胃癌组织中高表达ATP5A1与患者术后的不良预后和肿瘤细胞的糖代谢有关

High expression of ATP5A1 in gastric carcinoma is correlated with a poor prognosis and enhanced glucose metabolism in tumor cells

摘要

目的 分析ATP5A1在胃癌中的表达及对患者预后的影响，并探讨其调控肿瘤细胞糖代谢的作用机制。 方法 回顾性分析2013年2月~2016年11月在我院行胃癌根治术的115例患者，检测ATP5A1在胃癌组织中的表达情况并以IOD值中位数为界，将样本分为ATP5A1高表达组（n=58）和ATP5A1低表达组（n=57），分析其对患者术后远期预后的影响；慢病毒转染技术调控胃癌细胞系（MGC803）中ATP5A1基因的表达，并探究其对胃癌细胞糖代谢的影响及可能的分子机制；将裸鼠随机分成对照组、ATP5A1过表达组和低表达组（3只/组）。收集对照组、敲低和过表达ATP5A1基因的胃癌细胞悬液，分别接种到对应组裸鼠背部皮下，构建裸鼠移植瘤模型分析ATP5A1对肿瘤生长和糖代谢的影响。 结果 ATP5A1在胃癌组织中高表达（P<0.05），并与外周血CEA、CA19-9，病理分级、T分期及N分期密切相关（P<0.05）；而高表达组患者术后5年生存率低（P<0.001），且ATP5A1高表达是影响胃癌患者术后生存期的独立危险因素（P<0.05）；ROC曲线表明，ATP5A1高表达对患者预后具有预判价值（P<0.001）。过表达ATP5A1上调胃癌细胞对葡萄糖摄取和乳酸生成量以及糖代谢关键酶HK2、PFK1、LDHA的蛋白水平（P<0.05），而干扰ATP5A1则结果相反（P<0.05）；在体实验表明，ATP5A1过表达增加胃癌细胞糖代谢（P<0.05），且促进肿瘤的生长（P<0.05）。高表达ATP5A1促进胃癌细胞中p-JNK和p-JUN的表达（P<0.05），且JNK抑制剂SP600125阻遏了过表达ATP5A1胃癌细胞糖代谢的促进作用（P<0.05）。 结论 胃癌组织中ATP5A1高表达并影响患者远期预后不良，且至少部分是通过JNK/JUN通路促进胃癌细胞的糖代谢。

Abstract

Objective To analyze the expression level of ATP5A1 in gastric carcinoma and its influence on the prognosis of the patients and glucose metabolism in the tumor cells. Methods We retrospectively analyzed the data of 115 patients undergoing radical resection of gastric carcinoma in our hospital from February, 2013 to November, 2016. ATP5A1 expression in the surgical specimens were detected using immunohistochemistry, and the long-term prognosis of the patients with high (n=58) and low ATP5A1 expression (n=57) were analyzed. In gastric carcinoma MGC803 cells, the effects of lentivirus-mediated ATP5A1 knockdown or overexpression on glucose metabolism were investigated. We also observed the growth and glucose metabolism of xenografts derived from MGC803 cells with ATP5A1 knockdown or overexpression in nude mice. Results ATP5A1 was significantly overexpressed in gastric carcinoma tissues in close correlation with blood CEA and CA19-9 levels, pathological grade, T stage and N stage (P<0.05). ATP5A1 overexpression was an independent risk factor for a significantly lowered 5-year survival rate of patients with gastric carcinoma (P<0.05). ROC curve analysis demonstrated the predictive value of high ATP5A1 expression for the patients' prognosis (P<0.001). In MGC803 cells, ATP5A1 overexpression significantly up-regulated cellular glucose uptake and lactate production and increased the protein levels of HK2, PFK1, and LDHA (P<0.05), while ATP5A1 knockdown produced the opposite changes (P<0.05). In the tumor-bearing mice, overexpression of ATP5A1 increased glucose metabolism of the tumor cells and promoted tumor growth (P<0.05). Overexpression of ATP5A1 promoted the expressions of p-JNK and p-JUN in MGC803 cells (P<0.05), and the JNK inhibitor SP600125 significantly inhibited the enhancement of cellular glucose metabolism induced by ATP5A1 overexpression (P<0.05). Conclusion High ATP5A1 expression in gastric cancer is associated a poor long-term prognosis of the patients, and its effect is mediated at least partly by promoting glucose metabolism of the cells through the JNK/JUN pathway.

Graphical abstract

关键词

ATP5A1 / 胃癌 / 糖代谢 / 预后 / JNK/JUN通路

Key words

ATP5A1 / gastric carcinoma / glucose metabolism / prognosis / JNK/JUN pathway

胃癌是全球最常见的消化道恶性肿瘤之一^{［1， 2］}，据2022年统计其在我国恶性肿瘤中新发病率和死亡率均位列第3^［3］。即便现有的医疗技术（手术、化疗、放疗和靶向药物治疗等）在很大程度上提高了我国胃癌的诊疗水平，但患者术后5年生存率仍然低于30%^［4-8］。既往研究表明，肿瘤细胞能量代谢直接或间接调控肿瘤细胞增殖、侵袭等恶性生物学行为，影响患者远期预后，而其中最为重要的是糖代谢^［9-11］。因此，筛选调节糖代谢的关键分子有助于评估胃癌患者的远期预后。ATP5A1是人类基因组中编码ATP合酶的一个关键基因，维持线粒体功能，与调控细胞代谢密切相关^［12-14］。据报道，ATP5A1参与动脉粥样硬化血管内皮细胞的糖代谢^［15］，在宫颈癌、乳腺癌等恶性肿瘤中高表达，促进癌细胞的恶性行为并影响患者预后^［16-18］。但是ATP5A1在胃癌中的表达水平和生物学功能还未见报道。本研究旨在分析ATP5A1在胃癌中的表达情况以及对患者预后的影响，并进一步通过体内外实验探索其对胃癌细胞中糖代谢的影响，以期为判断胃癌患者的术后生存期提供新的参照。

1 资料和方法

1.1 临床资料和样本来源

本研究共纳入115例2013年2月~2016年11月我院收治的原发性胃癌患者，所有患者未见合并其他恶性肿瘤，且未进行任何抗肿瘤治疗。通过我院永久保存电子档案调取患者的性别、年龄、病理类型、临床病理分期和肿瘤标志物等临床病理资料；通过电话随访获得患者术后是否发生肿瘤相关性死亡以及具体时间；从我院病理科调取胃癌和癌旁组织的病理蜡块。本研究已获得我院伦理委员会批准（审批号：伦科批字［2022］KY028号）。

1.2 动物及试剂

MGC803细胞购自国家生物医学实验细胞资源库，RPMI 1640培养基、0.25%胰酶均（Gibco），胎牛血清（武汉普诺赛生命科技有限公司），BALA/c裸鼠（江苏集萃药康生物科技股份有限公司），JNK抑制剂SP600125（MCE），ATP5A1多克隆抗体、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、磷酸化的JNK（p-JNK）、c-Jun（JUN）和磷酸化的c-Jun（p-JUN），乳酸脱氢酶A（LDHA）、己糖激酶（HK2）、磷酸果糖激酶1（PFK1）、乳酸测定试剂盒和葡萄糖测定试剂盒（Abcam），内参抗体GAPDH（Proteintech），辣根过氧化物酶（HRP）标记山羊抗兔IgG聚合物和二氨基联苯胺（DAB，北京中杉金桥生物技术有限公司）。

1.3 实验方法

1.3.1 免疫组织化学染色

将制备好的切片，首先在60度烘箱中烤片，后经脱蜡、梯度酒精水化、磷酸缓冲盐溶液抗原修复、过氧化氢去除内源性过氧化物酶和封闭。依次将一抗（ATP5A1，1∶1000）和二抗（酶标山羊抗兔/鼠IgG聚合物，1∶1）滴加到组织上进行孵育染色、DAB显色和细胞核复染。切片经扫描后使用ImageJ软件测定ATP5A1的相对积分光密度值（IOD）。以IOD值中位数（2.75）为界，将样本分为ATP5A1高表达组（n=58）和ATP5A1低表达组（n=57）。

1.3.2 细胞培养

MGC803细胞用RPMI 1640完全培养基（10%血清、100 U/mL青霉素和0.1 mg/mL链霉素）培养，待细胞密度达到70%~80%时，采用慢病毒转染技术构建ATP5A1过表达组（LV-ATP5A1）、低表达组（Si-ATP5A1）和对照组，经嘌呤霉素（10 μg/mL）筛选得到稳定表达细胞株用于后续实验。为了验证JNK/JUN信号通路参与ATP5A1调控胃癌细胞的糖代谢，在LV-ATP5A1组的胃癌细胞中添加JNK抑制剂（SP600125，10 μmol/L）处理24 h^{［19， 20］}，设置成SP600125组。

1.3.3 裸鼠移植瘤模型的构建

选择4~6周龄、体质量20~22 g的雄性BALB/c裸鼠构建模型。将裸鼠随机分成对照组、ATP5A1过表达组（LV-ATP5A1）和低表达组（Si-ATP5A1），3只/组。收集对照组、敲低和过表达ATP5A1基因的胃癌细胞悬液（1×10⁷个），各取100 μL分别接种到对照组、Si-ATP5A1组和LV-ATP5A1组裸鼠背部皮下。观察并记录裸鼠的状态和肿瘤大小变化，饲养3周后，颈椎脱臼法处死裸鼠，剖离瘤体，拍照称重记录大小。

1.3.4 Western blot检测

分别提取出待测胃癌细胞和移植瘤中的总蛋白，并测定其浓度，将蛋白质样品通过电泳分离出来并转移至聚丙烯酰胺（PVDF）膜上。膜经封闭、一抗（ATP5A1、GAPDH、JNK、p-JNK、JUN、p-JUN、HK2、PFK1和LDHA，1∶1000）和二抗（HRP标记山羊抗兔/鼠IgG聚合物，1∶3000）孵育后，再经超敏化学发光液曝光和多功能凝胶成像系统采集图片。

1.3.5 葡萄糖摄取量和乳酸生成量检测

将胃癌细胞种于96孔板中（2×10³/孔），根据葡萄糖和乳酸测定试剂盒的说明书测定葡萄糖摄取量和乳酸生成量。

1.4 统计学方法

采用卡方检验进行计数资料的组间比较。计量数据采用均数±标准差表示，t检验分析两组间数据，3组间比较采用单因素方差分析。患者术后5年生存率采用Kaplan-Meier（K-M）曲线表示，Log-rankχ²检验分析其差异。ROC曲线用于预测ATP5A1对胃癌患者预后的评估价值。Cox风险比例模型用于分析影响患者预后的独立危险因素。P<0.05表示差异有统计学意义。所有数据均采用SPSS 26.0软件进行分析。

2 结果

2.1 ATP5A1 在胃癌组织中高表达

免疫组化检测发现，相对于癌旁组织，ATP5A1在胃癌组织中高表达，且主要表达在细胞质中（P<0.05，图1）。

2.2 胃癌中ATP5A1表达量与患者临床病理的恶性进展参数密切相关

相较于ATP5A1低表达组患者，过表达组患者中外周血CEA≥5 μg/L、CA19-9≥37 kU/L以及G3-G4、T3~T4和N2~N3期的患者占比明显较高（P<0.05，表1）。

2.3 ATP5A1高表达影响胃癌患者术后远期预后

K-M曲线显示，相较于ATP5A1低表达组，ATP5A1高表达组患者术后5年生存率明显较低（P<0.001，图2）。

2.4 ATP5A1高表达是影响胃癌患者术后远期预后的独立危险因素

ATP5A1高表达、CEA≥5 μg/L、CA19-9≥37 KU/L、G3-G4、T3-T4 期及N2-N3期是影响胃癌患者术后生存期的独立危险因素（P<0.05，表2）。

2.5 ATP5A1表达量对胃癌患者根治术后生存情况的预测价值

ROC曲线分析结果显示，曲线下面积（AUC）为0.825，以ATP5A1相对表达量2.705为截点值，其预测胃癌患者术后5年死亡的敏感性为80.36%，特异性为71.19%（P<0.001，图3）。

2.6 ATP5A1基因过表达促进胃癌细胞糖代谢

慢病毒转染技术调控胃癌细胞系（MGC803）中ATP5A1基因的表达（P<0.05，图4A、B）。相较于对照组，LV-ATP5A1组细胞的葡萄糖摄取量和乳酸生成量增多，而Si-ATP5A1组则减少（P<0.05，图4C、D）。此外，Western blot结果显示，己糖激酶（HK2）、磷酸果糖激酶-1（PFK1）和乳酸脱氢酶（LDHA）在LV-ATP5A1组中表达升高，而在Si-ATP5A1组降低（P<0.05，图4E、F）。

2.7 ATP5A1通过激活JNK/JUN信号通路促进胃癌细胞糖代谢

Western blot结果显示，p-JNK和p-JUN在LV-ATP5A1组细胞中表达升高，而在Si-ATP5A1组中表达降低（P<0.05，图5A、B）。此外，相对于LV-ATP5A1组，SP600125组细胞葡萄糖摄取量和乳酸生成量减少（P<0.05，图5C、D），且HK2、PFK1和LDHA的表达也下降（P<0.05，图5E、F）。

2.8 ATP5A1在体促进移植瘤的生长和糖代谢

裸鼠皮下成瘤结果表明，相较于对照组，LV-ATP5A1组中裸鼠移植瘤重量和体积显著增加，而Si-ATP5A1组则减小（P<0.05，图6A~C）。另外，Western blot结果显示，LV-ATP5A1组移植瘤中糖代谢关键酶的表达上调，而Si-ATP5A1组则下调（P<0.05，图6D、E）。

3 讨论

胃癌细胞的糖代谢与患者预后不良之间存在密切关系，深入了解和干预糖代谢通路有助于改善患者的治疗效果和生存期^{［21，22］}。本研究发现ATP5A1在胃癌组织中高表达且影响患者五年生存率，更深入地研究证实ATP5A1至少部分是通过激活JNK/JUN信号通路促进胃癌细胞糖代谢。

既往报道^{［16-18， 24， 25］}显示，ATP5A1在宫颈癌、大肠癌等恶性肿瘤中高表达，促进肿瘤的发生及进展影响患者预后，而在结肠腺癌组织中低表达以及与患者的远期预后负相关^［26］，但其在胃癌中未见相关报道。我们通过对临床病理标本分析发现，ATP5A1在胃癌组织中高表达，且Kaplan-Meier生存分析显示，ATP5A1高表达组患者术后5年生存率较低表达组显著降低。另外，在大肠癌中，ATP5A1蛋白的表达与大肠癌组织TNM分期、远处转移有关，并且与患者血清中CEA表达水平高度相关^［18］。而我们通过对胃癌患者临床数据分析，发现ATP5A1基因表达量与外周血CEA、CA19-9水平，病理分级以及T分期和N分期呈正相关。另外，通过比例风险回归模型以及ROC曲线分析发现，ATP5A1高表达可作为独立危险因素影响胃癌患者术后远期预后不良，且具有一定的预后评估价值。以上结果表明ATP5A1在胃癌中高表达且影响患者预后，但其在胃癌细胞中的调控机制尚不清楚。

越来越多的证据表明胃癌细胞增殖、侵袭等恶性生物学行为与癌细胞的糖代谢密切相关^{［27， 28］}，而ATP5A1在糖代谢中具有重要的调控作用^［26］。本研究结果显示，过表达ATP5A1促进胃癌细胞的葡萄糖摄取量和乳酸生成量，而干扰则抑制葡萄糖摄取量和乳酸生成量。此外，HK2、PFK1和LDHA等关键酶在糖代谢过程中起到关键作用^［29］，进一步研究发现过表达ATP5A1上调胃癌细胞中HK2、PFK1和LDHA的表达水平，而干扰ATP5A1则表达下调。更为重要的是，过表达ATP5A1在体促进移植瘤的生长和糖代谢，而干扰ATP5A1则抑制移植瘤的生长和糖代谢。这些数据表明，ATP5A1促进胃癌细胞糖代谢，但是相关的分子机制不明。

既往研究表明，JNK/JUN信号通路在胃癌细胞糖代谢过程中起着关键调控作用^［30］。本研究结果显示，在过表达ATP5A1的胃癌细胞中p-JNK和p-JUN的表达上调，而低表达则结果下调。此外，在过表达ATP5A1的胃癌细胞中加入JNK/JUN信号通路抑制剂，发现胃癌细胞糖代谢促进作用受到了干扰。这提示，ATP5A1至少部分是通过激活JNK/JUN信号通路促进胃癌细胞糖代谢。

本研究存在一定的价值：首先，我们发现胃癌组织中ATP5A1高表达且影响患者远期预后，这一结果有望为胃癌患者术后生存期提供新的参照。另外，我们发现ATP5A1促进胃癌细胞糖代谢与JNK/JUN信号通路的激活有关，这拓宽了关于ATP5A1在胃癌细胞中的生物学功能，且有望为分子靶向治疗胃癌提供了新的参照。

当然，本研究仍存在一定的不足。首先，本研究仅纳入115例患者，样本量相对较少，因此所得结果仍需要大量样本加以验证。其次，胃癌细胞糖代谢的作用机制是相当复杂的，本研究仅提出ATP5A1促进胃癌细胞糖代谢可能与JNK/JUN信号通路相关，但是否与其他的机制和途径共同调控胃癌细胞糖代谢有待进一步研究。

综上，胃癌患者术后预后不良与癌组织ATP5A1基因高表达相关，并且该基因高表达能够促进胃癌细胞的糖代谢且至少部分是通过激活JNK/JUN通路以促进细胞糖代谢。

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