血根碱通过调控STUB1/GPX4诱导直肠癌细胞发生铁死亡

Sanguinarine induces ferroptosis of colorectal cancer cells by upregulating STUB1 and downregulating GPX4

摘要

目的 探究血根碱（SAN）对结直肠癌细胞增殖及铁死亡的影响。 方法 SW620和HCT-116细胞体外培养，在SW620细胞加入 浓度分别为0、0.5、1、1.5、2、2.5、3 μmol/L的SAN，HCT-116细胞加入0、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2 μmol/L的SAN。采用CCK8法检测检测细胞活力，并计算出IC₅₀；检测SAN对细胞的增殖抑制作用采用集落克隆实验；Transwell实验观测SAN对细胞侵袭迁移力的影响；ROS检测试剂盒通过流式细胞仪分析细胞ROS含量的变化；丙二醛（MDA）检测盒来检测脂质过氧化物的产生。氧化型谷胱甘肽/还原型谷胱甘肽定量试剂盒测定谷胱甘肽（GSH）水平。Western blotting法检测铁死亡相关蛋白（STUB1、GPX4）的表达。 结果 CCK8、集落克隆的结果显示，SAN可显著抑制SW620和HCT-116细胞增殖（P<0.05）；Transwell实验结果显示，SAN可抑制SW620和HCT-116细胞侵袭迁移能力（P<0.05）；流式细胞术检测显示：SAN显著促进SW620和HCT-116细胞内ROS的产生（P<0.05）；MDA检测结果显示，SAN可使SW620和HCT-116细胞内MDA含量增加（P<0.05）；GSH检测结果显示，SAN使SW620和HCT-116细胞内GSH下降（P<0.05）；Western blotting结果显示，SAN可通过调控STUB1下游蛋白GPX4的下调（P<0.05）。 结论 SAN可通过调节 STUB1/GPX4诱导结直肠癌细胞发生依赖性铁死亡，提供了新治疗结直肠癌的靶点以及实验依据。

Abstract

Objective To investigate the effect of sanguinarine (SAN) on proliferation and ferroptosis of colorectal cancer cells. Methods SW620 and HCT-116 cells treated with different concentrations of SAN were examined for cell viability changes using CCK8 assay to determine the IC₅₀ of SAN in the two cells. The inhibitory effects of SAN on proliferation, invasion and migration of the cells were evaluated using colony-forming assay and Transwell assays. ROS production in the treated cells was analyzed with flow cytometry, and lipid peroxide production was assessed by detecting malondialdehyde (MDA) level. Glutathione (GSH) levels in the cells were detected, and Western blotting was used to detect the expressions of ferroptosis-related proteins STUB1 and GPX4. Results SAN significantly inhibited the proliferation, invasion and migration of SW620 and HCT-116 cells. SAN treatment significantly promoted ROS production, increased intracellular MDA level, and lowered GSH level in the two cells (P<0.05). Western blotting showed that SAN significantly upregulated the expression of STUB1 and down-regulated the expression of its downstream protein GPX4 (P<0.05). Conclusion SAN induces ferroptosis in colorectal cancer cells by regulating STUB1/GPX4, which may serve as a new therapeutic target for colorectal cancer.

Graphical abstract

关键词

血根碱 / 结直肠癌 / 铁死亡 / STUB1 / GPX4

Key words

sanguinarine / colorectal cancer / ferroptosis / STUB1 / GPX4

在GLOBOCAN统计中，人类结直肠癌（CRC）发病率及死亡率至2020年的报告表明，CRC位居全球癌症发病率前3名，死亡率位居第2^［1］。虽然癌症研究取得了突破性的进展，但CRC仍然是危害人类健康且致死性高的癌症之一，全球范围内对其医治和控制的需求日益急迫。在追寻更高效治疗方法的历程中，发现了一种新型非凋亡性死亡方式—铁死亡^［2］，癌症治疗打开了新的大门。铁死亡是一种新发现，由铁累积导致的氧化损伤至细胞发生非调节性死亡，有着潜在的临床意义^{［3， 4］}，因此，开发出一种以铁死亡为靶向的肿瘤治疗方式，对治疗CRC具有重要意义。血根碱（SAN）是一种传统中草药，是从植物中提取的苯并菲啶类生物碱^［5］，具有非常广泛的药理作用，包括抗癌、抗炎和抗微生物等^［6］。最近的研究显示，SAN在许多类型的肿瘤中都具有抗癌活性，包括结直肠癌，如SAN通过STRAP和MELK之间的分离来抑制结直肠癌的生长并触发内在凋亡^［7］。然而，对SAN在结直肠癌细胞生长的影响及其相关分子机制尚未完全阐述。因此，本研究以HCT-116和SW620细胞为研究对象，观察SAN对它们的增殖抑制作用，形态的改变以及侵袭、迁移能力的影响，并研讨可能相关的机制，为CRC的临床治疗开辟新途径。

1 材料和方法

1.1 材料

CRC细胞株HCT-116和SW620、McCoy's 5A、DMEM及胎牛血清（FBS）（武汉普诺赛公司）。SAN和 Ferrostatin-1（Fer-1）（MCE）。胰酶细胞消化液（Biosharp），CCK-8（APExBIO）；GPX4、STUB1（Abcam）；β-actin和山羊抗兔 IgG（Proteintech）；总铁离子比色法检测试剂盒（普利莱）；丙二醛（MDA）检测试剂盒和活性氧（ROS）试剂盒（Beyotime Biotechnology）。

1.2 方法

1.2.1 细胞培养

将SW620、HCT-116分别培养在含10%血清、1%青霉素－链霉素、DMEM和McCoy's 5A中，在含5% CO₂且恒温（37 ℃）保湿培养箱中培养。

1.2.2 CCK-8检测细胞活力

待SW620、HCT-116细胞融合度为80%左右时种于96孔板，以5×10³/孔，培养在含5% CO₂的保湿、恒温（37 ℃）培养箱中，待贴壁后，更换含有不同浓度SAN（SW620：0、0.5、1、1.5、2、2.5、3 μmol/L；HCT-116：0、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、 2 μmol/L）的DMEM和McCoy's 5A培养液，分别培养24 h和72 h，每孔加入10 μL CCK-8试剂，黑暗孵育，约每30 min检测一次吸光度，用酶标仪于检测吸光度。根据数值作图并计算出SAN的半数抑制浓度（IC₅₀），用于后续实验。

1.2.3 集落克隆实验

将SW620，HCT-116细胞以800/孔种在6孔板，加入浓度分别为0、1 μmol/L Fer-1、1.5 μmol/L SAN-SW620（1 μmol/L SAN-HCT-116）以及两者联合组。培养14 d或50%以上单克隆细胞数超过50个，PBS缓慢清洗，4%多聚甲醛固定，结晶紫染色，PBS缓慢冲洗，自然晾干。

1.2.4 显微镜观测细胞形态及密度变化

将SW620、HCT-116细胞以2×10⁵/孔，种于6孔板，设4个分组，分别为含DMEM和McCoy's 5A培养液的对照组、1 μmol/L Fer-1组、1.5 μmol/LSAN（SW620）组（HCT-116：1 μmol/L SAN）及两者联合组，培养24 h后显微镜拍照。

1.2.5 侵袭、迁移实验

收集SW620，HCT-116细胞，迁移实验以1.5×10⁴/小室的无血清细胞悬液100 µL（侵袭实验则先在小室内加入基质胶与培养基混合液），加入600 µL含15%血清培养基于下室，培养24 h后，取小室，清洗，4%多聚甲醛中固定，结晶紫染色，清洗后自然晾干，光学显微镜下观察。

1.2.6 Labile Iron Pool（LIP）测定

使用总铁测定试剂盒（applygen）测量每个细胞系中的铁离子。首先，收集2×10⁶的细胞，然后用预冷的PBS洗两遍，加入100~200 μL裂解液，剧烈震荡或涡旋30 s左右，然后摇床裂解2 h，12 000 r/min 5 min后收集上清液并将其添加到含有铁还原酶的试剂中，室温、黑暗条件下孵育1 h。然后12 000 r/min 5 min取上清，在550 nm处测量吸光度A_{550 nm}。

1.2.7 脂质过氧化评估

ROS检测试剂盒将DCFH-DA以500 μL/孔加入6孔板中，染色后收集细胞，流式细胞仪检测ROS的生成量。MDA检测试剂盒来检测脂质过氧化物。氧化型谷胱甘肽/还原型谷胱甘肽定量试剂盒测定GSH水平。

1.2.8 Western blotting检测GPX4、STUB1的表达

将细胞分组培养后加入100 μL裂解液，冰上裂解，随后，12 000 r/min 4 ℃离心0.5 h。收集上清，计算出每组所需上样量采用BCA蛋白定量法。每组取60 μg蛋白进行电泳，转PVDF膜，封闭30 min，3次洗膜，每次10 min。4 ℃摇床敷一抗过夜。洗膜3次，每次5 min。室温摇床敷二抗1 h，洗膜3次，每次15 min。ECL显影，曝光仪采集图像。

1.3 统计学分析

采用Graphpad Prism 9.4.1软件进行统计，数据以均数±标准差表示，组间比较采用one-way ANOVA分析，以P<0.05表示差异有统计学意义。所有实验独立重复3次。

2 结果

2.1 SAN抑制SW620、HCT-116细胞活力及增殖能力

CCK-8结果显示： SAN在SW620和HCT-116细胞中表现细胞毒性以剂量依赖（图1A、B）和时间依赖 （图1C、D）。并计算出IC₅₀：SAN（SW620：1.79 μmol/L、HCT-116-1.22 μmol/L）_。取略低于IC₅₀的药物浓度：1.5 μmol/LSAN（SW620）和1 μmol/LSAN（HCT-116），用于后续实验。电子显微镜下观察得到：SAN抑制了SW620、HCT-116细胞的生长，与NC组比较，SAN组细胞形态与密度显著改变，而Fer-1则恢复了细胞的生长 （图1E、F）。

2.2 SAN对SW620、HCT-116细胞集落克隆能力的影响

SW620细胞组加入浓度分别为0、1 μmol/L Fer-1、1.5 μmol/LSAN以及两者合用组；HCT-116细胞组加入浓度分别为0、1 μmol/L Fer-1、1 μmol/L SAN以及两者合用组，观察细胞集落克隆形成（图2A、B）。结果显示SW620和HCT-116细胞在SAN的作用下集落克隆能力受到明显抑制，而Fer-1减弱SAN的抑制作用（图2C、D）。

2.3 SAN抑制SW620和HCT-116细胞迁移及侵袭力

Transwell小室侵袭迁移试验显示SAN可抑制SW620和HCT-116细胞迁移（图3A~D）及侵袭（图3E~H）能力。

2.4 SAN诱发人结直肠癌细胞铁死亡

流式细胞仪结果显示：SAN促进SW620、HCT-116细胞内ROS的产生，而Fer-1可逆转此现象（图4）。

2.5 SAN对SW620、HCT-116细胞内铁离子、MDA及GSH的影响

SAN显著升高了LIP的水平，但可以被Fer-1阻断（图5A、B）。相同分组，得到了与预期一样的结果，SAN显著升高了MDA的水平，此外同样可以被Fer-1阻断（图5A、D）。以同样的分组检测GSH，结果显示SAN显著降低GSH的水平，且此结果可以被Fer-1逆转（图5E、F）。

2.6 SAN上调STUB1表达，并降低GPX4发生铁死亡

蛋白印迹实验结果显示：与对照组相比，经SAN处理24 h后GPX4蛋白水平明显下降，STUB1表达显著增加，而Fer-1却逆转这一现象（图6）。

3 讨论

在过去的几十年里，由于化疗和靶向治疗的应用，结直肠癌的治疗取得了许多进展，但对结直肠癌的控制和治疗仍存在不足。越来越多的证据表明来自天然药物具有治疗癌症的潜力，且副作用小^［8］。

以往研究表明，SAN在许多类型的肿瘤中都具有潜在的抗癌活性，如NSCLC^{［9， 10］}、乳腺癌^［11］、结直肠癌^［12］和肝细胞癌^［13］。本研究通过体外观察SAN对SW620和HCT-116细胞增殖作用，并研讨相关机制。在本研究中，我们发现了SAN以时间及浓度依赖性发挥其抑制肿瘤增殖作用。鉴于曾有报道SAN可诱导肺癌及宫颈癌细胞发生铁死亡^{［14， 15］}。由于尚不清楚SAN在对SW620和HCT-116细胞死亡作用方式，基于前人研究，本文我们研究了其在调节铁死亡中的作用。与预期的一样，显微镜观察到与对照组相比SAN明显抑制了两株细胞的生长，而Fer-1则抑制了SAN的部分抗肿瘤作用。这些结果表明，SAN可能通过铁死亡途径降低了人结直肠癌细胞的生存能力，至少部分是通过诱导铁死亡作用。为了证实我们的猜想，我们继续进行侵袭迁移实验，我们发现SAN抑制了CRC细胞的生存力和侵袭及迁移能力， 同时也显著抑制了CRC细胞的生长和克隆的形成，且可以被Fer-1逆转此现象；这些结果表明SAN可能诱发CRC细胞发生铁死亡。

铁死亡是一种由Dr. Brent R.Stockwell团队提出的新认识，不同于与其他形式的细胞死亡，是铁诱发的非凋亡性细胞死亡^［2］。铁死亡的主要特征是铁异常积累，并诱导ROS、MDA、Fe²⁺升高，GSH含量降低^［16］。越来越多的研究表明，癌细胞死亡可通过诱导癌细胞发生铁死亡并抑制肿瘤进展^{［17， 18］}，提示铁死亡可能是一种新的抗肿瘤治疗策略。目前认为，触发铁死亡是由中枢调节剂GPX4来实现，脂质过氧化反应是铁死亡的关键步骤^［19］。由于GPX4介导的细胞膜脂修复缺陷和ROS积累，常导致细胞铁死亡^［20］。虽然目前尚不清楚SAN对癌细胞上铁的调控作用，但已有研究表明，SAN在促进ROS产生方面具有重要作用。SAN可诱导ROS产生和抑制Akt信号通路在肺癌细胞中发挥抗肿瘤作用^［21］。SNG诱导ROS依赖性宫颈癌细胞铁死亡^［15］。所有关于ROS骤增和谷胱甘肽耗竭的通路均可调控铁死亡^［22］。Khan等报道SAN通过诱导ROS促进PTC（甲状腺乳头状癌）细胞死亡^［23］。SAN治疗通过诱导ROS的产生促进晶状体上皮细胞死亡^［24］。此外，通过GSH预处理后减少ROS的产生来缓解SAN诱导的结果^［25］。已证实ROS诱导的脂质过氧化是铁死亡的关键因素之一^［26-28］。鉴于铁死亡最显著的特征是ROS的积累，我们推测SAN可能与结直肠癌细胞的铁死亡有关。为了验证这一假设，在有或没有 SAN的情况下，对结直肠癌细胞的ROS含量进行了评估。我们的研究结果显示，SAN组ROS含量明显高于NC组，而Fer-1能显著阻断SAN诱导SW620和HCT-116细胞产生的ROS，表明SAN有可能通过诱导铁死亡促进了SW620和HCT-116细胞的死亡。基于胞内LIP主要以Fe²⁺的形式存在，铁离子扮演重要角色存在在细胞铁死亡中^［29］，且脂质过氧化^［30］是铁死亡发生的关键指标，接下来我们探索SAN对于两株细胞内Fe²⁺和MDA的影响，我们发现SAN组MDA及Fe²⁺含量明显高于NC组，且Fer-1能逆转这一现象，进一步验证SAN有可能通过诱导铁死亡促进了SW620和HCT-116细胞的死亡。多则文献报道，GSH耗竭^{［31， 32］}是铁死亡发生的重要指标。与NC组比较，SAN组GSH显著低于NC组，而Fer-1则能抑制SAN导致的GSH下降这一现象。

为了进一步揭示SAN诱导SW620和HCT-116细胞铁死亡的机制，我们研究了SAN诱导SW620和HCT-116细胞铁死亡途径中关键蛋白的表达水平。已知道由脂质过氧化引起的铁死亡通过半胱氨酸-谷氨酸反转运蛋白和抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）经典途径进行调节。有文献报道，天然产物小白菊内酯（DMOCPTL）导致乳腺癌中GPX4的泛素化降解是引起细胞铁死亡的主要原因^［33］。伊马替尼通过促进STUB1介导的GPX4泛素化诱导胃肠道间质瘤铁死亡^［34］。CircDCBLD2通过促进STUB1介导的 PARK7泛素化降解来调节铁死亡^［35］。SAG通过增加STUB1的表达并导致GPX4的泛素化和降解，从而诱发肺癌细胞铁死亡^［14］。因此，我们评估了SAN是否在转录后水平上促进了结直肠癌细胞的铁死亡。与期望的一样，SAN治疗后GPX4蛋白水平显著降低。最后，我们发现SAN治疗增加了结直肠癌细胞中STUB1（一种E3泛素连接酶）的表达。STUB1（STIP1同源和含U-box蛋白1）作为与蛋白质质量控制相关的重要E3连接酶，编码16号染色体p13.3处Hsc70相互作用蛋白（CHIP）的羧基末端。STUB1基因包含7个外显子和6个内含子，编码含有303个氨基酸的蛋白质。根据已发表的文献，STUB1通过靶向各种底物在整个细胞中广泛分布。STUB1主要通过三种机制实现分子伴侣介导或错误折叠的蛋白质的细胞内降解：HSP70依赖性、HSP90依赖性和直接靶向客户蛋白进行降解^［35］。在大多数癌症中，STUB1通过直接促进底物降解或与分子伴侣蛋白协同工作来充当肿瘤抑制因子。曾文献报道SAN通过上调STUB1来降低GPX4蛋白的稳定性使其泛素化^［14］。因此，我们推测SAN增加人结直肠癌细胞STUB1的表达，并降低GPX4蛋白稳定性，促使细胞发生铁死亡。蛋白印迹显示：SAN通过上调STUB1的表达并降低了GPX4来诱导结直肠癌细胞的铁死亡，Fer-1可抑制SAN带来的结果。目前的数据表明，SAN通过调控STUB1/GPX4诱导了人结直肠癌细胞发生依赖性铁死亡。

综上所述，本研究初步证实SAN能够抑制SW620和HCT-116细胞的增殖和侵袭迁移行为，其机制可能与上调STUB1并且下调其下游的GPX4蛋白从而发挥调控铁死亡作用，提供了治疗结直肠癌新的靶点以及实验依据。

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基金资助

安徽省高等学校科学研究项目（自然科学类）重大项目(2022AH040216)

安徽省高等学校科学研究项目（自然科学类）重大项目(2022AH051489)

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