桑黄酮G通过调控PI3K/AKT/mTOR通路抑制胃癌细胞的生长、迁移和侵袭

Kuwanon G inhibits growth, migration and invasion of gastric cancer cells by regulating the PI3K/AKT/mTOR pathway

摘要

目的 探讨桑黄酮G（KG）对胃癌细胞的增殖、凋亡、迁移和侵袭的作用和分子机制。 方法 通过CCK-8实验、细胞克隆形成实验、裸鼠背部成瘤和Ki-67免疫组织化学染色评估不同浓度KG对胃癌细胞增殖与生长的影响；应用Annexin V-FITC/PI细胞凋亡检测试剂盒、Western blotting分析凋亡相关蛋白表达和Tunel染色评估KG对胃癌细胞凋亡的影响；使用Transwell迁移和侵袭实验与Western blotting分析基质金属蛋白酶表达检测KG对胃癌细胞迁移和侵袭的作用；利用免疫印迹技术和rescue实验验证PI3K/AKT/mTOR通路在KG调控胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭的作用。 结果 KG以浓度依赖性抑制胃癌细胞的增殖和减少细胞形成克隆数（P<0.05）；KG上调凋亡细胞比例，促进cleaved caspase-3、Bcl2-Bax表达并下调Bcl2水平（P<0.05）；KG干扰胃癌细胞的迁移和侵袭，并且抑制基质金属蛋白酶2（MMP2）和基质金属蛋白酶9（MMP9）的表达（P<0.05）。机制验证显示，KG抑制PI3K/AKT/mTOR通路的激活，且PI3K/AKT/mTOR通路的激活剂IGF-1逆转了KG对胃癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响（P<0.05）。 结论 KG至少部分是通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路的激活影响胃癌细胞的增殖、凋亡、迁移和侵袭。

Abstract

Objective To investigate the effects of kuwanon G (KG) on proliferation, apoptosis, migration and invasion of gastric cancer cells and the molecular mechanisms. Methods The effects of KG on proliferation and growth of gastric cancer cells were assessed with CCK-8 assay and cell clone formation assay, by observing tumor formation on the back of nude mice and using immunohistochemical analysis of Ki-67. The effect of KG on cell apoptosis was analyzed using Annexin V-FITC/PI apoptosis detection kit, Western blotting and TUNEL staining. The effects of KG on cell migration and invasion were detected using Transwell migration and invasion assay and Western blotting for matrix metalloproteinase (MMP). The role of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (AKT)/mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway in KG-mediated regulation of gastric cancer cell proliferation, migration, and invasion was verified by Western blotting and rescue assay. Results KG significantly inhibited proliferation and reduced clone formation ability of gastric cancer cells in a concentration-dependent manner (P<0.05). KG treatment also increased apoptosis, enhanced the expressions of cleaved caspase-3 and Bax, down-regulated Bcl-2, lowered migration and invasion capacities and inhibited the expression of MMP2 and MMP9 in gastric cancer cells (P<0.05). Mechanistic validation showed that KG inhibited the activation of the PI3K/AKT/mTOR pathway, and IGF-1, an activator of the PI3K/AKT/mTOR pathway, reversed the effects of KG on proliferation, migration and invasion of gastric cancer cells (P<0.05). Conclusion KG inhibits proliferation, migration and invasion and promotes apoptosis of gastric cancer cells at least in part by inhibiting the activation of the PI3K/AKT/mTOR pathway.

Graphical abstract

关键词

胃癌 / 桑黄酮G / 恶性行为 / PI3K/AKT/mTOR通路

Key words

gastric cancer / kuwanon G / malignant behaviors / PI3K/AKT/mTOR pathway

胃癌是全球癌症相关死亡人数第3位的主要原因，给公共健康带来重大负担^［1］。由于早期症状不明显，大多数患者常常忽视病情，错失最佳治疗时机^{［2， 3］}。目前，主要的治疗方法包括药物、化疗和手术，现有的治疗手段存在耐药性、毒副作用以及患者在治疗过程中的依从性低和手术后生存率不高等问题^{［4， 5］}。因此，迫切需要研发一种天然、有效且低毒的抗胃癌药物。桑黄酮G（KG）是一种天然黄酮类化合物，源自桑叶，具有抗氧化、抗炎和抗癌等多种作用^［6-8］。黄酮类化合物被公认为有效的抗癌剂，已被证实在多种肿瘤中能够影响癌细胞的增殖、凋亡、迁移和侵袭^{［9， 10］}。然而，尚未有关于KG在胃癌治疗中的研究报道，其潜在的分子机制也尚未明确。本研究以胃癌细胞和裸鼠模型为研究对象，通过评估癌细胞的生长、凋亡、迁移和侵袭情况，重点探讨KG对PI3K/AKT/mTOR信号通路的影响，以深入揭示其在胃癌病理过程中的作用机制，为临床诊疗提供理论依据。

1 材料和方法

1.1 细胞培养与干预

胃癌细胞（MGC 803、HGC 27、AGS和SGC-7901，国家生物医学实验细胞资源库）培养于含有10%胎牛血清（FBS；Gibco）的RMPI 1640（Thermo Fisher Scientific）中。

细胞干预实验：验证KG抑制胃癌细胞生长，将细胞经KG（0、1.25、5、10、20、40、80、160 μmol/L；上海源叶生物科技有限公司）干预24 h；验证PI3K/AKT/mTOR通路的调控机制，胃癌细胞与PI3K/AKT/mTOR通路的激活剂（IGF-1，10 μmol/L；Sigma）预孵育30 min^［11］，再经KG（MGC 803，30 μmol/L和HGC 27，15 μmol/L）处理1 h。

1.2 裸鼠背部成瘤与分组

裸鼠购自江苏集萃药康生物科技有限公司，饲养于SPF级动物房中。将100 μL含有1×10⁷ MGC 803细胞接种于裸鼠背部，正常饲养1周后，将9只小鼠随机分成3组：Con组、KG 20 μmol/L组、KG 40 μmol/L组，3只/组。经0 μmol/L、20 μmol/L和40 μmol/L的KG治疗2周后，处死小鼠，测量移植瘤的重量和体积^［6］。移植瘤平分为两个部分：一部分经4%多聚甲醛固定后，制成组织蜡块，用于后续的组织学检测；另一部分冻存于-80 ℃，用于后续免疫印迹检测。本研究通过蚌埠医科大学第一附属医院动物伦理委员会审查（伦理批准号：［2021］第269号）。

1.3 CCK-8实验

将1×10³/孔的胃癌细胞接种于96孔板，经IGF-1和KG干预后，加入CCK-8试剂（10 μL，北京索莱宝生物科技有限公司）培养箱中孵育2 h，酶标仪测量450 nm处的吸光度值。

1.4 克隆形成实验

将600/孔的胃癌细胞接种于6孔板中，每2 d更换1次含有KG和10%FBS的培养基，培养2周后，经4%多聚甲醛固定和0.2%结晶紫染色，采集图片并计算细胞克隆数。

1.5 流式细胞术检测

依据Annexin V-FITC/PI细胞凋亡检测试剂盒（Servicebio）说明书的操作步骤，依次对细胞进行消化、清洗、染色和流式细胞仪检测。

1.6 免疫印迹实验

将细胞和移植瘤经含有蛋白酶和磷酸化蛋白酶抑制剂的RIPA裂解液提取总蛋白。蛋白经定量、变性、SDS-PAGE电泳和转移至PVDF膜上，膜再经封闭、一抗［anti-MMP9（proteintech，1∶1000）、anti-MMP2（proteintech，1∶1000）、anti-cleaved-caspase 3（CST， 1∶1000）、anti-Bax（Abcam，1∶1000）、anti-Bcl2（Abcam，1∶1000）、anti-p-PI3K（CST，1∶1000）、anti-PI3K（CST， 1∶1000）、anti-p-AKT（proteintech，1∶1000）、anti-AKT（proteintech，1∶1000）、anti-p-mTOR（Abcam，1∶1000）、anti-mTOR（Abcam，1∶1000）和anti-β-actin（ZSGB-BIO，1∶1000）］和二抗［辣根酶标记山羊抗兔/鼠IgG（H+L），ZSGB-BIO；1∶3000］孵育。最后，经ECL发光液显色和多功能凝胶成像系统采集图片。

1.7 Transwell迁移和侵袭实验

将200 μL含有4×10⁴胃癌细胞的无血清培养基加入Transwell小室（8.0 μm，corning）中，下室中加入1 mL含有10%FBS的培养基。培养12 h后，加入不同浓度的KG进行干预，12 h后，取出Transwell小室经4%多聚甲醛固定和结晶紫染色后采集图片。细胞侵袭实验需在Transwell小室上层铺一层基质胶（Corning），其余步骤同上。

1.8 免疫组织化学实验

将移植瘤组织蜡块制作成4 μm厚的切片，切片经烤片、脱蜡、抗原修复、内源性过氧化物酶阻断和封闭后，与anti-Ki-67（Abcam，1：500）和酶标山羊抗兔IgG聚合物（ZSGB-BIO）孵育后，经DAB（ZSGB-BIO）显色和采集图片，计数Ki-67阳性细胞比例。

1.9 TUNEL染色

将移植瘤组织蜡块的切片，经脱蜡后，依据TUNEL细胞凋亡检测试剂盒（Servicebio）说明书的操作步骤，依次进行破膜、Proteinase K处理、TdT孵育缓冲液染色和DAPI染核，置于荧光显微镜下采集图片。

1.10 统计学分析

采用SPSS 26.0软件进行统计分析，计量资料表示为均数±标准差，两组间差异比较采用t检验，所有实验至少重复3次，P<0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 KG抑制胃癌细胞增殖

KG以浓度依赖性抑制胃癌细胞（MGC 803、HGC 27、AGS和SGC-7901）的增殖（P<0.05，图1A、D、E、H）。细胞克隆形成实验显示，相对于对照组，20、40 μmol/L与5、10 μmol/L的KG显著降低MGC 803（P<0.05，图1B、C）和HGC 27（P<0.05，图1F、G）细胞克隆数。

2.2 KG诱导胃癌细胞凋亡

流式细胞术结果显示，MGC 803和HGC 27细胞经不同浓度的KG干预后，其细胞凋亡的数量增加 （P<0.05，图2A、B、E、F）。通过免疫印迹检测发现，不同浓度的KG上调胃癌细胞（MGC 803和HGC 27）中cleaved-caspase 3和Bax的表达，而下调Bcl2的水平（P<0.05，图2C、D、G~H）。

2.3 KG抑制胃癌细胞迁移和侵袭

Transwell迁移和侵袭实验显示，不同浓度的KG干预后，MGC 803、HGC 27、AGS和SGC-7901细胞的迁移和侵袭数量降低（P<0.05，图3A~D）。免疫印迹检测发现，迁移和侵袭相关蛋白（MMP2和MMP9）在MGC 803、HGC 27、AGS和SGC-7901细胞中的表达水平在不同浓度的KG干预后下降（P<0.05，图3E、F）。

2.4 KG通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路干扰胃癌细胞增殖、迁移和侵袭

经不同浓度的KG干预后，p-PI3K、p-AKT和 p-mTOR在胃癌细胞（MGC 803和HGC 27）中的表达被抑制（P<0.05，图4A、B）。IGF-1改善了KG对胃癌细胞活性的抑制作用（P<0.05，图4C）。相对于KG组，IGF-1组中MMP2和MMP9在胃癌细胞的水平增高（P<0.05，图4D、E）。

2.5 KG抑制裸鼠移植瘤的生长

裸鼠背部成瘤实验显示，相对于对照组，不同浓度的KG干预会导致移植瘤的重量和体积降低（P<0.05，图5A、C）。免疫组织化学检测发现，不同浓度的KG处理后，Ki-67阳性细胞的数量降低（P<0.05，图5B）。

2.6 KG在体诱导胃癌细胞的凋亡和抑制侵袭

对移植瘤行Tunel染色，发现KG处理后，Tunel着色的阳性细胞增多（P<0.05，图6A、B）。KG干预能上调移植瘤中cleaved-caspase 3和Bax的水平，而下调Bcl2的水平（P<0.05，图6C、D）；KG可抑制MMP2、MMP9的表达（P<0.05，图6E、F）。

2.7 KG在体抑制PI3K/AKT/mTOR通路的激活

相对于对照组，在KG干预后移植瘤中的p-PI3K、p-AKT和p-mTOR的水平降低（图7A、B，P<0.05）。

3 讨论

胃癌对化疗药物容易产生耐药性，使得治疗效果不佳，本研究旨在寻找更安全、更有效的新药治疗胃癌。本研究证明了KG对胃癌具有抗肿瘤作用，数据显示，KG能抑制MGC 803和HGC 27细胞的增殖、迁移和侵袭，同时其还能诱导这两种细胞的凋亡。此外，我们发现KG能抑制裸鼠肿瘤的生长以及其抗肿瘤作用至少部分是通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活介导的。

当细胞生长和凋亡失调时，细胞可能会失去对生长抑制因子的响应而过度增殖，以及避免程序性死亡而无限制地生长和扩散，进而参与肿瘤的发生发展^{［12， 13］}。有研究表明，许多传统中药有显著抗癌作用，从这些药物中提取抗癌活性单体为发现新的抗癌药物提供策略，比如从甘草中提取的18β-甘草次酸、五味子中分离的五味子甲素和三七代谢产物20（S）-原人参二醇^［14-16］。在本研究中，桑叶提取物KG以浓度依赖性的方式显著降低了MGC 803和HGC 27的细胞活力，这与报道关于Jaceosidin等黄酮类化合物通过抑制胶质瘤、肺癌细胞生长发挥抗癌作用的研究结果一致^［17-19］，说明黄酮类植物提取物有用于治疗恶性肿瘤的潜力。此外，本研究显示KG处理明显抑制了细胞克隆形成和裸鼠移植瘤生长，表明KG能在体抑制胃癌的发展，这与18β-甘草次酸和五味子甲素在胃癌中研究数据相似^{［14， 16］}。本研究流式细胞术、TUNEL染色和免疫印迹结果表明，在体内外KG具有诱导胃癌细胞凋亡的作用。该结果与柚皮素和木犀草素等黄酮类化合物对癌细胞凋亡的调控功能类似^{［9， 20-22］}。以上结果表明，KG可对胃癌细胞产生细胞毒性，具有抗癌治疗的潜在应用价值。

转移是化疗失败和癌症死亡的主要原因，而胃癌是最具侵袭性和转移性的癌症类型之一^［23］。有研究证实桑叶另外一种提取物Kuwanon H能抑制黑色素瘤细胞的迁移和侵袭^［6］。本研究发现，KG处理胃癌细胞24 h能显著抑制胃癌细胞的迁移和侵袭，这与Luteolin等黄酮类化合物在胃癌中的调控作用相同^{［9， 24］}。基质金属蛋白酶（MMP）在血管生成、肿瘤侵袭和转移等多种生理和病理过程中发挥重要作用^［25］。有研究发现，从银杏叶中分离出的活性双黄酮银杏素和嘌呤类似物逆转素能通过抑制MMP2和MMP9干扰卵巢癌与胃癌细胞的生长、侵袭和转移^{［26， 27］}。本研究体内外实验证实，KG降低了胃癌细胞和移植瘤中MMP2和MMP9的表达，提示KG能通过抑制胃癌细胞的转移发挥抗胃癌作用，但其分子机制有待进一步探索。

癌症的转移机制复杂，涉及多种信号通路，其中PI3K/AKT/mTOR信号通路是癌症中最常见的激活通路之一，越来越多的证据表明该通路与肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移密切相关^［28-30］。本研究发现，KG可抑制胃癌细胞中PI3K/AKT/mTOR通路的激活，而PI3K/AKT/mTOR通路的激活剂IGF-1逆转了KG对胃癌细胞活性、迁移和侵袭的抑制。另外，天然黄酮类化合物柳穿鱼黄素和异甘草素可通过下调PI3K/AKT/mTOR通路抑制胃癌细胞的增殖、转移和侵袭，从而起到抗癌作用^{［31， 32］}，这与本文的研究结论相同。这表明，PI3K/AKT/mTOR通路作为天然抗癌活性单体的靶点是一种有潜力的治疗策略，为开发新型抗癌药物提供了新思路。

本研究表明，KG对胃癌细胞具有抑制作用，且KG能激活PI3K/AKT/mTOR信号，而PI3K/AKT/mTOR信号在胃癌中具有多种功能，如调结细胞周期、自噬和上皮间质转化等^{［28， 31］}。本研究的不足之处如下：研究阐明了KG在胃癌细胞中通过抑制细胞增殖、迁移和侵袭以及诱导细胞凋亡发挥抗肿瘤作用，但KG具有多种生物学功能，其他生物学途径可能被忽视；本研究只分析了PI3K/AKT/mTOR信号，不排除KG通过其他信号调控发挥作用。

综上所述，本研究表明KG对MGC 803和HGC 27细胞的增殖、促凋亡、抑制迁移和侵袭的作用，有望成为治疗胃癌的候选药物。此外，抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路至少部分是KG抗肿瘤作用的分子机制。

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