槲皮素通过抑制HMGB1/RAGE/NF-κB信号通路减轻糖尿病引起的大鼠肾脏损伤

Quercetin ameliorates diabetic kidney injury in rats by inhibiting the HMGB1/RAGE/ NF-κB signaling pathway

摘要

目的 探究槲皮素对链脲佐菌素（STZ）致糖尿病大鼠的肾脏炎症反应和细胞凋亡的影响及其可能的机制。 方法 采取腹腔一次性注射STZ建立糖尿病SD大鼠模型，并设置正常对照组（NC组，n=6）、高糖高脂组（HC组，n=6）、糖尿病模型组（DM组，n=6）、槲皮素组（DMQ组，n=6），DMQ组每日给予100 mg/kg的槲皮素灌胃处理。通过HE染色观察肾组织的病理学形态变化；ELISA检测血清炎症反应；免疫组化观察NF-κB的表达情况；血糖分析仪检测FBG；磷酸甘油氧化酶法、脲酶法、肌氨酸酶氧化酶法、双缩脲法等方法测定各组大鼠血清TG、BUN、Scr含量以及24 h尿蛋白含量；Western blotting检测各组大鼠肾脏组织HMGB1、RAGE、NF-κB、Bax、Bcl-2、Caspase-3的表达情况。 结果 与正常对照组相比，糖尿病组大鼠FBG、TG、BUN、Scr、肾脏肥大指数和24 h尿蛋白均显著升高（P<0.01）；血清炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平显著升高（P<0.01）；肾脏结构产生典型的病理性变化；肾脏组织HMGB1、RAGE、NF-κB、Bax、Caspase-3的表达量明显升高（P<0.01），Bcl-2的表达量明显降低（P<0.01）。与糖尿病组相比，经过槲皮素干预后上述情况得到相反的结果。 结论 槲皮素能够改善糖尿病引起的肾脏损伤，其保护作用可能与抑制HMGB1/RAGE/NF-κB炎症信号通路，进而减轻肾脏的炎症反应、细胞凋亡等。

Abstract

Objective To explore the effect of quercetin on renal inflammation and cell apoptosis in diabetic rats and its possible mechanisms. Methods Twenty-four adult male SD rats were randomized equally into normal control group, high-glucose and high-fat feeding group, streptozotocin (STZ)-induced diabetic model group, and quercetin treatment (daily dose 100 mg/kg) group. Pathological changes of the renal tissues of the rats were observed with HE staining, serum inflammatory factor levels were determined with ELISA, and renal expression of NF‑κB was observed by immunohistochemistry. Fast blood glucose (FBG), serum levels of triglyceride (TG), BUN, and Scr, and 24-h urine protein content of the rats were measured, and renal expressions of HMGB1, RAGE, NF‑κB, Bax, Bcl-2, and caspase-3 were detected with Western blotting. Results The diabetic rats showed significantly increased levels of FBG, TG, BUN, and Scr, renal hypertrophy index, 24-h urinary protein content, serum IL-1β, IL-6 and TNF-α levels and renal expressions HMGB1, RAGE, NF‑κB, Bax, and caspase-3 with decreased renal expression of Bcl-2. All these changes were significantly alleviated by quercetin treatment of the rats. Conclusion Quercetin can ameliorate kidney injury in diabetic rats possibly by inhibiting the HMGB1/RAGE/NF-κB inflammatory signaling pathway to reduce renal inflammation and renal cell apoptosis.

Graphical abstract

关键词

槲皮素 / 糖尿病肾病 / HMGB1/RAGE/NF-κB信号通路

Key words

quercetin / diabetic nephropathy / HMGB1/ RAGE/ NF-κB signaling pathway

糖尿病肾病（DN）是糖尿病（DM）引起的严重性和危害性最大的一种慢性并发症，约25%糖尿病患者终末期患上肾脏疾病，是目前医学界研究的热点之一^［1，2］。糖尿病肾病表现为长期慢性进展性疾病，其发病机制非常复杂，导致其治疗效果往往不佳^［3］。近年来，许多学者的研究不仅仅将DN的机制聚焦在基因遗传相关、糖脂代谢紊乱相关等，更认为其与氧化应激、炎症和自噬等因素关联密切^［4-8］。研究表明，高糖环境下，肾组织分泌大量的单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），多种炎症细胞募集，分泌大量的包括IL-1β、IL-6等细胞因子，加重肾功能的损害^［9］。炎症诱导糖尿病肾脏纤维化和细胞凋亡是糖尿病肾病发生发展的重要病理机制之一，而其具体机制的研究结果十分复杂且尚未明确：有学者在DN患者和小鼠模型中观察到肾小球足细胞中Janus激酶（JAK）表达增高，通过激活STAT3-NF-κB通路引发多种炎症因子的分泌，从而介导炎症反应；另有学者研究发现NLRP3炎症小体在DN发生发展的过程中亦起到重要作用^{［10， 11］}。槲皮素作为一种非常常见的食源性黄酮类化合物，广泛存在于植物及蔬菜中，具有抗炎症、抗氧化、抗衰老、抗肿瘤、抗糖尿病等多种生物学效应^［12-14］。既往的研究表明，槲皮素能够有效的降低血清葡萄糖的水平及改善其他糖尿病的血清指标，表现出强大的抗糖尿病作用^［15］。Wang等^［16］研究表明，槲皮素能够保护糖尿病斑马鱼的视网膜血管的完整性以及预防神经发炎。也有研究表明了槲皮素对大鼠慢性肾功能衰竭的防治作用，但是具体的机制尚未完全阐述清楚^［17-19］。本研究从HMGB1/RAGE/NF-κB信号通路入手，研究槲皮素对糖尿病肾脏疾病的保护机制。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 实验动物

成年健康清洁级雄性SD大鼠24只（8周龄，体质量在180~200 g），购于湖南斯莱克景达实验动物有限公司［许可证明：SCXK（湘）2009-0004］。实验前的所有大鼠以常规饲料喂养1周，室温22~25 ℃，相对湿度55%~60%，12 h∶12 h的明暗周期循环，自由饮水。动物实验已通过蚌埠医科大学伦理审核（伦理审批号：伦动科批字［2022］第117号）。

1.1.2 药物与试剂

槲皮素（Sigma，纯度≥98%）；链脲佐菌素（STZ，Sigma，纯度>99%）；甘油三酯（TG）检测试剂盒；血清肌酐（Scr）检测试剂盒；尿素氮（BUN）检测试剂盒（南京建成生物工程研究所）；IL-1β、IL-6、TNF-α ELISA检测试剂盒（福建泉州睿信生物有限公司）；HMGB1抗体、RAGE抗体、NF-κB抗体（Abcam）；Bax抗体、Bcl-2抗体、 Caspase-3抗体（Cell Signaling Technology）；GAPDH抗体（Affinity Biosciences）；辣根过氧化酶标记的二抗（北京兰杰柯科技有限公司）。

1.1.3 主要仪器

GLM-77血糖分析仪（青岛厚美德生物科技有限公司）；MULTISKAN SPECTRUM 酶标仪［赛默飞世尔科技（中国）有限公司］；UV-1800紫外可见分光光度计（上海菁华科技仪器有限公司）；倒置显微镜（德国蔡司）。

1.2 方法

1.2.1 动物模型的分组与建立

大鼠适应性喂养1周后，将24只大鼠随机分为正常对照组（NC）、高糖高脂组（HC）、糖尿病组（DM）、糖尿病+槲皮素组（DMQ）。正常对照组继续给予正常饮食，其余3组用高糖高脂饲料饲养。4周后，糖尿病组和糖尿病+槲皮素组大鼠于禁食12 h后一次性腹腔注射40 mg/kg的STZ开始糖尿病的造模^{［20， 21］}，而正常对照组和高糖高脂组腹腔注射等体积柠檬酸缓冲液。在STZ注射后的第3天，使用手持式血糖仪进行尾静脉穿刺采血，测定空腹血糖（FBG），以血糖≥16.7 mmol/L为糖尿病大鼠。糖尿病+槲皮素组的大鼠每天给予100 mg/kg的槲皮素灌胃4周^［22］，正常对照组、高糖高脂组和糖尿病组的大鼠按体质量换算给予等体积的生理盐水灌胃处理。

1.2.2 FBG、TG、BUN、Scr及24 h尿蛋白测定

通过GLM-77血糖分析仪测定空腹血糖（FBG），取大鼠腹主动脉血约3 mL进行3500 r/min离心5 min后取血清进行后续实验。TG的含量采用磷酸甘油氧化酶法测定；BUN的含量采用脲酶法测定；Scr的含量采用肌氨酸酶氧化酶法测定；24 h尿蛋白的含量采用双缩脲法测定，严格按照试剂盒使用说明进行操作。

1.2.3 血清炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平测定

用ELISA法以及酶标仪测定各组大鼠血清中IL-1β、IL-6和TNF-α细胞因子的表达水平，具体操作按相应试剂盒说明书进行。

1.2.4 标本采集与处理

第8周末各组大鼠处死后剖腹取双侧肾脏标本，去除包膜，吸干水分后进行称取质量，计算肾脏肥大指数（RHI，即双侧肾质量/体质量×%）。将右肾置于-80 ℃冰箱中冻存备用，左肾用4%的多聚甲醛固定、经石蜡包埋后切片（4 μm）。

1.2.5 肾组织病理形态学检测

肾脏切片经过梯度乙醇脱水后进行苏木精-伊红（HE）染色，封片后在倒置显微镜下观察肾组织的病理学形态的改变。

1.2.6 免疫组化

切片在4 ℃下，使用NF‑κB一抗 （1∶200）孵育过夜。孵育后室温用PBS洗涤3次，5 min/次，与二抗（通用型二抗试剂盒，Zsbio）室温孵育2 h。继续用PBS洗涤3次后，经DAB（DAB显色试剂盒，Zsbio）染色后样品在光学显微镜下观察。

1.2.7 Western blotting检测蛋白表达量

用RIPA裂解液提取大鼠肾脏组织蛋白，BCA蛋白检测试剂盒（Beyotime）检测蛋白浓度。SDS-PAGE分离总蛋白后用400 mA的电流湿转移35 min到聚偏二氟乙烯（PVDF）膜（Merck Millipore）上后，将膜在含有0.1% Tween的Tris缓冲盐水（TBST）的5%脱脂牛奶封闭液中室温下孵化2 h。然后将膜与一抗在4 ℃下轻轻摇动孵育过夜，在TBST中洗涤3次，10 min/次。使用的一抗如下：HMGB1（1∶1000）、RAGE（1∶1000）、NF-κB（1∶1000）、Bax（1∶1000）、Bcl-2（1∶1000）、 Caspase-3（1∶1000）、 GAPDH（1∶10 000）。膜与辣根过氧化酶标记的二抗（1∶8000）孵育，并用 ECL试剂盒（Affinity Biosciences）以及数字成像系统曝光（天能），使用ImagePro-Plus6.0软件定量分析蛋白水平。

1.3 统计学分析

采用GraphPad Prism 8软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，实验组之间的统计学差异对比应用单因素方差分析方法，若方差不齐，则采用Welch方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 槲皮素对糖尿病大鼠FBG、TG、BUN、Scr、肾脏肥大指数和24 h尿蛋白等生化指标的影响

与正常对照组比较，糖尿病组大鼠血FBG、TG显著升高（P<0.01），BUN、Scr、肾脏肥大指数和24 h尿蛋白也均显著升高（P<0.01）；与糖尿病组比较，糖尿病+槲皮素组大鼠血FBG、TG显著降低（P<0.01），BUN、Scr、肾脏肥大指数和24 h尿蛋白也显著降低（P<0.01），与正常对照组比较，高糖高脂饮食能够显著增加血TG、BUN、Scr、24 h尿蛋白水平（P<0.01），但对FBG、肾脏肥大指数影响不明显（P>0.01，表1、2）。

2.2 槲皮素对糖尿病大鼠血清炎症因子的影响

与正常对照组比较，糖尿病组大鼠血清炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平明显升高（P<0.01）；与糖尿病组相比，槲皮素干预的大鼠血清中IL-1β、IL-6和TNF-α等炎症细胞因子的表达受到抑制（P<0.01，图1）。

2.3 槲皮素对糖尿病大鼠肾小球形态的影响

HE染色的形态学结果分析显示，正常对照组肾组织的肾小球结构完整，大小较为一致，肾小管未见明显扩张且上皮细胞排列规则；而糖尿病组表现为肾小球体积增大且伴有局灶性、节段性硬化和萎缩，肾小管扩张，其中可见上皮细胞结构紊乱，部分空泡变性；槲皮素治疗8周后肾小球体积减小，细胞形态基本正常，病理改变较糖尿病组明显减轻（图2）。

2.4 槲皮素对糖尿病大鼠肾组织HMGB1、RAGE和 NF-κB表达的影响

免疫组化检测结果显示，NF-κB在肾小球中呈现高表达。通过Image J计算阳性产物所占区域的百分比定量分析免疫组化结果：与正常对照组相比，糖尿病组和糖尿病+槲皮素组肾组织中阳性产物所占区域的百分比明显增加，说明NF-κB表达明显升高；但糖尿病+槲皮素组肾组织中阳性产物所占区域的百分比明显减少，说明NF-κB表达明显低于糖尿病组（图3A、B）。Western blotting检测显示，与正常对照组比较，糖尿病组大鼠肾组织HMGB1、RAGE和NF-κB表达显著升高（P<0.01）；与糖尿病组比较，糖尿病+槲皮素组大鼠肾组织HMGB1、RAGE和NF-κB表达显著降低（P<0.01，图3C~F）。

2.5 槲皮素对糖尿病大鼠肾组织Bax、Bcl-2和Caspase-3表达的影响

Western blotting检测显示，与正常对照组比较，糖尿病组大鼠肾组织Bax和Caspase-3表达显著升高（P<0.01），Bcl-2表达显著降低（P<0.01）：相反与糖尿病组比较，糖尿病+槲皮素组大鼠肾组织Bax和Caspase-3表达显著降低（P<0.01），Bcl-2表达显著升高（P<0.01，图4）。

3 讨论

糖尿病肾病（DN）是1型糖尿病和2型糖尿病最为常见的并发症之一，也是慢性肾脏病的主要原因，大大增加了糖尿病患者的死亡率^［10］。目前来看，在积极干预原发病的情况下，如何通过采取有效的措施抑制肾脏病理性变化，减缓肾功能的下降，是一个亟待解决的问题。

研究表明，槲皮素对于糖尿病引发的一些重要器官如心、肝、视网膜的结构和功能损伤具有保护作用。张煜敏等^［23］研究表明槲皮素可以减少糖尿病心肌细胞凋亡从而保护糖尿病心肌细胞；Maksymchuk等^［24］研究表明槲皮素可以防止肝细胞的氧化损伤。Tang等^［25］研究表明，注射槲皮素脂质体能够逆转糖尿病肾病大鼠的肾肥大指数以及肾小球纤维化。王兴红等^［26］通过检测大鼠肾功能并基于GSK3β信号通路的研究中发现槲皮素能够抑制β-catenin的生成，减缓肾脏肥大的进程，发挥保护糖尿病肾脏的作用。与先前的研究一致，我们的研究结果表明，与对照组相比，我们发现在仅使用高糖高脂喂养的大鼠和同时注射STZ的大鼠血TG、BUN、Scr、24 h蛋白尿水平明显升高，而前者FBG、肾肥大指数无明显变化，后者水平明显升高；与糖尿病组大鼠（同时高脂高糖饮食和注射STZ）相比，通过一定剂量的槲皮素干预显著下降了FBG、血TG、BUN、Scr、24 h蛋白尿水平以及肾肥大指数。以上研究结果提示长期高血糖以及高血脂的环境一定程度下决定了糖尿病大鼠肾功能损害的严重程度，而槲皮素的干预也证实了其对糖尿病大鼠肾脏一定的肾功能的恢复作用。本实验通过设立HC组不仅控制高脂高糖饮食导致的糖脂代谢紊乱这个因素对后续实验结果不确定的影响，也表明我们是从高脂血症的基础上建立了糖尿病的模型且维持的很成功。

炎症反应在糖尿病的发病机制中具有重要地位^{［27， 28］}，但是以往较少研究从炎症反应的具体机制出发观察槲皮素对DN的影响。由于IL-1β、IL-6和TNF-α是重要的促炎因子，而且它是由NF-κB经细胞内传导胞外的PAMP刺激启动核内的相关基因，因此我们我们通过ELISA检测这两种血清炎症因子水平以及免疫组化检测NF-κB在肾脏中的表达来评估各组大鼠炎症反应水平以及槲皮素干预的效果。研究发现，与正常组相比，糖尿病大鼠血清炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平、肾脏NF-κB表达水平明显升高，经过槲皮素治疗以后大鼠血清炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平、肾脏NF-κB表达水平都有所降低。这些结果表明糖尿病的状态下，肾脏组织存在明显的炎症反应过程，槲皮素发挥糖尿病大鼠肾脏的保护作用至少是通过抗炎症反应引起的。同时我们发现单纯的高脂高糖饮食并不会引起炎症因子水平的明显升高，其原因还需进一步探究。除此之外，NF‑κB在受到PAMP刺激后还能引起其他如TGF-β、PAI-1、ICAM等炎症因子的释放，这些炎症因子是否在糖尿病肾脏组织中富集表达以及与槲皮素的影响是否相关还需要进一步实验验证。

在本研究中，我们进一步探究了槲皮素抑制炎症反应的某个具体机制。HMGB1/RAGE/NF-κB信号通路是直接通过核转录因子NF-κB途径或间接通过Ras-Jun-氨基酸激酶/磷脂酰肌醇-3途径或丝裂素活化蛋白激酶途径使NF-κB活化，从而诱导细胞因子和炎症介质的产生，促进免疫细胞的成熟和迁移、介导炎症反应。Volz等^［29］研究表明，在体外的siRNA的敲低实验中证实了HMGB1和RAGE在糖尿病驱动的慢性炎症中的重要性。Chen等^［30］研究表明，HMGB1、RAGE、TLR2、TLR4和NF-κB在DN小鼠中表达增高，阻断HMGB1和RAGE、TLRs结合，能够阻止DN发展，说明HMGB1/RAGE信号通路在DN损伤的发展过程中起到重要的作用。为了进一步探究槲皮素对DN的抗炎作用是否与HMGB1/RAGE/NF-κB信号通路相关，我们通过WB实验观察到，与正常组相比单纯高糖高脂饮食并不会增加肾脏组织HMGB1、RAGE、NF-κB表达水平；而同时注射STZ的糖尿病组肾脏组织HMGB1、RAGE、NF-κB表达较正常组显著升高，表明上述蛋白参与了糖尿病肾脏疾病的损伤过程。与糖尿病组相比，经过槲皮素治疗后，这些蛋白的表达均明显降低，说明槲皮素能够通过抑制糖尿病肾脏组织中HMGB1/RAGE/NF-κB信号通路相关因子的表达。结合上个实验结果，可以得知槲皮素减少炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α水平的释放，可能是通过抑制糖尿病肾脏组织中HMGB1/RAGE/NF-κB信号通路的，进而减少肾组织一定程度的炎症反应，从而产生肾脏保护作用。

炎症反应与细胞凋亡息息相关，抑制肾小管上皮细胞中的NF-κB信号通路可以减少肾小管间质炎症细胞的积累，减轻肾小管细胞凋亡、坏死，从而改善诱导后的急性缺血性肾脏损伤^［31］；在急性心肌梗死的小鼠心肌组织中发现，IL-1β、TNF-α、IL-6 水平明显升高同时可以升高心肌组织细胞的凋亡能力，升高凋亡指数、促进凋亡蛋白Bax及Caspase-3蛋白的表达，加重心肌组织细胞凋亡，促进疾病的发展^［32］；反之，如果凋亡的细胞在组织中不断积累，也会释放过多的炎症细胞因子，进一步加重组织的炎症反应。因此我们还探究了槲皮素对糖尿病大鼠肾脏组织的凋亡相关蛋白的影响。研究发现，与正常组相比，糖尿病大鼠肾脏组织中Bax和Caspase-3水平明显升高，Bcl-2的水平明显降低，肾脏组织细胞发生了大量的凋亡；与糖尿病组相比，槲皮素干预组大鼠肾脏组织的Bax和Caspase-3水平明显下调，Bcl-2的水平明显上调。说明槲皮素也可以通过抗凋亡发挥DN大鼠的肾脏保护作用，而其具体机制以及与抗炎作用的相关性需要进一步探讨。

综上所述，槲皮素对DN大鼠具有肾脏保护作用，其具体机制可能与抑制HMGB1/RAGE/NF-κB信号通路发挥抗炎症反应部分相关。

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