臀肌腱炎、原发性髋关节病可能导致髂胫束综合征—一项孟德尔随机化研究

Gluteal tendinitis and primary coxarthrosis may lead to iliotibial band syndrome: a Mendelian randomization study

摘要

目的 利用孟德尔随机化方法，分析臀肌腱炎、原发性髋关节病与髂胫束综合征发生的潜在因果关系。 方法 利用已知臀肌腱炎、原发性髋关节病及髂胫束综合征的GWAS数据，筛选出高相关性单核苷酸多态性（SNPs），采用随机效应逆方差加权法（IVW）、MR-Egger回归和加权中位数法进行MR分析，判断臀肌腱炎及原发性髋关节病和髂胫束综合征是否存在因果关系，并通过异质性检验、多效性检验及敏感性分析、临床数据验证分析结果的可靠性。 结果 臀肌腱炎与髂胫束综合征呈显著正相关［IVW：OR（95% CI）=1.32（1.03~1.68），P=0.026］。原发性髋关节病与髂胫束综合征呈显著正相关［IVW：OR（95% CI）=1.40（1.06~1.84），P=0.017］。 结论 臀肌腱炎及原发性髋关节病可能增加髂胫束综合征的发病风险。

Abstract

Objective To analyze the causal relationship of gluteal tendinitis and primary coxarthrosis with the occurrence of iliotibial band syndrome using Mendelian randomization. Methods The GWAS data of gluteal tendinitis, primary coxarthrosis and iliotibial band syndrome were screened for high correlation single-nucleotide polymorphisms (SNPs). Mendelian randomization analysis was performed using random-effects inverse variance weighting (IVW), MR-Egger regression, and weighted median method to determine whether gluteal tendinitis and primary coxarthrosis were causally related with iliotibial band syndrome. Heterogeneity test, multiple validity test and sensitivity analysis, and clinical data analysis were used to verify the reliability of the results. Results Both gluteal tendinitis [IVW: OR(95% CI)=1.32 (1.03-1.68), P=0.026] and primary coxarthrosis [IVW:OR (95% CI)=1.40 (1.06-1.84), P=0.017] was positively correlated with iliotibial band syndrome. Conclusion Gluteal tendinitis and primary coxarthrosis may increase the risk of iliotibial band syndrome.

Graphical abstract

关键词

臀肌腱炎 / 原发性髋关节病 / 髂胫束综合征 / 孟德尔随机化

Key words

gluteal tendonitis / primary coxarthrosis / iliotibial band syndrome / Mendelian randomization

髂胫束综合征（ITBS）是一种多因素导致髂胫束及其周围结构异常引发的综合征，主要表现为膝关节外侧髁部疼痛或不适（屈膝20°~30°最明显），多见于跑步运动者 ^{［1， 2］}。目前针对ITBS的发病机制研究包括炎症摩擦机制、压力机制、生物力学机制^［2］等，但尚未有明确结论。目前针对髂胫束综合征的治疗主要以中西医结合保守治疗为主，抗炎药物联合体外冲击波等物理疗法可以显著改善症状，中医针灸及运动康复疗法也在临床广泛使用以改善下肢功能，部分难治性ITBS保守治疗效果不理想时应考虑手术治疗^{［2， 3］}。针对髂胫束综合征，有研究提出其发病机制与臀肌力量、髋关节角度等密切相关^［4，5］。在临床中，我们发现部分由髂胫束综合征导致膝关节疼痛的患者在接受髂胫束及膝关节局部治疗后症状改善未达到预期，这些患者多伴有髋部或臀部的疼痛、乏力等不适感，在局部对症治疗后其膝关节疼痛较前改善，但目前尚无法对其是否与髂胫束综合征的膝关节疼痛存在关联作出明确结论。因此，本研究以臀肌腱炎（GT）、原发性髋关节病作为暴露因素，旨在通过孟德尔随机化分析二者与髂胫束综合征发生的潜在因果关系，为髂胫束综合征的病因明确与治疗提供新思路。

孟德尔随机化（MR）分析是利用遗传变异作为工具变量来推断暴露与结局之间的因果关联^［6］，遗传变异不会受混杂因素的影响，因此孟德尔随机化分析可有效减少混杂因素对暴露和结局的干扰，相比其他研究方法更具优势。

1 资料和方法

1.1 研究设计

本研究暴露因素为臀肌腱炎、原发性髋关节病，结局变量为髂胫束综合征，工具变量为与暴露因素及结局变量高度相关又彼此独立的单核苷酸多态性（SNP）。使用R软件，利用MR包分析法分析臀肌腱炎、原发性髋关节病与髂胫束综合征发生的因果关系，并利用Cochran Q检验进行异质性检验，同时进行多效性检验、敏感性分析以验证因果关联结果的可靠性^［7］（图1）。

1.2 资料来源

臀肌腱炎、原发性髋关节病及髂胫束综合征的相关数据均来自Finngen数据库R9版本（https：//www.finngen.fi/en/access_results），其中臀肌腱炎样本量5539人，共20 166 879个SNPs，原发性髋关节病样本量193 957人，共20 170 236个SNPs，髂胫束综合征样本量2417人，共20 166 832个SNPs。三者数据通过Finngen数据库内部对比，样本重叠率较低，且均无遗传相关性（P>0.05），故满足孟德尔随机化分析验证条件。

1.3 IVs选择

在MR分析中，IVs一般是遗传变异，最常用SNPs。参照千人全基因组项目的全基因组信息，汇总臀肌腱炎具有全基因组意义（P<1×10^-5）的SNPs，排除连锁不平衡，参数（r²）设置为0.001^［8］，基因之间的遗传距离为10 000 kb，去除连锁不平衡后，且F均>10，最终纳入本研究的与臀肌腱炎相关联的SNP共10个（表1），与原发性髋关节炎相关联的SNP共134个（表2）。

1.4 MR分析

本研究主要采用随机效应逆方差加权法 （IVW）^［9］、MR-Egger回归^［10］和加权中位数法（WME）^［11］进行MR分析。统计强度F值设定为>10，计算公式为F=（R2/1-R2）（N-K-1/K），N为样本量，K为工具变量个数，R2为工具变量解释的暴露因素变异比例。

1.5 可靠性分析

1.5.1 异质性检验

使用Cochran Q检验进行异质性检验，检验各个IV间是否具有差异，P<0.05说明存在异质性，P>0.05则不存在异质性，即可忽略异质性对因果效应评估的影响。

1.5.2 多效应分析

多效性是指通过特定的“遗传变异-暴露因素-结局”路径以外的其他途径，遗传变异对结局的影响作用^{［12， 13］}。本研究利用MR Egger回归的截距项表示，P<0.05说明存在多效性，P>0.05则不存在多效性。

1.5.3 敏感性分析

使用leave-one-out sensitivity test进行敏感性分析，检验各个SNP对结果的影响。逐一剔除SNP，计算剩余SNP的MR结果，若剔除某个SNP后计算得出的结果对比总结果差距较大，表明MR结果对该SNP敏感。

1.6 临床病例研究

1.6.1 一般资料

研究对象为2023年4~12月于宝安区中医院骨科门诊就诊的髂胫束综合征患者，共25例。按照随机数字表法将患者分为2组：对照组12例，年龄24.25±2.56岁；观察组13例，年龄27.08±2.47岁，两组患者的年龄、病程、性别、体质量等基线资料差异无统计学意义。本研究所有患者均经过充分沟通讲解治疗方案及可能出现的不良反应，并签署知情同意书，研究经深圳市宝安区中医院医学伦理委员会批准（KY-2023-151-01）。

1.6.2 诊断标准^［3，14］

长期活跃的跑步运动者，每次至少跑步30 min，每周至少跑3 d；症状为膝关节外侧髁部疼痛不适，大腿外侧明显紧绷感；查体可见患侧膝关节外侧髁、髂胫束及同侧臀肌明显压痛；病史大于1月；在过去1年内没有遭受明确的下肢肌肉骨骼损伤，既往没有骨科手术史。

1.6.3 治疗方案

1.6.3.1　对照组治疗方案

塞来昔布胶囊口服0.2 g，2次/d，连续服用5 d，联合体外冲击波（气压弹道式体外冲击波治疗仪，广州龙之杰科技有限公司），选择 20 mm探头，频率设定6 Hz，压强2~2.5 bar，冲击次数约为2000次，对髂胫束压痛点进行治疗，1次/周，治疗4次为1疗程。

1.6.3.2　观察组治疗方案

在对照组治疗方案的基础上，额外予体外冲击波对臀肌压痛点进行治疗，同时进行患侧下肢髋外展肌训练。训练1：患者将受累的腿向外侧移动，保持膝盖伸直；训练2：患者将受累的腿向后移动到45°，保持膝盖伸直，骨盆稳定 ^［15］（图2）。

1.6.4 疗效评价指标

1.6.4.1　VAS评分^［16］

在纸上画长10 cm的直线并等分为10份，从左至右标注0、1、2…10，0为完全不痛，10为剧烈疼痛，由患者根据疼痛程度，在直线上标注。

1.6.4.2　LEFS评分^［17］

下肢功能评定量表是评估膝关节功能的常用量表，该量表共20个问题，包含日常生活及不同活动强度等问题，每个问题答案包含0~4分，0分表示患者无法完成该项活动，4分表示患者完全可以完成该活动，将所有问题得分相加，分数越高表示膝关节功能越好。

1.6.4.3　疼痛明显缓解时间

记录两组病例膝关节疼痛明显改善的时间，从而对比两组治疗方案的疗效，时间越短代表疗效越明显。

1.7 统计学方法

采用SPSS26.0软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验，同组治疗前后比较采用配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 臀肌腱炎对髂胫束综合征的MR结果

MR-Egger、加权中位数法、逆方差加权法得出的OR均>1，臀肌腱炎会增加髂胫束综合征的发生风险，其中IVW方法的差异有统计学意义（P<0.05），MR-Egger回归方法和加权中位数法的差异无统计学意义（P>0.05，表3）。但3种方法得出的因果效应方向一致（图3）。为验证上述结果稳健性，对纳入的SNPs作水平多效性检测，结果未显示有水平多效性（P=0.26），MR结果漏斗图显示不存在偏倚（图4）。

2.2 原发性髋关节病对髂胫束综合征的MR结果

3种方法得出的OR值均>1，提示原发性髋关节病会增加髂胫束综合征的发生风险，其中IVW方法和加权中位数法的差异有统计学意义（P<0.05），MR-Egger回归方法的差异无统计学意义（P>0.05，表4）。但3种方法得出的因果效应方向一致（图5）。为验证上述结果稳健性，对纳入的SNPs作水平多效性检测，结果未显示有水平多效性（P=0.94），同时MR结果漏斗图显示不存在偏倚（图6）。

2.3 敏感性分析

Cochran Q检验中，臀肌腱炎的MR-Egger回归的P=0.86，IVW的P=0.92，SNPs不存在异质性。MR-Egger回归的截距项显示差异无统计学意义（P=0.95），各SNP间不存在水平多效性。利用Leave-one-out敏感性分析检验各个SNP对结果的影响，结果显示，逐个剔除SNP后再重复MR分析，得到的结果并无显著差异，未发现对因果关系有强影响的SNP（图7）。原发性髋关节病的MR-Egger回归的P=0.14，IVW的P=0.16，提示SNPs不存在异质性。MR-Egger回归的截距项显示差异无统计学意义（P=0.94），故可认为各SNP间不存在水平多效性。Leave-one-out敏感性分析显示，逐个剔除SNP后再重复MR分析，得到的结果并无显著差异，未发现对因果关系有强影响的SNP（图8）。

2.4 临床数据统计结果

观察组患者治疗后VAS评分较对照组下降，LEFS评分较对照组升高，且疼痛缓解时间较对照组更短（表5）。

3 讨论

本研究在利用大规模GWAS数据的基础上，主要采用随机效应IVW、MR-Egger回归和加权中位数法进行MR分析，排除环境因素及其他因素对因果效应的影响，系统评估臀肌腱炎、原发性髋关节病与髂胫束综合征因果联系。IVW结果提示，臀肌腱炎患者发生髂胫束综合征的风险比正常人高32%；原发性髋关节病IVW结果表明，原发性髋关节病患者发生髂胫束综合征的风险比正常人高40%，二者均与髂胫束综合征的发生存在显著因果关系。值得一提的是，本研究所采用的原发性髋关节病的数据人群未对是否进行手术治疗进行区分，我们也对Finngen数据库R9版本中另一样本数据，即原发性髋关节病伴髋关节手术的人群进行了MR分析，IVW结果同样显示与髂胫束综合征发生存在显著因果关系，表明原发性髋关节病患者无论是否进行髋关节手术干预治疗，都会导致发生髂胫束综合征的风险升高。

临床治疗对25例患者采取不同的治疗方案，结果显示治疗后观察组VAS评分较对照组降低，LEFS评分升高，表明观察组治疗方案在改善疼痛及膝关节活动方面效果更好，同时观察组疼痛缓解时间更短，提示观察组治疗方案起效更快，其结果与MR分析结果相一致。

有研究显示，臀肌腱疾病会导致髋外展肌力量明显减弱，无论是在对照健康无症状人群，或有症状和无症状髋关节病对比，差异均明显存在 ^［18］。在一项针对髋关节疼痛的研究调查中，40%病例髋关节的臀小肌和臀中肌明显萎缩，而这些变化几乎只发生在有疼痛症状的组^［19］。因此，臀肌腱炎、原发性髋关节病患者可能是由于髋关节外侧的疼痛导致不使用或者抑制了相关外展肌，进而导致髋外展肌力量的减弱^{［19， 20］}。有研究将患ITBS的跑步者与未受影响的肢体及健康人群对照^［4］，结果显示患肢的髋外展肌力量显著降低，主要为臀中肌和臀大肌的力量不足。以上提示臀肌腱炎、原发性髋关节病及髂胫束综合征的患者共同点为均伴有髋外展肌力量的不足。

当人体处于承重姿势，髋关节和膝关节是相互依存的 ^［21］，髂胫束在其中的主要功能是充当外侧髋关节和膝关节的稳定器，并抵抗髋关节内收和膝关节内旋^{［4， 22］}。臀肌腱炎及原发髋关节病均会导致髋外展肌的无力，而人体髋关节在保护关节免于异常运动是通过肌肉的稳定作用来实现 ^［23］，髋外展肌力量的减弱，可能会导致在动态负荷时髋关节过度内收^［18］。以单腿支撑的动作为例，髋外展肌无力或功能异常的患者在功能过程中会经常使髋关节更加内收，以便为后续的动作提供机械优势，并可能有助于增强自身的稳定性^{［24， 25］}。同时由于臀肌腱炎和原发性髋关节病的主要症状表现为髋关节疼痛，而有研究证明^［26］，髋关节外侧疼痛患者的髂翼宽度和大转子宽度（偏移量）差异（平均28 mm）大于无痛对照组人群（平均17 mm），由此髋关节外侧疼痛的患者更倾向于采取更多髋关节内收姿势^［24］。因此，臀肌腱炎和原发性髋关节病患者无论是由于髋外展肌无力或疼痛，均会导致负荷中更多的髋关节内收。髂胫束在解剖上直接插入股骨远端，可能导致在运动负荷中导致髂胫束更大的张力，再加上为了维持膝关节的稳定，髋关节内收角度的增加可能会使髂胫束受到进一步刺激，增加髂胫束综合征发生的风险^［4］。有研究通过对髂胫束的临床解剖分析，认为髋关节内收的拉伸载荷和膝关节内旋的扭转载荷的组合，可能会导致单独使用这两种载荷中的任何一产生更大的组织应变^［27］。有研究发现，患有ITBS的女性休闲跑步者在跑步过程中表现出更大的站立相峰值髋关节内收角^［5］，也有研究认为髋关节过度内收可能是导致髂胫束综合征的发生风险上升的原因^{［28， 29］}。

以往关于髂胫束综合征的治疗多针对髂胫束包括膝关节局部进行治疗^［15］，如物理治疗、手法治疗、康复训练、应用非甾体抗炎药等^［2］。目前已开始重视下肢肌力训练^［30］，主要是针对髋外展肌及外旋肌的训练 ^{［31， 32］}。加强锻炼相应肌肉可以取得良好效果^［4］。强调通过对髋外展肌及核心肌肉的近端强化来防止髋关节过度内收，或通过多维运动模式、偏心肌肉收缩和综合运动模式来增加神经肌肉控制也被列为有效的治疗方案^{［33， 34］}。但目前相关研究证据水平大多偏低，通常测试的是多模式疗法，使得对单一措施具体疗效的评估非常困难^［35］。同时也有研究证据表明，力量训练往往会影响肌腱的力学性能，肌力训练通常伴随着系列行肌腱僵硬 ^［36-38］。物理治疗同样存在可能的影响，有研究使用SWE发现，物理治疗会使膝关节外侧部分的髂胫束僵硬程度增加^［39］。髂胫束的僵硬程度增加，会影响到其储存和释放弹性能量以及其减震能力，反而可能增加出现不适的风险。尽管髋外展肌足够的力量是保证髋关节稳定性的先决条件，但单纯增加外展肌最大力量的训练在科学证据和生物力学两个方面均缺乏充分支持。因此，训练中应注意避免单纯的肌肉力量训练，需更加注重神经对肌肉的控制力以及肌肉康疲劳耐力的训练^［35］。

本文存在以下不足之处：尽管样本重叠率低且不影响研究结果，但暴露与结局因素均来自Finngen基因数据库，人群特征单一，缺乏其他人种GWAS数据的研究，并且目前收录骨关节及运动损伤的数据库较少，缺乏互相印证，可能影响结论的普遍性和适用性。本研究临床试验样本量偏少，后期应增加样本量，规范临床试验，对本研究结果进行验证和补充。

综上所述，本研究证实了臀肌腱炎、原发性髋关节病均与髂胫束综合征的发生之间存在显著因果关系，二者均会导致髂胫束综合征的风险升高。髋外展肌无力导致髋关节过度内收是可能原因，因此，当传统针对髂胫束和膝关节的局部治疗效果不够理想时，或治疗后有好转但症状容易反复发作时，我们应关注患者是否合并存在臀肌腱炎或者髋关节相关疾患，综合评估其肌力是否下降、骨盆状态和髋关节稳定性，并制定相关治疗方案，评估是否需要对其进行髋外展肌肌力训练等干预措施。干预中需注意控制训练量，防止副作用，并配合长期、规律的拉伸等措施来降低肌肉张力，这可能会帮助髂胫束综合征患者改善临床疗效。

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