经动脉化疗栓塞续贯肝动脉灌注化疗联合TKI和PD-1单抗在晚期肝癌一线治疗中的疗效观察

Efficacy and safety of transcatheter arterial chemoembolization followed by hepatic arterial infusion chemotherapy combined with TKI and PD-1 inhibitors as first-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma

摘要

目的 探讨经动脉化疗栓塞（TACE）续贯肝动脉灌注化疗（HAIC）基础上联合抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物和程序化细胞死亡蛋白抑制剂（PD-1 inhibitors）一线治疗晚期肝癌（HCC）患者的有效性和安全性。 方法 回顾性分析2020年7月~2023年6月广东省中西医结合医院肿瘤科收治且资料完整的70例晚期HCC患者，按其治疗方案进行分组，分为TACE+HAIC+靶向组（TACE序贯HAIC，联合TKI，共23例）和TACE+HAIC+免疫+靶向组（TACE序贯HAIC，联合PD-1抑制剂以及TKI，共47例）。收集患者临床特征、辅助检查资料、疗效评估及其他治疗相关资料等，进行疗效及不良反应相关统计分析。 结果 TACE+HAIC+靶向组、TACE+HAIC+免疫+靶向组的客观缓解率（ORR）分别为60.87%和36.17%（P=0.031），疾病控制率（DCR）分别为95.65%和93.62%（P=0.068）；2组患者中位无疾病进展时间（PFS）时间分别为10.2月、11.8月（P=0.003），中位总生存时间（OS）时间分别为15.7月、19.5月（P=0.035）。经倾向性匹配（PSM）分析后，TACE+HAIC+靶向、TACE+HAIC+免疫+靶向组中位PFS分别为10.1月和14.5月（P=0.024），中位OS分别为14.1月和21.2月（P=0.221）。TACE+HAIC+靶向组、TACE+HAIC+免疫+靶向组患者1年PFS率分别为24.0%和52.2%，1年OS率分别为72.3%和93.1%、2年OS率分别为23.9%和63.8%、3年OS率分别为23.9%和36.5%。TACE+HAIC+免疫+靶向组的蛋白尿发生率高于TACE+HAIC+靶向组（21.28% vs 0，P=0.025）；但2组患者任何3~4级TRAE发生率无统计学差异。 结论 TACE+HAIC+免疫+靶向治疗晚期HCC安全有效，可延长晚期HCC患者生存期。

Abstract

Objective To evaluate the efficacy and safety of transcatheter arterial chemoembolization (TACE) followed by hepatic arterial infusion chemotherapy (HAIC) combined with TKI drugs and PD-1 inhibitors as the first-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma (HCC). Methods We retrospectively analyzed the data of 70 patients with advanced HCC treated in the Department of Oncology of Guangdong Provincial Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine between July, 2020 and June, 2023. 23 of the patients received TACE combined with HAIC and TKI (TACE+HAIC+TKI group) and 47 received TACE combined with HAIC, PD-1 inhibitors and TKI (TACE+HAIC+PD-1+TKI group). The clinical characteristics, laboratory test results, efficacy, outcomes and adverse events of the patients were compared between the two groups. Results The TACE+HAIC+TKI and TACE+HAIC+PD-1+TKI groups had significantly different objective remission rates (ORR; 60.87% vs 36.17%, P=0.031), comparable disease control rates (95.65% vs 93.62%, P=0.068), and different median progression-free survival (PFS) time (10.2 vs 11.8 months, P=0.003) and median overall survival (OS) time (15.7 vs 19.5 months, P=0.035). After propensity score matching (PSM), the median PFS and OS time of the two groups was 10.1 vs 14.5 months (P=0.024) and 14.2 vs 21.2 months (P=0.221), respectively. The 1-year PFS rates of the 2 groups were 24.0% vs 52.2%, and the 1-, 2- and 3-year OS rates were 72.3% vs 93.1%, 23.9% vs 63.8%, and 23.9% vs 36.5%, respectively. The incidence of proteinuria was significantly higher in TACE+HAIC+PD-1+TKI group than in TACE+HAIC+TKI group (21.28% vs 0, P=0.025), but the incidences of grade 3-4 treatment-related adverse events were all similar between the two groups. Conclusion The first-line treatment with TACE+HAIC+PD-1+TKI is safe and effective for advanced HCC and can significantly prolong the survival of the patients.

Graphical abstract

关键词

晚期肝癌 / 无进展生存期 / 总生存期 / TACE / HAIC / TKI / PD-1单抗

Key words

advanced hepatocellular carcinoma / progression-free survival / overall survival / transcatheter arterial chemoembolization / hepatic arterial infusion chemotherapy / TKI / PD-1 inhibitors

原发性肝癌（HCC）是目前我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率分别占常见恶性肿瘤的第4位、第2位^{［1， 2］}。据GLOBOCAN 2020显示，我国2020年肝癌新发410 038例（占全球新发病例45.3%）、死亡391 152例（占全球死亡病例47.1%），发病和死亡人数约占全球近一半^［3］。我国肝癌患者初诊时常为中晚期，加之肝硬化、肝功能耐受不良等因素，仅有不足20%患者可以接受外科手术切除，且外科手术后5年内复发或转移率高达60%~70%^［4］。晚期HCC患者死亡率高、生存期短，各种单一治疗方案疗效不佳，一线靶向药物治疗中位生存期仅6.5~13.6月^［5-7］。因此如何提高晚期HCC患者的临床疗效及延长生存期仍是目前临床上迫切需要探讨的问题。

SHARP^［5］及Oriental^6］研究、REFLECT^［7］研究奠定了索拉非尼、仑法替尼在晚期HCC一线治疗的适应症。除此以外，其他小分子药物多纳非尼、阿帕替尼、安罗替尼等在晚期HCC一线治疗中进行了探索，部分也获得晚期HCC治疗适应症。但晚期HCC患者如合并肿瘤负荷大（巨块型肝癌）或肝内外多发转移，或存在门静脉及腔静脉癌栓，治疗难度大、预后差，单纯药物治疗患者生存期短，远不能满足临床需求。因此临床中不断探索晚期多种治疗模式组合的联合治疗以期待改善晚期HCC生存结局。目前报道的晚期HCC联合治疗模式，分为TKIs联合PD-1单抗、贝伐珠单抗联合PD-1/PD -L1单抗、TKIs联合TACE或HAIC、免疫联合TACE或HAIC、TKIs联合PD-1单抗+TACE或HAIC的两联或三联治疗方案，一线联合治疗方案较单药索拉非尼或仑法替尼等TKIs药物可提高晚期HCC近期有效率、延长生存期，但罕见TACE序贯HAIC基础上联合靶向TKIs、PD-1单抗的四联治疗方案的疗效及安全性报道。

本研究旨在探索TACE续贯HAIC治疗基础上联合靶向TKIs和PD-1单抗（四联方案）对比TACE续贯HAIC治疗基础上联合靶向TKIs（三联方案）一线治疗晚期HCC患者的有效性和安全性，为临床实践中一线治疗晚期HCC提供临床依据。

1 资料和方法

1.1 纳入及排除标准

纳入标准：年龄18~75岁；经影像学、病理学或AFP临床确诊的晚期肝癌患者（2019年版中国肝癌分期CNLC IIb期、IIIa期、IIIb期），均为一线治疗；ECOG评分为：0~2分；肝功能Child-PughA级或B级；预计生存期≥3月。排除标准：肝功能 Child-Pugh C级，包括肝性脑病、难治性腹腔积液；门静脉主干完全癌栓，且侧支血管形成少；合并活动性肝炎或严重感染且不能同时治疗者；入组前使用TKI药物或PD-1单抗。本研究通过广东省中西医结合医院伦理委员会审查（伦理批号：2021-039）。

1.2 治疗方案

1.2.1 TACE序贯HAIC治疗

DSA引导下行TACE，留置肝动脉鞘管、返回病房后经肝动脉导管行mFOLFOX6方案化疗。待肝功能恢复加用仑伐替尼、安罗替尼、索拉非尼等靶向药物，联合或不联合PD-1单抗。本研究中对使用仑伐替尼、索拉非尼及安罗替尼的患者统一按TKIs药物进行分析，PD-1单抗均为国产PD-1单抗。患者在治疗过程出现病情进展，经科室研究团队讨论后制定后线治疗方案。通过查询病历及电话随访记录所有纳入病例的临床资料及生存情况。

1.3 疗效评价标准

疗效评价按实体肿瘤的疗效RECIST1.1标准^［8］，本研究中的肿瘤反应被定义为所有时间点的最佳反应。ORR定义为完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的总和，DCR定义为CR、PR和稳定（SD）的总和。PFS定义为从随机化至首次记录到疾病进展或因任何原因死亡的时间，以先发生者为准。分析时未记录到PFS事件的患者将在末次有效评估日期删失。OS定义为从随机化至死亡的时间。分析时未记录死亡的患者将在末次已知存活的日期删失。

AE记录参照常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0版。TRAE定义为从研究首次给药至研究药物末次给药后30 d或开始新的抗肿瘤治疗期间发生或恶化的AE。

1.4 数据管理

采用Microsoft Excel管理软件建立工作表，并对患者相关信息进行收集、整理、统计。

1.5 统计分析

分类变量采用频率和百分比（%）表示，组间比较采用χ²检验或Fisher精确概率法；采用Kaplan-Meier生存分析法绘制生存曲线，并通过对数秩检验确定显着性。以P<0.05为差异有统计学意义。所有分析均使用R软件（版本4.0.2）和SPSS 25.0（IBM Corporation，Armonk，NY，USA）进行。

2 结果

2.1 患者临床资料

70例晚期HCC患者分为TACE+HAIC+靶向组（三联方案，23例）、TACE+HAIC+免疫+靶向组（四联方案，47例）2个治疗组。共7例患者有肝癌手术切除史，均为原发性肝癌术后复发患者。2组患者中位接受TACE/HAIC次数均为3.0次。TACE+HAIC+免疫+靶向治疗组较TACE+HAIC+靶向治疗组患者基线情况更严重，纳入更多的CNLC III期患者、合并门静脉癌栓、肝外转移患者，但纳入患者平均年龄更小。2组患者基线情况见表1。

2.2 近期疗效

TACE+HAIC+靶向治疗组的近期有效率ORR优于TACE+HAIC+免疫+靶向治疗组，但DCR无差别；ORR分别为60.87%、36.17%（P=0.031），DCR分别为95.65%、93.62%（P=0.068，表2）。

2.3 生存分析

2.3.1 ITT人群

随访日期截至2023月6月30日，存活患者占57.1%（40/70）。Kaplan-Meier生存分析显示TACE+HAIC+靶向、TACE+HAIC+免疫+靶向治疗组中位PFS分别为10.2月和11.8月（P=0.003），中位OS分别为15.7月和19.5月（P=0.035，图1）。TACE+HAIC+靶向治疗组、TACE+HAIC+免疫+靶向治疗组患者1年PFS率分别为24.0%和52.2%，2年PFS率分别为NA和16.2%；TACE+HAIC+靶向治疗组、TACE+HAIC+免疫+靶向治疗组患者1年OS率分别为72.3%和93.1%，2年OS率分别为23.9%和63.8%，3年OS率分别为23.9%和36.5%（表3、4）。

2.3.2 2组晚期HCC患者生存

根据HCC患者的变量（性别、年龄、肝脏原发灶直径、合并门脉癌栓、慢性肝炎背景、肝功能分级、ECOG评分、PS评分、肝癌手术史）进行倾向性匹配分析后，共20例晚期HCC患者纳入生存分析，其中TACE+HAIC+靶向组（三联方案，10例）、TACE+HAIC+免疫+靶向组（四联方案，10例），2组基线情况均等。两组患者中位接受TACE/HAIC次数为3.6和3.4次。对2组HCC患者进行Kaplan-Meier生存分析，发现TACE+HAIC+免疫+靶向组生存期要明显优于TACE+HAIC+靶向组，中位PFS分别为14.5月和10.1月（P=0.024），中位OS分别为21.2月和14.1月（P=0.221，图2）。

2.4 多因素Cox回归分析

将倾向性匹配后的变量纳入本次Cox多因素回归模型分析，以进一步探讨影响晚期HCC患者患者预后的相关因素。结果显示，治疗方案、年龄、肝脏原发灶直径、KPS评分及TACE/HAIC次数与晚期HCC患者OS显著相关，是影响HCC患者生存的独立预后因素（P<0.05，表5）。

2.5 治疗相关毒副反应

TACE+HAIC+免疫+靶向组患者蛋白尿发生率，明显高于TACE+HAIC+靶向组，具有统计学差异（P=0.025）。TACE+HAIC+免疫+靶向组有1例患者出现治疗后粒缺并胆道感染、脓毒血症、肝功能衰竭导致死亡。常见、且严重的TRAE包括3~4级粒细胞减少、3~4级发热性中性粒细胞减少、3~4级血小板减少、3~4级恶心呕吐、3~4级胆红素升高、3~4级转氨酶升高，2组患者3~4级TRAE发生率均无统计学差异（表6）。

3 讨论

HCC是全球常见的癌症及癌症相关死亡原因。目前HCC相关治疗技术及药物的快速发展，改变了既往晚期HCC的治疗格局及不良预后。肝动脉介入治疗在各期HCC的治疗中均有推荐，尤其对于不可外科切除手术的中晚HCC患者是非常重要的局部治疗手段。靶向单药、靶免联合为我国晚期HCC一线治疗主要推荐策略。肝癌组织在TACE或HAIC治疗后出现肿瘤细胞坏死、释放肿瘤相关抗原。TACE术后肿瘤微环境因缺氧加重而发生紊乱、引起缺氧诱导因子1α （HIF-1α）、血管内皮生长因子（VEGF）上调以及肿瘤血管生成增加^［9］；抗血管生成治疗针对肿瘤血管系统，免疫疗法增强了人体对癌细胞的免疫反应^［10］。TACE、抗血管生成靶向药物（TKIs）、PD-1单抗的局部治疗联合系统治疗方案理论上有可能协同增效，目前多项晚期HCC的临床试验正在进行以探索局部联合靶向及免疫的不同联合策略的疗效及安全性。

HIMALAYA^［11］、IMbrave150^［12］、ORIENT-32^［13］以及Keynote524研究^［14］均显示双免、抗血管生成药物（贝伐单抗、小分子TKI）联合免疫治疗晚期HCC的疗效明显优于索拉非尼单药。LAUNCH研究^［15］及另2项研究^{［16， 17］}分别显示仑法替尼、安罗替尼、索拉非尼联合TACE较单纯TACE可延长晚期HCC患者PFS、OS及生存率，且耐受性良好。一项荟萃分析^［18］评价HCC不同的靶向TKI药物联合TACE治疗晚期HCC，结果显示：TACE联合仑法替尼提供最大OS、PFS、CR 和DCR，TACE联合安罗替尼的PR和ORR最高，SD更多与TACE联合索拉非尼相关。以上研究结果提示单一治疗模式改善晚期HCC患者生存有限，双免、靶免联合治疗晚期HCC疗效优于索拉非尼，TACE联合TKIs治疗晚期HCC的疗效优于单药TKI及单纯TACE治疗。靶免联合介入治疗晚期HCC的三联方案目前有部分报道，显示有前景的疗效，如TRIPLET研究^［19］结果显示：阿帕替尼和卡瑞利珠单抗联合HAIC治疗晚期HCC的ORR为66.7%（95% CI：47.2%~82.7%），mPFS为10.80个月，且14名HCC患者在后续治疗完成R0切除，pCR率为52.6%。有3项回顾性研究^［20-22］显示靶向TKIs+PD-1单抗+HAIC或TACE治疗组（三联疗法）对比靶向联合PD-1单抗组（靶免双药）获得更好的PFS、OS，改善ORR及DCR，起效快、中位反应时间为7周^［22］。因此，对于部分晚期HCC患者介入联合靶免的联合治疗模式可能是更佳的一线治疗模式。

HCC患者合并门脉癌栓非常常见，病情复杂，目前尚缺乏循证级别高的指南推荐及专家共识，近期有研究显示靶向TKIs联合HAIC方案、TACE序贯HAIC联合靶向TKI及PD-1单抗的四联方案可改善患者生存^{［23，24］}。中山大学肿瘤医院元云飞教授一项回顾性研究^［24］报道，TACE-HAIC联合TKI及PD-1单抗（四联方案）对比单纯TACE治疗HCC合并门脉癌栓患者的OS分别为14.8个月和2.3个月（P<0.001）。近期另一项四联方案（TACE-HAIC联合TKI及PD-1单抗）治疗晚期HCC的II期临床研究^［25］，显示其疗效优于三联方案（TACE联合TKI及PD-1单抗），可提高ORR及DCR，且OS 获益（21 vs 14月，P=0.039）。本研究中有54.3%的患者合并门脉癌栓（38/70），其中TACE+HAIC+靶向组、TACE+HAIC+免疫+靶向治疗组合并门脉癌栓患者分别为8例、30例（分别占34.78%、63.83%），2组患者中肝脏原发灶直径大于10 cm的患者分别为3例、14例（分别占13.04%、29.79%），均是临床预后不良患者特征，但经过以上四联方案治疗后患者中位OS达到19.5月，中位PFS为11.8月，相比三联方案可改善患者生存期。经PSM后进行2组患者生存分析，也显示四联方案比三联方案可改善晚期HCC患者生存期。本研究结果与近期报道的靶免联合TACE/HAIC四联方案治疗晚期HCC的研究^［25］疗效及生存数据相近。

本研究中TACE+HAIC+靶向组（三联方案）的近期疗效ORR优于TACE+HAIC+靶向+免疫治疗组（四联方案），但2组患者DCR无差别，考虑与TACE+HAIC+靶向+免疫治疗组患者基线情况更严重有关（纳入更多的合并门静脉癌栓、肝外转移患者，导致近期有效率降低），以及与PD-1单抗起效相对较慢、一旦有效存在拖尾效应相关；TACE+HAIC+靶向+免疫治疗组的年PFS率及OS率数值上优于TACE+HAIC+靶向治疗组。经过PSM、多因素分析，本研究发现晚期HCC患者OS与一线治疗方案（四联方案/三联方案）、TACE/ HAIC次数、年龄、肝脏原发灶直径（是否大于10 CM）及KPS评分显著相关。对于巨块型或合并门脉癌栓的年轻晚期HCC患者，如肝脏及其他脏器功能条件允许情况下一线采取介入联合靶免治疗有望改善生存期，这部分HCC患者如不能达到快速、有效的肿瘤控制，可能会因肿瘤快速进展、导致后续无机会接受系统抗肿瘤治疗，甚至短期内肿瘤进展、肝衰竭等原因导致死亡。

安全性方面，常见、且严重的TRAE主要是3~4级血液学毒性、3~4级上消化道反应及肝功能损伤，经升白、升血小板、保胃止呕、加强护肝等对症支持治疗后可1周左右恢复；2组患者3~4级TRAE发生率无统计学差异。本研究认为做好充分患者术前评估（影像学及肝贮备功能评估）、术中（严格控制栓塞剂剂量）及术后（预防、监测及及时治疗毒副反应）管理下，TACE+HAIC+免疫+靶向治疗相关毒副反应可控。

因此，本研究认为TACE+HAIC+免疫+靶向（四联方案）治疗晚期HCC安全有效，可延长晚期HCC患者生存期，尤其对于合并门脉癌栓、巨块型肝癌等高危因素的年轻晚期HCC患者。本研究也存在一定的局限性：本研究入组HCC患者基线不一致，可能存在偏移；临床样本量较小，经PSM后2组患者样本量仅20例。本研究为单中心研究。因此，需要今后设计更大样本量的多中心临床研究进一步验证TACE+HAIC+免疫+靶向（四联方案）的疗效及安全性。

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基金资助

2020年佛山科技局医学类科技攻关项目(2020001004649)

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