡腔无液体渗出，模型组大鼠出现肺泡塌陷，肺泡腔出现大量的红细胞、炎症细胞和血浆样物质渗出；延迟降温组大鼠出现不同程度的肺泡塌陷减少，炎症浸润程度低，肺泡内未见明显渗出物质（图5）。

2.3.4 小肠组织

立即降温组可见肠壁轻度水肿，肠道绒毛萎缩及部分脱落，偶见少量炎性细胞浸润；随着降温时间延迟小肠病理损伤逐渐加重，肠壁增厚、水肿。模型组可见小肠上皮脱失、糜烂，固有层或结缔组织可见核碎裂大量炎细胞浸润（图6）。

2.4 不同降温组间炎症因子的变化

对不同降温组进行炎症因子血浆浓度检测，结果显示各炎症因子在不同降温干预时血浆浓度变化呈现出较大的异质性（图7）。即刻降温组IL-1β明显低于模型组（P<0.05）；随着降温的延迟，IL-1β水平明显升高，延迟降温B组和C组均与模型组差异无统计学意义。即刻降温组IL-2明显高于模型组（P<0.05），随着降温的延迟，该指标呈下降趋势，延迟降温C组与模型组差异无统计学意义。IL-4在模型组与各延迟降温组之间差异无统计学意义。即刻降温组IFN-γ明显低于模型组（P<0.05），随着降温的延迟IFN-γ逐渐升高，延迟降温C组与模型组没有明显差异。IL-6在模型组与各延迟降温组间的差异无统计学意义。各降温组IL-10与模型组、对照组均有差异（P<0.05），但各降温组之间差异无统计学意义（图7）。

3 讨论

早期快速充分地实施降温治疗是降低热射病病死率的关键^{［1， 2］}。但降温治疗与预后改善之间的量效关系及其确切机制仍不完全清楚。持续高热应激不仅会导致直接的细胞毒性作用，还会诱发机体出现异常的炎症反应，从而引起免疫紊乱和继发性损伤。核心器官包括肝脏、肾脏和其他内脏器官，这些器官的灌注减少可引起缺血性损伤。肠道血流量减少可导致肠上皮屏障通透性增加，损坏肠道屏障功能^{［15， 16］}，研究观察到热射病可导致肠细胞骨架的重组，下调肠细胞间紧密连接蛋白的表达^{［17， 18］}，从而导致肠道屏障功能障碍以及细菌和内毒素从肠道转移到体循环，诱发全身炎性反应综合征^［19］。本团队在前期研究中基于自制精确控温控湿环境模拟舱以及电刺激动物跑步台探索出了成熟可靠的劳力型热射病大鼠模型^［10］。

本研究结果表明，各炎症因子在不同降温干预时血浆浓度变化呈现出较大的异质性。IL-1β、IL-2等指标在模型组显著升高，在进行降温干预时，可观察到总体下降，推测IL-1β、IL-2在热射病的发病过程中起到一定的作用；而同样作为促炎介质的IL-6在模型组以及各降温组间无显著差异。作为抑炎介质，各降温组IL-10与模型组均有显著差异，而IL-4在模型组与各延迟降温组之间差异并不显著。分析原因可能是不同的炎症因子在降温治疗中血浆浓度的变化时程并不一致，遗憾的是本研究仅检测了24 h以内的炎症因子水平，难以显示血浆炎症因子水平变化的连续过程。

EHS所引起的器官损伤一方面是由于高热本身对组织细胞的直接损伤，可表现为细胞变性、坏死和凋亡等^［20］，这在发病早期尤为明显，可能是导致机体快速出现器官功能障碍的主要原因。另一方面，高热损伤会诱发严重的免疫紊乱和全身炎症反应（SIRS）^{［21， 22］}，导致免疫紊乱和大量细胞因子连锁反应，诱发非特异性的组织攻击，这可能是热射病中后期持续存在进展性器官损伤的主要原因，也被称为“类脓毒症反应”^{［20， 23］}。也有学者认为热脓毒症在HS的病理生理上先于热毒性^［24］。然而，无论哪种损伤机制，高温持续时间与器官损伤的特异性、受损程度及量效关系仍然不太清楚。本研究基于EHS动物模型观察了不同降温干预下的器官损伤病理变化，结果显示不论是采用哪种降温策略，模型动物都有明显的器官损伤，总体病理以上皮脱落、水肿、渗出和炎性细胞浸润为主。其中脑组织和肾组织在发病24 h内受损最为明显，脑组织表现为尼氏体边集，神经元肿胀。分析原因可能这两个脏器对热损伤的敏感性比较高。本研究同时也显示，降温治疗越早，降温越快，器官损伤就越轻，同时模型大鼠存活机会也越高。随着降温的延迟，器官损伤无论在肾脏、肺、大脑还是小肠，都会明显加重。

相关研究表明，免疫紊乱与炎性损伤在热射病继发性器官损伤中也发挥了重要作用，称为“二次打击”^［25-27］。无论在热射病患者中还是动物模型中均观察到细胞因子水平升高，其机制可能是高热相继激活一系列炎症细胞，以“瀑布效应”释放出大量炎性因子，且炎症因子的升高程度与器官衰竭及致命性预后相关^［27-29］。

热射病时体内炎症因子网络中每个因子的具体作用、因子之间的相互作用、血浆水平的变化时程等仍不明确。研究认为，体内过度激活的炎症因子分为两类，即促炎因子与抑炎因子，二者在热应激后同时发生循环水平的改变，最终表现出来的损伤效应是二者平衡的结果^［30］。有动物实验表明，热应激条件下，促炎细胞因子主要包括肿瘤坏死因子α，IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12等，抗炎细胞因子主要包括IL-4、IL-10、转化生长因子β等^{［11， 19］}。

IL-6被认为是促炎因子的重要组分。热射病患者的IL-6往往会显著升高，且其升高程度与热应激强度正相关，也与预后相关。然而，IL-6在热射病发病和进展中的具体作用仍不清楚，与其他因子的相互作用也不清楚^{［31， 32］}。IL-1β是另一种研究较多的促炎因子。IL-1β可通过激活补体增强免疫介导的组织损伤，还能促进中性粒细胞等炎性细胞进入肠道引起组织损伤^［32］。在抑炎方面，IL-4是重要的抑炎因子之一，能下调CD14的表达，抑制TNF-α、IL-1、IL-6 mRNA的表达并能显著减轻IL-1的刺激作用^［33］。IL-10是目前发现的另一种重要的多功能抗炎因子，能抑制TNF-α、IFN-γ、IL-1等因子mRNA的转录^［34］。

综上所述，本研究通过建立劳力型热射病动物模型，施加了不同时机的降温干预，显示出热应激之后实验动物存在显著的免疫紊乱和器官损伤。免疫紊乱方面观察到炎症因子在不同降温干预时血浆浓度变化的异质性。器官损害方面观察到肾脏、肺脏、大脑和小肠存在显著的病理损伤，表现为非特异性的充血、水肿、渗出和炎症细胞浸润等。总体上免疫紊乱与器官损伤的程度是一致的，遗憾的是本研究仍然无法回答免疫紊乱在器官损伤中的具体作用，仍需通过后续研究进行炎症因子的连续检测和损伤组织分子水平的检测进一步揭示其机制。

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