KHSRP高表达促进胃腺癌转移：JAK1/STAT3信号轴的介导作用

High KHSRP expression promotes gastric adenocarcinoma metastasis: the mediating role of the JAK1/STAT3 signaling axis

摘要

目的 探究KHSRP通过JAK1/STAT3信号轴调控胃腺癌转移恶性进展及其潜在的分子机制。 方法 采用qRT-PCR检测胃腺癌细胞系（MKN-28、HGC-27、CRL-5822、SNU-1）及人正常胃黏膜细胞系（GES-1）中KHSRP的表达量。CCK-8、Transwell迁移/侵袭实验分别检测细胞增殖、迁移和侵袭等生物学特征。采用Western blotting法检测稳定转染细胞中JAK/STAT、KHSRP蛋白的表达水平。将HGC-27、SNU-1注射至裸鼠体内，对裸鼠进行皮下荷瘤敲降组（5只/组）和过表达组（5只/组）和尾静脉注射模型实验敲降组（5只/组）和过表达组（5只/组），观察STAD细胞在裸鼠体内的生长情况。 结果 qRT-PCR结果显示，与人正常胃腺癌黏膜上皮细胞（GES-1）和组织相比，KHSRP在胃腺癌细胞系（MKN-28、HGC-27、CRL-5822、SNU-1）和肿瘤组织中的表达显著升高（P<0.05）。细胞功能实验显示，与sh-NC组相比，sh-KHSRP组HGC-27细胞抑制细胞增殖、细胞迁移、侵袭，Vector组SNU-1细胞促进细胞增殖、迁移、侵袭（P<0.05）。裸鼠实验中，与sh-NC组相比，sh-KHSRP组裸鼠肿瘤体积和质量、细胞增殖率和胃腺癌转移病灶数目明显减少（P<0.05）；过表达结果相反（P<0.05）。信号通路实验显示，与sh-NC组相比，sh-KHSRP组JAK1、STAT3的表达量显著下调（P<0.05），过表达组结果相反（P<0.05）。 结论 KHSRP可通过JAK1/STAT3信号轴，促进胃腺癌转移的恶性进程。

Abstract

Objective To investigate the regulatory effect of KHSRP on progression of gastric adenocarcinoma and the role of the JAK1/STAT3 signaling axis in mediating its effect. Methods KHSRP mRNA expression level was detected using qRT-PCR in 120 pairs of gastric adenocarcinoma and adjacent tissues, 4 gastric adenocarcinoma cell lines (MKN-28, HGC-27, CRL-5822, and SNU-1) and normal human gastric mucosal GES-1 cells. In HGC-27 cells with KHSRP knockdown and SNU-1 cells with KHSRP overexpression, cell proliferation, migration, invasion and expression levels of JAK/STAT were evaluated using CCK-8 assay, Transwell migration and invasion assays, and Western blotting. In BALB/c-nude mice, HGC-27 cells with KHSRP knockdown and SNU-1 cells overexpressing KHSRP were injected either subcutaneous or via the tail vein to observe subcutaneous xenograft growth and lung metastasis of the tumor cells. Results Gastric adenocarcinoma tissues and cell lines all showed significantly increased KHSRP expression as compared with the adjacent tissues and GES-1 cells. In HGC-27 cells, KHSRP knockdown significantly inhibited cell proliferation, migration and invasion, while KHSRP overexpression enhanced the malignant behaviors of SNU-1 cells. In nude mice, inoculation of HGC-27 cells with KHSRP knockdown resulted in smaller tumor volume and weight, slower cell proliferation rate and fewer lung metastatic foci, and KHSRP-overexpressing SNU-1 cells produced the opposite results. KHSRP knockdown in HGC-27 cells significantly down-regulated the expression levels of JAK1 and STAT3, which were obviously increased in KHSRP-overexpressing SNU-1 cells. Conclusion High expressions of KHSRP promote progression and metastasis of gastric adenocarcinoma possibly by regulating the JAK1/STAT3 signaling axis.

Graphical abstract

关键词

胃腺癌 / 分子机制 / JAK1 / STAT3 / KHSRP

Key words

STAD / molecular mechanism / JAK1 / STAT3 / KHSRP

胃腺癌是全球第4大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第3大原因。胃腺癌的高死亡率可归因于肿瘤转移、侵袭等恶性进程^［1-5］。胃腺癌的肿瘤微环境具有极其复杂的形态结构，而肿瘤微环境可促进肿瘤细胞的繁殖、生长和转移。尽管靶向治疗（如西妥昔单抗和贝伐珠单抗）和新型免疫疗法（如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和伊匹木单抗）已用于胃腺癌患者的治疗，但治疗效果不尽如人意。鉴于胃腺癌发生、转移及侵袭过程的复杂性，深入探究其背后的核心分子机制，了解STAD肿瘤细胞背后的分子机制，有助于我们深入了解对STAD肿瘤的发生过程，并为STAD提供新的治疗方法^［6］，确定胃腺癌精准治疗的新靶点，显得尤为重要。为了研究KHSRP在STAD中的表达和作用机制，首先在临床STAD患者标本中验证KHSRP的表达情况，分析STAD患者组织中KHSRP 的差异性表达与STAD患者临床参数的相关性，进一步分析KHSRP的表达对STAD细胞系生物学行为的影响，从而探究KHSRP表达水平与JAK/STAT信号通路激活之间的关系，有望为胃腺癌的早期诊断、靶向治疗等挖掘潜在有效的靶点提供一定参考。

KH型剪接调节蛋白（KHSRP）是一种多功能RNA结合蛋白，与mRNA衰减、选择性剪接和miRNA生物发生有关^［7-9］。KHSRP水平改变的后果在不同的肿瘤中是不同的，反映了KHSRP的细胞限制功能，这取决于该蛋白质在不同多蛋白复合物中的参与及其相互作用的能力，在不同细胞中具有不同的靶点^［10-13］。因此，研究KHSRP表达/功能的变化与胃腺癌之间的潜在联系对胃腺癌的临床诊疗尤为重要。

JAK/STAT信号通路是信号传导机制，具有高度保守性的特性，参与调节与疾病发展相关的多种细胞机制^［14-16］。JAK/STAT信号通路的失调与各种疾病有关，且广泛涉及细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡及炎症等多种核心生理过程^［17-19］。国内多项研究发现，JAK/STAT信号通路在癌症的发病机制和疾病进展中扮演重要角色^{［16， 20-22］}。此外，JAK/STAT通路有助于肝脏增殖、再生、保肝和糖异生等代谢过程。研究证实，JAK/STAT通路对免疫细胞的生长及控制细胞分裂、增殖和凋亡等生物学功能至关重要^{［23， 24］}，该途径的失调与各种类型癌症的发展有密切关联^{［25， 26］}。但有关KHSRP蛋白尚未见在胃腺癌文献中报道，因此，本研究探讨KHSRP在胃腺癌中的作用机制，揭示其通过调节JAK1/STAT3信号通路，调控胃腺癌细胞的增殖、侵袭和转移能力，以期更好地理解KHSRP在胃腺癌发展过程中发挥的作用。

1 材料和方法

1.1 标本来源

1.1.1 组织标本

选取2018年1月~2019年6月在河南大学淮河医院确诊的120例STAD患者癌旁组织及其癌旁正常组织。患者纳入标准：首次确诊胃腺癌；既往无化疗、放疗或其他抗肿瘤治疗；术后病理检查确诊为STAD，无其他类型肿瘤成分；术中完整切除病变并清扫淋巴结。排除标准：脏器功能不全者；合并其他病变者或严重的心脑血管疾病者。本实验经河南大学淮河医院伦理委员会批准（伦理批号：HUSOM2024-257）。所有参与者已签署知情同意书。

1.1.2 细胞

本实验选用MKN-28、HGC-27、CRL-5822、SNU-1等人类胃腺癌细胞系和人类正常胃黏膜细胞系GES-1均从宁波明舟生物科技有限公司购买。

1.2 实验试剂与仪器

TRIzol试剂和CCK-8试剂盒及10%聚偏二氟乙烯膜（Sigma Aldrich），HiScript^®II逆转录酶试剂盒、通用型高特异性染料法定量PCR检测试剂盒、RIPA缓冲液（索莱宝公司），BCA蛋白质定量试剂盒（诺唯赞生物科技有限公司供应）。Transwell小室（Corning），慢病毒试剂（吉玛制药有限公司），流式细胞仪（Beckman），荧光显微镜（Olympus），Nano Drop 2000c分光光度计（赛默飞世尔科技公司），酶标仪（普天新桥技术有限公司）。

1.3 细胞培养

将人类胃腺癌细胞系（MKN-28、HGC-27、CRL-5822、SNU-1）和人类正常胃黏膜细胞系GES-1均置于DMEM培养基，该培养基中添加10%的胎牛血清，同时，向培养基中加入100 U/mL的青霉素和100 µg/mL的链霉素，以确保细胞在适宜的营养和抗菌环境中生长。细胞放置在恒温37 ℃、含5%CO₂的细胞培养箱中，定期传代。

1.4 慢病毒转染

将细胞（MKN-28、HGC-27、CRL-5822、SNU-1）人类胃腺癌细胞系和人类正常胃黏膜细胞系（GES-1）接种到6孔板中，达到一定密度后转染，使用含有polybrene的慢病毒（吉玛），在特定时间后更换培养基和筛选细胞。根据说明书，构建到稳定敲降的LV3和稳定过表达载体LV6上。在载体LV3上构建LV3-NC和LV3（H1/GFP&Puro）-KHSRP-homo-996敲降慢病毒，同时，在克隆载体LV6上构建LV6-NC和LV6-KHSRP-homo过表达慢病毒（上海吉玛生物制剂公司）。分别加入嘌呤霉素，进行慢病毒筛选后获得稳定沉默的MKN-28、HGC-27细胞株和对应阴性对照；及过表达的CRL-5822、SNU-1细胞株和对应阴性对照，选择敲降效果较好的HGC-27细胞系和过表达效果较好的SNU-1细胞系用于后续细胞功能实验。将细胞分为sh-NC（为无相关性的核苷酸序列插入慢病毒质粒）组、sh-KHSRP（转染敲降KHSRP慢病毒）组，过表达组细胞为（MKN-28 sh-NC和MKN-28 sh-KHSRP、HGC-27sh-NC和HGC-27 sh-KHSRP）；敲降组细胞分为（CRL-5822Vector和CRL-5822 KHSRP、SNU-1 Vector和SNU-1 KHSRP）。

1.5 qRT-PCR实验方法

使用TRIzol试剂进行总RNA的提取。用Nano Drop 2000c分光光度计测定RNA的浓度和纯度。确认RNA的质量后，进行反转录步骤，将RNA转化成cDNA。用qPCR试剂盒检测实验组和对照组中KHSRP mRNA的表达量。在数据分析阶段，我们选取了GAPDH和U6作为内参基因，采用2^-ΔΔCt法进行分析。在GenBank上查找STAD的基因序列，用Primer experess2.0设计特异性引物，引物探针由Invitrogen公司合成（表1）。

1.6 CCK-8实验方法

将sh-NC组和sh-KHSRP组的细胞按照1×10⁴的密度，接种到96孔板中并置于含有10% FBS的100 μL的培养基中培养。随后，细胞在培养条件下分别孵育24、48和72 h。在每个预定的时间点，使用CCK-8试剂盒向每个孔中添加CCK-8溶液，剂量为10 µL，并继续孵育2 h。最后在450 nm的波长下用酶标仪精确测量每个孔的吸光值，以评估细胞的增殖情况。

1.7 Transwell小室实验方法

采用Transwell小室（含/不含Matrigel胶）进行实验。首先，向上室中添加200 µL的无血清培养基中并接种到无包膜的上腔室孔中，下室注入700 µL含有胎牛血清的培养基。经过24 h的孵育（针对迁移实验）或48 h的孵育（针对侵袭实验）后，移除附着在膜上的凋亡细胞，对剩余的细胞用100%甲醇进行固定和染色处理。随后，用倒置显微镜在放大400倍率的镜头下捕获实验区域的图像。我们随机选取5个具有代表性的区域进行精确的细胞计数进行量化迁移或侵袭细胞的平均数量。

1.8 Western blotting实验方法

使用T-PER®蛋白提取试剂与磷酸酶抑制剂混合剂混合物和蛋白酶抑制剂混合物提取细胞和组织蛋白，并使用Pierce™ BCA蛋白质检测试剂盒（南京诺唯赞公司）测定蛋白质浓度。然后，通过SDS-PAGE凝胶分离蛋白质，并转移到聚偏氟乙烯（PVDF）（Sigma）膜中。在室温条件下，使用5%脱脂牛奶溶液封闭膜1 h，以减少非特异性结合。随后，将膜与GAPDH抗体和针对KHSRP的一抗（1∶5000）在4 ℃下进行过夜孵育。孵育完成后，使用TBST缓冲液（北京索莱宝公司）清洗膜3次，以去除未结合的抗体。然后，将膜与二抗（1∶5000）一起在室温下孵育1.5 h后进行信号检测，以可视化蛋白条带。最后，利用ECL试剂盒进行化学发光检测，观察并记录实验结果。

1.9 裸鼠实验设计

本实验选用的是BALB/c-nude型的雄性裸鼠，从北京维通利华实验动物技术有限公司购买，鼠龄为4~6周、体质量为18~22 g。实验动物质量合格证号为：HUSOM2024-257。购买后统一根据相关的动物实验的伦理要求和饲养规范由河南大学基础医学院SPF级实验动物中心进行细心饲养。为了提前适应环境，裸鼠于实验前1周内发货。饲养条件为温度22~26 ℃、日温差≤4℃、相对湿度为40%~60%、昼夜明暗交替时间12/12 h、不锈钢分体笼具、全天候不间断通风供电的饲养环境。所用垫料、笼罩、饲料及饮水均经灭菌处理。将sh-NC、sh-KHSRP转染到HGC-27细胞，将Vector、KHSRP转染到SNU-1细胞。

皮下荷瘤实验操作：将20只裸鼠随机且均等地分配到4个实验组：sh-NC组（n=5只）、sh-KHSRP组（n=5只）、Vector组（n=5只）、KHSRP组（n=5只）。在实验中，4个实验组的裸鼠均接受5×10⁶细胞的注射剂量。取裸鼠，用75%的酒精消毒右侧腋下皮肤，水平稍微倾斜进针。注射时，推注0.2 mL/次细胞悬液于皮下形成直径约5 mm的皮丘，接种后轻轻旋转针头，以防溢液。测量1次/2 d肿瘤体积/重量，使用游标卡尺对移植瘤的长径和宽径进行了精确测量。依据体积计算公式：体积（mm³）=（长径×宽径²）×0.5，算出移植瘤的体积。按照原本实验设计，在第26 d处死过表达组裸鼠，于第23 d处死敲降组裸鼠。

尾静脉注射肺转移模型实验设计：将20只裸鼠随机分配到4个实验组：sh-NC组（5只）、sh-KHSRP组（5只）、Vector组（5只）及KHSRP组（5只）。采用1×10⁶/mL的注射浓度，每只裸鼠均通过尾静脉注射接种0.1 mL的细胞悬液。在特定的时间点对小鼠进行处理：过表达组裸鼠于第26天以颈椎脱臼法处死，敲降组裸鼠在第23天进行同样的处理。随后，称量裸鼠的体重并对裸鼠的肺组织进行剖离。采用肉眼观察和解剖显微镜相结合的方法，对肺部转移病灶进行详尽的计数，以确保实验结果的准确性。

1.10 统计学分析

使用GraphPad Prism（8.0）软件进行统计数据分析。满足正态分布特性的计量资料使用均数±标准差描述，采用独立样本t检验或单因素方差分析（ANOVA）进行组间差异的比较。对于离散型的计数资料，以百分比（例%）的方式描述，并采用卡方检验进行组间的比较分析。评估生存相关数据，选用Kaplan-Meier生存曲线分析及对数秩检验（Log-rank test）进行统计推断。在统计学检验中，遵循双侧检验的原则，并设定显著性水平为α=0.05。

2 结果

2.1 KHSRP在胃腺癌组织和细胞系中表达均显著上调

正常胃黏膜细胞与肿瘤细胞免疫组化染色，结果显示胃腺癌正常细胞在组织中成阴性表达，肿瘤细胞在组织中成弱阳性表达。Western blotting结果显示，人类正常胃黏膜细胞系与肿瘤细胞相比，肿瘤细胞的蛋白表达水平更高；与正常胃黏膜细胞系（GES-1）相比，KHSRP的表达水平相较于正常胃黏膜细胞系中表达显著上调差异具有统计学意义（P<0.001，图1）。

2.2 KHSRP促进体外胃腺癌细胞增殖、迁移和侵袭能力

实时荧光定量PCR检测过表达组和敲降组CRL-5822、SNU-1和MKN-28、HGC-27细胞系的表达水平；在体外对CRL-5822、SNU-1和MKN-28、HGC-27细胞进行CCK-8小室实验，结果显示，敲低KHSRP在MKN-28、HGC-27细胞中明显抑制了细胞迁移和侵袭能力，KHSRP在CRL-5822、SNU-1细胞中的过表达可明显促进细胞迁移和侵袭能力（P<0.01）。Transwell实验结果显示，敲降组HGC-27细胞数量较高，过表达组SNU-1细胞数量较高，因此选择敲降组HGC-27细胞系和过表达组SNU-1细胞系进行后续的细胞功能实验（图2）。

2.3 KHSRP对裸鼠体内STAD细胞生长、迁移和侵袭能力具有抑制作用

皮下荷瘤实验结果显示，与sh-NC组相比，sh-KHSRP组中肿瘤体积和重量均显著降低，差异具有统计学意义（P<0.05）。与Vector组相比，KHSRP组肿瘤体积和重量则显著增大，差异具有统计学意义（P<0.05）。尾静脉肺转移模型的实验结果显示，与sh-NC和Vector组相比，敲降KHSRP和过表达可分别抑制和显著促进胃腺癌的肺转移能力（P<0.05，图3）。

2.4 KHSRP在胃腺癌中对JAK/STAT信号通路相关蛋白的调控作用

qRT-PCR实验结果显示，sh-KHSRP组中JAK1、p-JAK-1、STAT3 mRNA表达趋势与KHSRP一致，呈现明显降低（P<0.01），其余分子降低不明显；过表达组的JAK1、p-JAK-1、STAT3 mRNA表达水平则明显增高（P<0.05）， 其余分子增高不明显（图4）。

2.5 STAD细胞中KHSRP靶向调控JAK/STAT信号通路

Western blotting实验结果显示，敲降组的JAK1、p-JAK-1、STAT3蛋白表达明显降低（P<0.05），过表达组的JAK1、p-JAK-1、STAT1、STAT3、STAT5则明显升高（P<0.05，图5）。

2.6 STAD细胞中KHSRP调节JAK1/STAT3信号通路促进STAD细胞的增殖、迁移和侵袭

CCK-8实验结果显示，与sh-NC组相比，敲降JAK1/STAT3明显抑制了STAD细胞增殖，敲降JAK1/STAT3，同时过表达KHSRP后，细胞增殖能力得到恢复；Transwell小室实验结果显示：在没有转染KHSRP前，sh-JAK1组和sh-STAT3组的细胞侵袭和迁移能力较sh-NC组明显减弱，但转染KHSRP之后，细胞侵袭和迁移的能力都有所提高（图6）。

3 讨论

目前，国内外已有多项研究将KHSRP聚焦于癌症的发生发展中^［27-29］。研究发现KHSRP的表达水平及其蛋白结构的变动与肿瘤的形成和进展之间存在密切关联。且本研究发现KHSRP可促进体外胃腺癌细胞的增殖；TCGA数据库的分析结果显示KHSRP在胃腺癌组织中高表达。Taniuchi等^［30］研究发现KHSRP可促进胰腺癌细胞侵袭和转移。Jeong等在对结直肠癌的研究中发现KHSRP可增加miR-124-3p的表达和成熟，致KITENIN复合物诱导的细胞环境的改变。这些反过来又促进细胞侵袭和转移。在非小细胞肺癌中，KHSRP可显著增强肺癌细胞的增殖、迁移和侵袭^［31］。本研究中，通过体内和体外实验，阐明了KHSRP在STAD细胞增殖、侵袭和转移中的生物学功能。我们发现敲降KHSRP可抑制胃腺癌细胞在体外的迁移和侵袭及在体内的生长和转移。与非癌旁组织相比，KHSRP在胃腺癌组织中表达水平较高。KHSRP与胃腺癌患者TNM分期及有无淋巴结转移密切相关。以上结果表明，KHSRP是胃腺癌的潜在预后标志物和治疗分子靶点。

JAK/STAT信号通路作为一种信号传递机制，在生物体内扮演着重要角色。细胞因子与相应的跨膜受体的结合是JAK/STAT信号通路的主要触发因素，从而启动细胞内信号转导事件并导致基因表达改变。研究表明，JAK/STAT信号通过与癌症进展密切相关^［32］。靶向控制JAK/STAT通路可抑制癌症，研究证实敲降lncRNA-NEF来阻断JAK/STAT通路可防止乳腺癌细胞增殖和转移^［33］，与此类似，已经证明使用lncRNA-BCAR4敲降阻断JAK/STAT通路可防止肺癌细胞的增殖和迁移^［34］。这些结果表明，JAK/STAT靶向可能是癌症治疗的潜在策略^［35］。Gao等^［36］研究发现抑制JAK/STAT3信号通路可抑制OC肿瘤生长并减少体内腹膜播散激活JAK/STAT信号的可加速OC的肿瘤发生。为了验证KHSRP与JAK/STAT之间的互作关系，我们进行了多次的Rescue实验，结果表明，无论是将过表达的JAK/STAT转染到sh-KHSRP组，还是将过表达的KHSRP转染到sh-JAK/STAT组，都能够逆转STAD细胞的增殖、侵袭和迁移能力。因此，我们得出JAK1/STAT3信号通路可能是KHSRP在STAD中的发挥致癌作用的关键因素之一，KHSRP介导的肿瘤生长和转移至少部分归因于JAK1/STAT3信号通路的激活，这对STAD肿瘤的发生和转移至关重要。

综上所述，KHSRP在胃腺癌中的表达显著增强，且其表达水平与胃腺癌患者转移的恶性程度呈正相关。本研究深入探索了KHSRP在胃腺癌中的作用机制，揭示其通过调节JAK1/STAT3信号通路，显著增强了胃腺癌细胞的增殖、侵袭和转移能力。本研究结果不仅为胃腺癌的早期诊断、靶向治疗等挖掘潜在有效的靶点提供一定数据参考，也为未来针对该疾病的精准治疗策略提供了新的治疗方向，有望为未来的胃腺癌诊断与治疗提供坚实的理论依据。

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基金资助

河南省教育厅资助项目(24A320002)

河南省科技厅指导项目(242102310100)

河南省科技厅指导项目(242102310184┫河南省科技厅指导项目┣242102310197)

河南省科技厅指导项目(242102310280)

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