姜黄素通过抑制TXNIP/TRX-1/GPX4通路介导的铁死亡减轻脓毒症小鼠肺损伤

Curcumin alleviates septic lung injury in mice by inhibiting TXNIP/TRX-1/GPX4-mediated ferroptosis

摘要

目的 探究姜黄素（Cur）是否通过调控TXNIP/TRX-1/GPX4通路抑制铁死亡减轻脓毒症肺损伤。 方法 雄性C57BL/6小鼠随机分为Sham组、脓毒症（盲肠结扎穿孔术，CLP）组、CLP+各浓度Cur（50、100和200 mg/kg）组、CLP+Cur（200 mg/kg）+TRX-1抑制剂PX-12（25 mg/kg）组，10只/组，检测各组小鼠肺组织炎症因子及铁死亡关键因子MDA、MPO、GSH水平。Beas-2B细胞分为Con组、脂多糖组（LPS，1 μg/mL）、LPS+各浓度Cur（2.5、5、10 μmol/L）及LPS+Cur （10 μmol/L）+PX-12 （5 μmol/L）组，检测MDA和Fe²⁺水平，DHE染色评估ROS变化。Western blotting检测肺组织和Beas-2B细胞TXNIP、TRX-1、GPX4和X-CT蛋白表达水平。 结果 与Sham组相比，CLP组小鼠肺损伤严重，IL-6、IL-1β、TNF-α、MDA、MPO含量增加，GSH含量下降（P<0.01）；与CON组相比，LPS组MDA、Fe²⁺、ROS水平升高；CLP组肺组织和LPS组Beas-2B细胞TXNIP蛋白表达增加，TRX-1、GPX4及X-CT蛋白表达减低（P<0.01）；与CLP组相比，CLP+Cur各浓度组肺损伤减轻，炎症因子和脂质过氧化因子含量降低，GSH水平升高；与LPS组相比，LPS+Cur各浓度组Fe^2＋、MDA和ROS水平下降（P<0.05）；TXNIP蛋白表达降低，TRX-1、GPX4及X-CT蛋白表达增加（P<0.01）。PX-12干预后，取消了Cur对脓毒症肺组织和Beas-2B细胞的保护作用（P<0.05）。 结论 姜黄素通过升高TRX-1、GPX4，降低TXNIP抑制铁死亡，减轻脓毒症肺损伤。

Abstract

Objective To investigate whether curcumin alleviates septic lung injury by inhibiting ferroptosis through modulating the TXNIP/TRX-1/GPX4 pathway. Methods Male C57BL/6 mice were randomly divided into Sham group, cecal ligation puncture (CLP)-induced sepsis group, CLP with curcumin treatment (50, 100, and 200 mg/kg) groups, and CLP with both curcumin (200 mg/kg) and TRX-1 inhibitor PX-12 (25 mg/kg) treatment group. Inflammatory factors, MDA, MPO, and GSH levels in the lung tissue of the mice were detected. Beas-2B cells stimulated with lipopolysaccharide (LPS; 1 μg/mL) were treated with 2.5, 5, or 10 μmol/L curcumin or with 10 μmol/L curcumin combined with 5 μmol/L PX-12, and the changes in MDA, Fe²⁺ and ROS levels were assessed. Western blotting was performed to detect the protein expressions of TXNIP, TRX-1, GPX4 and X-CT in both the mouse lung tissues and Beas-2B cells. Results The mice with CLP-induced sepsis showed severe lung injury with elevated expressions of IL-6, IL-1β, TNF-α, MDA and MPO and decreased GSH expression. In Beas-2B cells, LPS stimulation significantly increased MDA and Fe²⁺ levels and ROS release, increased TXNIP protein expression, and lowered the protein expression levels of TRX-1, GPX4 and X-CT, and these changes were also observed in the septic mice. Curcumin treatments at different concentrations obviously alleviated lung injury in the septic mice and reduced LPS-induced injury in Beas-2B cells. Curcumin significantly decreased the release of inflammatory factors, MDA and MPO, increased GSH level, lowered Fe²⁺, MDA and ROS levels, increased TXNIP protein expression, and lowered the protein expressions of TRX-1, GPX4 and X-CT in both septic mouse lung tissues and LPS-stimulated Beas-2B cells. The protective effect of curcumin was effectively blocked by PX-12 treatment. Conclusion Curcumin inhibits ferroptosis and alleviates septic lung injury in mice by elevating TRX-1 and GPX4 and decreasing TXNIP in the lung tissue.

Graphical abstract

关键词

脓毒血症肺损伤 / 姜黄素 / 铁死亡 / TXNIP/TRX-1/GPX4通路

Key words

sepsis lung injury / curcumin / ferroptosis / TXNIP/TRX-1/GPX4 pathway

脓毒症是人体对感染反应失调导致的器官功能障碍综合症，常见于重症感染、严重创伤、大手术后等情况，发病率和死亡率较高^［1］。肺脏是脓毒症最易受损伤的靶器官之一，其病因及发病机制错综复杂，致病环节多^［2］，易引发急性呼吸窘迫综合征^［3］。铁死亡作为一种以铁蓄积和脂质过氧化为特征的细胞死亡形式，是疾病机制研究的热点之一^［4-6］。硫氧还蛋白相互作用蛋白/硫氧还蛋白/谷胱甘肽过氧化物酶4（TXNIP/TRX-1/GPX4）通路已被证实参与新生大鼠缺氧缺血后海马神经元铁死亡^［7］，该通路是否介导脓毒症引起的肺损伤尚不清楚。

姜黄素（Cur）是从姜科植物姜黄根茎中提取的一种二酮类化合物，具有抗氧化活性和抗炎作用^［8-10］。Cur可能是治疗脓毒症肺损伤的潜在用药^{［11， 12］}，但是否通过抑制铁死亡发挥保护作用尚未见报道。因此，本研究通过复制脓毒症肺损伤小鼠和脂多糖诱导Beas-2B细胞损伤模型探讨Cur对脓毒症肺损伤的影响及可能机制，为姜黄素的临床应用提供理论依据。

1 材料和方法

1.1 实验材料

8周龄SPF雄性C57BL/6小鼠［杭州子源实验动物科技有限公司，生产许可证号：SCXK（浙）2019-0004，使用许可证号：SYXK（皖）2017-001］；Beas-2B人支气管上皮细胞、胎牛血清（南京生航生物技术公司）；异氟烷（瑞沃德）；小鼠肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、白介素6（IL-6）ELISA试剂盒（江苏晶美有限公司）；丙二醛（MDA）、还原型谷胱甘肽（GSH）测定试剂盒（碧云天）；髓过氧化物酶（MPO，南京建成生物工程研究所有限公司）；脂多糖（LPS，Sigma）；BCA试剂盒、超氧化物阴离子荧光探针DHE（碧云天）；TXNIP抗体（Proteintech）；TRX-1抗体（Affinity）；GPX4抗体，X-CT抗体（Abcam）；GAPDH抗体（Absin）；辣根过氧化物酶标记的二抗、CCK-8试剂盒、青-链霉素双抗（Biosharp）；Curcumin、PX-12（MCE）； DMEM培养基（Gibco）。

1.2 实验仪器

低温高速离心机（BECKMAN COULTER）；多功能酶标仪（Bio-Tek）；蔡司荧光倒置显微镜（ZEISS）；普通倒置相差显微镜（奥林巴斯）；Western blotting凝胶成像仪（上海天能生命科学有限公司）；病理组织切片机（上海徕卡仪器有限公司）。

1.3 实验方法

1.3.1 体内实验

1.3.1.1 构建小鼠脓毒症肺损伤模型

动物实验经蚌埠医科大学伦理委员会审查批准（伦理批准号：［2023］575号）并按其标准执行。将60只8周龄雄性C57BL/6小鼠按随机数字表法分为6组，10只/组。盲肠结扎与穿孔术（CLP）组小鼠术前12 h禁食不禁水。小鼠麻醉后，在腹壁作一长约1 cm切口，经切口进腹在回盲瓣远端分离并结扎中部盲肠。用21号针头于结扎端穿孔，并挤出粪便少许，缝合腹膜及皮肤，同时按照50 mL/kg体质量立即皮下注射生理盐水抗休克。假手术（Sham）组小鼠除盲肠不结扎穿孔外，其余操作相同。CLP+不同浓度Cur组于CLP术前6 h分别腹腔注射低（50 mg/kg）、中（100 mg/kg）、高浓度（200 mg/kg）的Cur；CLP+Cur+TRX-1抑制剂PX-12组小鼠于术前6 h腹腔注射200 mg/kg的Cur，术前2 h腹腔注射PX-12（25 mg/kg）。造模24 h后，小鼠麻醉后进行相应取材。

1.3.1.2 小鼠肺组织病理学检查

小鼠处死后，迅速打开胸腔分离肺组织，PBS漂洗干净，置于4%多聚甲醛中浸泡固定24 h，浸入无水乙醇中脱水，后浸入二甲苯中包埋，5 μm切片并脱蜡后进行苏木精伊红染色，显微镜下观察肺组织病理变化。

根据Smith评分方法，对气道上皮细胞损伤、间质性肺水肿、肺泡以及间质炎症、肺泡及间质出血和肺透明膜形成的程度分别进行0-4分的半定量评分：无损伤，0分；病变范围<25%，1分；病变范围25%~50%，2分；病变范围50%~75%，3分；病变范围达75%以上，4分。对每张切片标本内5个高倍视野进行观察分析，积分范围为0~16分^［13］。

1.3.1.3 酶联免疫吸附试验（ELISA）检测小鼠肺组织IL-6、IL-1β、TNF-α水平

取各组肺组织，加入一定量的PBS（pH7.4）制备组织匀浆。收集上清液，按照试剂盒说明书步骤测定各孔吸光度，计算肺组织IL-1β、IL-6和TNF-α炎症因子含量。

1.3.1.4 小鼠肺组织MDA、MPO、GSH检测

取各组小鼠肺组织，按照相应试剂盒说明书，测定吸光度，分别计算肺组织MDA、MPO和GSH含量。

1.3.2 体外实验

1.3.2.1 细胞培养

Beas-2B上皮细胞培养于含有10% FBS的DMEM培养基中，置于37 ℃、5% CO₂培养箱。当细胞密度超过80%汇合度时，加0.25%的胰蛋白酶消化，对细胞进行传代培养。

1.3.2.2 CCK8法筛选LPS最佳造模条件

将Beas-2B细胞以5×10³ /孔密度均匀铺板，100 μL/孔，对照组细胞加入100 μL不含血清的DMEM基础培养基，实验组分别加入100 μL浓度分别为0.1、1、5、10 μg/mL的脂多糖培养液。细胞干预6、12、24 h后每孔加入10 μL CCK-8试剂，酶标仪检测每孔A₄₅₀值。根据细胞存活率筛选出脂多糖最佳造模浓度。

1.3.2.3 CCK-8法筛选姜黄素和PX-12最佳干预条件

将Beas-2B细胞以5×10³/孔密度均匀铺板，100 μL/孔。Cur组分别加入100 μL浓度为1.25、5、10、20 μmol/L的Cur培养液，PX-12实验组分别加入2.5、5、7.5和10 μmol/L PX-12培养液。对照组加入100 μL不含血清的DMEM基础培养基，根据细胞存活率筛选出姜黄素和PX-12最佳作用浓度。

1.3.2.4 CCK-8法检测各组细胞活力

实验设对照组，脂多糖（LPS）组：1 μg/mL的LPS于培养箱中培养24 h；LPS+各浓度Cur组：1.25、2.5、5 和10 μmol/L的Cur分别预处理2 h，1 μg/mL的LPS再处理细胞24 h；LPS+Cur+PX-12组：10 μmol/L的Cur预处理2 h后，5 μmol/L的PX-12预处理1 h，1 μg/mL的LPS再处理细胞24 h。

1.3.2.5 细胞脂质氧化（MDA）检测

将各组细胞按照1×10⁶/0.1 mL加入细胞裂解液，混匀在冰上裂解后，12 000 g离心10 min，取上清液，按照试剂盒说明书测定，计算细胞MDA含量。

1.3.2.6 细胞亚铁含量测定

取各组细胞按约1×10⁶/0.2 mL加入缓冲液，混匀在冰上裂解，15 000 g离心10 min，取上清液，按照试剂盒说明书测定，593 nm处测定各孔吸光度，计算细胞铁含量。

1.3.2.7 DHE荧光探针检测细胞ROS水平

各组细胞干预后，4%多聚甲醛室温下固定10~15 min，PBS清洗；每孔加入配置好的DHE探针（浓度：5~10 μmol/L），37 ℃水浴锅避光孵育15~30 min，PBS清洗2~3次；每孔加入配置好的DAPI（5 μg/mL），避光孵育5 min，PBS清洗后，镜下观察拍照，分析各组平均荧光强度值。

1.3.2.8 Western blotting检测各组肺组织及细胞TXNIP、TRX-1、GPX4、X-CT的表达

收集各组肺组织及细胞沉淀，加入裂解液（蛋白酶抑制剂=100∶1）置于冰上裂解，12 000 r/min离心15 min，获得细胞总蛋白后采用BCA试剂盒测定蛋白浓度。SDS-PAGE电泳后将目的蛋白转移至PVDF膜，快速封闭液封闭30 min，TXNIP（1∶2000）、TRX-1（1∶1000）、GPX4（1∶5000）、X-CT（1∶5000）和GAPDH（1∶20 000）抗体4 ℃过夜，TBST洗膜后将膜放在含辣根过氧化酶羊抗兔IgG或羊抗鼠IgG（1∶9000）室温孵育90 min，洗膜后用显影液曝光显影，实验重复3次。

1.3.2.9 统计学分析

数据采用Graphpad Prism 10.1.2进行分析并作图，数据以均数±标准差表示，多组之间比较采用单因素方差分析。以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 各组小鼠肺组织HE染色结果

Sham组小鼠肺组织结构正常，未见明显充血、水肿及炎性细胞浸润；与Sham相比，CLP组小鼠肺组织结构损伤较重，肺纹理结构紊乱，肺间质水肿，内有大量炎性细胞浸润和炎性渗出，肺泡间隔明显增厚（P<0.01）；与CLP组相比，低、中、高Cur治疗组肺组织损伤程度随Cur浓度升高而逐渐减轻，其中高浓度Cur组仅可见少量炎性细胞浸润，部分可见肺间质充血水肿（P<0.01）；与高浓度Cur治疗组相比，CLP+Cur-H+PX-12组小鼠肺组织病理损伤显著（P<0.01，图1）。

2.2 各组小鼠肺组织IL-1β、IL-6和TNF-α含量变化

与Sham组相比，CLP组肺组织IL-1β、IL-6和TNF-α含量增加（P<0.01）；与CLP组相比，CLP+Cur-L、CLP+Cur-M和CLP+Cur-H组肺组织IL-1β、IL-6和TNF-α含量降低（P<0.05）；与CLP+Cur-H组相比，TRX-1抑制剂PX-12干预后IL-1β和IL-6、TNF-α含量增加（P<0.05，图2）。

2.3 各组小鼠肺组织MDA、MPO和GSH含量的变化

各组小鼠肺组织MDA、MPO和GSH水平的检测结果表明，与Sham组相比，CLP组MDA、MPO含量增加，GSH含量降低（P<0.01）；与CLP组相比，Cur低、中、高浓度干预后MDA、MPO含量降低，GSH含量升高（P<0.05）；与CLP+Cur-H组相比，PX-12处理后MDA、MPO含量增加，GSH含量降低（P<0.01，图3）。

2.4 Western blotting检测各组小鼠肺组织相关蛋白表达的变化

与Sham组相比，CLP组肺组织TXNIP蛋白表达升高，TRX-1、GPX4和X-CT蛋白表达降低（P<0.01）；与CLP组相比，CLP+Cur-H组TXNIP蛋白表达降低，TRX-1、GPX4和X-CT蛋白表达增高（P<0.01）；与CLP+Cur-H组相比，PX-12干预后TXNIP蛋白表达升高，TRX-1、GPX4和X-CT蛋白表达降低（P<0.01，图4）。

2.5 LPS对Beas-2B细胞的损伤的最适浓度和时间

CCK-8结果显示（图5），与CON组相比，各组细胞活性随着LPS浓度升高而逐渐下降（P<0.05），其中1 μg/mL LPS处理时细胞活性下降到50%左右，故选择该浓度作为诱导Beas-2B细胞损伤的条件；LPS浓度在1 μg/mL时处理24 h分别与处理6 h和12 h相比，下降明显（P均<0.01）。由此我们确定本研究中LPS的干预浓度为1 μg/mL，干预时间为24 h。

2.6 Cur和PX-12对Beas-2B细胞活力的影响

20 μmol/L的Cur干预24 h后，Beas-2B细胞活力下降，诱导细胞损伤（P<0.01）；PX-12单独干预引起细胞活力下降，浓度在5 μmol/L时细胞活力下降到50%左右（图6）。本研究选定Cur的干预浓度分别为2.5、5和10 μmol/L；确定PX-12的干预浓度为5 μmol/L。

2.7 各组Beas-2B细胞活性检测结果

与CON组相比，LPS组细胞活力下降显著（P<0.01），2.5、5和10 μmol/L浓度的Cur干预后，细胞活力升高（P<0.01）。与LPS+Cur（10 μmol/L）相比，PX-12（5 μmol/L）干预后细胞活力明显下降（P<0.01，图7）。

2.8 各组Beas-2B细胞中MDA和Fe²⁺的表达情况

与CON组相比，LPS组MDA和Fe²⁺水平显著升高（P<0.01）；与LPS组相比，LPS+Cur-L、LPS+Cur-M和LPS+Cur-H组MDA和Fe²⁺ 含量降低（P<0.05）；LPS+Cur-H+PX-12组^{MDA和Fe2+含量明显增加，较LPS+Cur-H组有统计学意义（P<0.01，图8）。}

2.9 DHE检测各组Beas-2B细胞中ROS含量表达

与CON组相比，LPS组ROS荧光增强（P<0.01）；LPS+Cur-L，LPS+Cur-M和LPS+Cur-H 3组较LPS组荧光减弱（P<0.01）；LPS+Cur-H+PX-12组较LPS+Cur-H组荧光增强（P<0.01，图9）。

2.10 Western blotting检测各组Beas-2B细胞相关蛋白表达的变化

与CON组相比，LPS组TXNIP蛋白表达升高，TRX-1、GPX4和X-CT蛋白表达降低（P<0.01）；与LPS组相比，低、中、高浓度Cur干预后，TXNIP蛋白表达降低，TRX-1、GPX4、X-CT蛋白表达增加（P<0.01）；PX-12逆转了高浓度Cur的作用（P<0.01，图10）。

3 讨论

脓毒症发病率高，病情凶险，是导致重症患者死亡的重要原因之一^［14］，肺脏是最早、最易受影响的靶器官之一^［15］，其发病机制尚未完全阐明，可能涉及铁死亡^［16］。CLP和LPS能够模拟脓毒症引起系统和全身性炎症反应综合征^［17］。铁死亡发生时，X-CT-GSH-GPX4轴发挥主要防御机制。铁死亡时，铁超载、脂质过氧化水平增高，X-CT作为一种逆向转运蛋白，负责将胱氨酸输入细胞内合成还原型谷胱甘肽（GSH），GSH是谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）的辅助因子^［18］。GPX4可以利用GSH为底物将脂质过氧化物还原成正常的磷脂分子，减轻铁死亡的发生。丙二醛（MDA）、髓过氧化物（MPO）是检测细胞和组织中脂质过氧化物的最常见的指标之一，因此，测定GSH、MDA和MPO水平及GPX4和X-CT蛋白表达可反映铁死亡的变化。

本研究在CLP小鼠和LPS诱导Beas-2B细胞脓毒症模型上观察到，CLP小鼠肺损伤明显，肺组织炎症因子、MDA、MPO水平升高，GSH水平降低；LPS模型组细胞活力下降，细胞MDA、Fe²⁺和ROS水平升高。提示脓毒症可引起明显的肺脏炎症反应、氧化应激损伤和铁死亡，肺损伤加重。

硫氧还蛋白TRX是机体内一种普遍表达的抗氧化蛋白，包括TRX-1、-2、-3三种形式，TXNIP与胞浆TRX1结合，形成TRX1/TXNIP氧化还原酶体，直接抑制TRX的抗氧化功能和表达^{［19， 20］}，在调节蛋白硫醇和ROS稳态中起着重要作用^{［21， 22］}。周滟等^［23］通过临床120例脓毒症患者血样本收集分析出，血清TRX-1与脓毒症严重程度相关性，TXNIP/TRX-1与脓毒症肺损伤关联如何尚未见报道。Shen等^［24］报道，ADSCs外泌体通过上调GPX4抑制脓毒症肺损伤过度炎症反应引起的铁死亡。我们推测Cur可能通过调控TXNIP/TRX-1/GPX4通路减轻脓毒症肺损伤。为明确TXNIP/TRX-1/GPX4介导的铁死亡通路是否参与其中，我们检测了相关蛋白表达情况，结果显示，CLP小鼠肺脏和LPS干预的细胞中，TXNIP蛋白表达增多，TRX-1、GPX4和X-CT蛋白表达减少，提示TXNIP/TRX-1/GPX4介导的铁死亡可能参与脓毒症肺损伤的发生。

姜黄素是一种来源于姜黄根茎的黄色多酚，具有抗炎、抗氧化、抗癌和免疫调节活性^［25］。姜黄素通过抑制氧化应激、调节细胞因子的产生发挥抗炎作用，并减少肺组织的炎症细胞浸润^{［26， 27］}，其在脓毒症肺损伤中的研究较少。本研究中，我们观察到，姜黄素可显著改善CLP和LPS诱导的肺损伤，降低肺组织病理损伤、炎症因子释放和氧化应激反应，减少Beas-2B细胞铁离子的释放；同时观察到，姜黄素干预后，肺脏TXNIP蛋白表达减少，TRX-1、铁死亡关键蛋白GPX4和X-CT蛋白表达增多，提示姜黄素可能通过抑制TXNIP、促进TRX-1表达从而抑制铁死亡通路，改善肺损伤。

PX-12是一种小分子TRX-1抑制剂，通过硫代烷基化关键半胱氨酸残基（Cys73）降低TRX-1的活性，引起氧化还原信号转导异常，导致氧化损伤^{［28， 29］}。为进一步验证姜黄素是否通过调控TXNIP/TRX-1/GPX4通路减轻铁死亡，本研究在姜黄素干预基础上给予TRX-1抑制剂PX-12后，观察到小鼠肺组织损伤加重，炎症因子、MDA、MPO水平升高，GSH水平降低；细胞模型上MDA、Fe^2＋和ROS水平升高，提示PX-12抑制TRX-1后氧化应激损伤加重，对抗了姜黄素的保护作用。同时观察到，PX-12干预后，肺脏、肺细胞TXNIP蛋白表达增多，TRX-1、GPX4和X-CT蛋白表达减少，提示PX-12抑制TRX-1表达后同时促进了TXNIP蛋白的增高，诱导铁死亡发生，减弱了姜黄素的保护作用。值得注意的是，PX-12本身可增加氧化应激水平促进骨髓瘤多发细胞凋亡^［30］，本研究中我们也观察到，PX-12单独使用降低细胞活力，但Lin等^［31］报道单纯使用PX-12并未引起GPX4的降低，是否引起TXNIP、TRX-1、GPX4相关蛋白表达改变，促进铁死亡发生还有待进一步验证。

综上所述，姜黄素可能通过降低TXNIP、增高TRX-1和GPX4表达抑制铁死亡，从而减轻脓毒症肺损伤。未来，姜黄素是否能作为脓毒症肺损伤的治疗策略有待进一步探讨，这为脓毒血症肺损伤的临床治疗提供更多可能。

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基金资助

安徽省高等学校科学研究项目重大项目(2022AH040215)

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