内质网应激相关基因在主动脉夹层疾病中的差异性表达及与免疫浸润的相关性

Differential expressions of endoplasmic reticulum stress-associated genes in aortic dissection and their correlation with immune cell infiltration

摘要

目的 探讨内质网应激相关基因（ERSAGs）在主动脉夹层疾病（AD）中的差异性表达及免疫浸润相关性，为AD的治疗寻找新的靶点。 方法 检索GEO数据库，下载GSE190635及GSE98770两个主动脉夹层mRNA数据集，R软件分析AD患者主动脉与正常主动脉差异表达基因（DEGs），从GeneCards网站下载ERSAGs基因集。GeneMANIA数据库分析内质网应激（ERS）差异基因晚期糖基化终末产物受体（AGER）相互作用的蛋白。基于GSE98770数据集使用R语言CIBERSORT包计算AD患者主动脉壁组织内22种免疫细胞分布比例。临床收集20例主动脉壁标本，分为AD组和非AD组（n=10/组），qRT-PCR检测AGER表达量。使用TRRUST数据库和NetworkAnalyst数据库分析预测AGER上游转录因子、miRNA及调控作用化合物。 结果 获取到ERS差异基因AGER，与其相互作用的蛋白共有20种，主要生物功能：模式识别受体信号通路，DNA结合转录因子活性的正向调节，骨髓白细胞迁移，白细胞迁移，调节I-kappaB激酶/NF-kappaB信号传导。AD中AEGR表达水平与Treg细胞丰度间呈正相关（r=0.59，P<0.05）。qRT-PCR检测显示，AD组主动脉壁AGER表达量为1.00±0.30，非AD组表达量为1.76±0.68，差异具有统计学意义（P<0.05）。ROC曲线分析显示，AGER预测AD的AUC=0.86（95% CI：0.67~1.00，P=0.0073），cut-off值为1.335，对应的敏感性和特异性分别为80%、90%。AGER调控网络预测到3种转录因子，3种miRNAs，27种化合物。 结论 内质网应激相关基因AGER在主动脉夹层疾病中的低表达，其可能通过Treg细胞影响AD的发生。

Abstract

Objective To explore differentially expressed endoplasmic reticulum stress-associated genes (ERSAGs) in aortic dissection (AD) and their correlations with immune cell infiltration to identify new therapeutic targets for AD. Methods Two AD mRNA expression datasets (GSE190635 and GSE98770) were downloaded from GEO database for analysis of differentially expressed genes between the aorta of AD patients and normal aorta using R software. ERSAGs dataset was downloaded from GeneCards website, and GeneMANIA database was used to analyze the protein-protein interaction network of the differentially expressed ERSAGs and the proteins interacting with these genes. Based on GSE98770 dataset we analyzed the distributions of 22 immune cells within the aortic wall of AD patients using CIBERSORT package of R software. Surgical aortic wall specimens were obtained from 10 AD patients and 10 non-AD patients for detecting AGER mRNA expression using qRT-PCR, and the upstream transcriptional factors, miRNAs, and chemicals targeting AGER were analyzed using the TRRUST database and NetworkAnalyst database. Results Bioinformatic analysis suggested significant differential expression of AGER in AD, which interacted with 20 proteins involved in pattern recognition receptor signaling pathway, positive regulation of DNA-binding transcription factor activity, myeloid leukocyte migration, leukocyte migration, and regulation of the I-κB kinase/NF-κB signaling. In AD, AGER expression level was positively correlated with Treg cell abundance (r=0.59, P<0.05). The results of qRT-PCR demonstrated significantly lower expression of AGER mRNA in AD than in non-AD patients (1.00±0.30 vs 1.76±0.68, P<0.05). ROC curve analysis showed that at the cut-off value of 1.335, AGER had an AUC of 0.86 (95% CI: 0.67-1.00, P=0.0073) for predicting AD. Three transcriptional factors, 3 miRNAs, and 27 chemicals were predicted in the AGER regulatory network. Conclusion AGER is lowly expressed in the aorta of AD patients and may influence the occurrence of AD through Treg cells.

Graphical abstract

关键词

主动脉夹层 / 内质网应激 / 免疫浸润 / 生物信息学

Key words

aortic dissection / endoplasmic reticulum stress / immune cell infiltration / bioinformatics

主动脉夹层（AD）是由于主动脉内膜破裂， 主动脉腔内高速的血液通过内膜破口进入主动脉壁，从而导致主动脉壁中层撕裂进而形成真假双腔主动脉的一种病理变化^［1］。根据AD撕裂位置和范围，可分为A型AD和B型AD（STANFORD分型法）^［2］。AD急性发病患者死亡率极高，往往导致患者院外猝死^［3］。目前，A型AD的治疗方法主要是开胸急诊手术行人工血管替换术，而B型AD的治疗方法主要是介入下胸主动脉腔内隔绝术（TEVAR）^［4］。尽管如此，AD的死亡率仍然很高，特别是在医疗条件较差的地区，并非所有患者都能得到及时有效的治疗 ^［5，6］。因此，有必要进一步研究AD的发病机制，从基因层面进一步寻找新的治疗靶点，开发新的治疗方法。

蛋白稳态是细胞存活的基础，失衡将导致包括代谢、神经退行性、肿瘤和心血管疾病在内的各种疾病 ^［7］，而内质网（ER）功能是对其产生的蛋白质进行质量控制，负责维持蛋白质稳态 ^［8］。既往文献报道内质网应激（ERS）在肿瘤^{［9， 10］}、糖尿病、肝脂肪变性、缺血性心力衰竭、血管钙化疾病中均发挥了一定作用 ^［11-16］。然而目前在AD中尚无系统性分析内质网应激相关基因（ERSAGs）及其免疫浸润特点的研究。

本研究通过生物信息学方法分析GEO数据库AD患者主动脉与正常主动脉差异表达基因（DEGs），发现差异表达的晚期糖基化终末产物受体（AGER），且在临床标本中进一步验证，探究了AGER与免疫细胞浸润的相关性。本研究结果有助于进一步理解AD的病理生理机制，为未来药物治疗提供潜在的新的治疗靶点。

1 资料和方法

1.1 GEO数据库

通过检索GEO数据库（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/）获取并下载GSE190635及GSE98770两个AD mRNA表达谱。GSE190635数据集（GPL570平台）包含4例AD患者和4例正常对照主动脉标本；GSE98770（GPL14550平台）包含6例AD和5例正常对照主动脉标本。完整下载两个数据集后使用R语言软件进行差异分析。

1.2 差异表达基因（DEGs）分析

通过R软件GEOquery包从GEO数据库中下载数据集，limma包标准化数据，进行两组差异分析， 差异分析结果用ggplot2 R软件包绘制火山图进行可视化，设定|log fold change （FC）|>1，调整后P<0.05的基因为DEGs，同时对显著表达的分子用热图形式进行可视化来直观显示DEGs。

1.3 ERS差异基因的分析

从GeneCards网站下载ERSAGs基因集 ^［17］，并且与GSE190635数据集和GSE98770数据集差异基因进行取交集，获取AD中ERS差异基因，并且绘制韦恩图。

1.4 PPI和功能分析

为探索ERS差异基因及其相互作用的蛋白，使用GeneMANIA数据库（http：//genemania.org/）来进行PPI（protein-protein interaction）分析和蛋白功能分析 ^［18］。

1.5 免疫浸润分析

基于CIBERSORT（ CIBERSORT.R脚本分析 ）核心算法，应用R软件（4.2.1版本），采用CIBERSORT［v1.03］R包，根据CIBERSORTx网站（https：//cibersortx.stanford.edu/）提供的22种免疫细胞的markers计算GSE98770数据集AD患者主动脉壁组织的免疫浸润情况 ^［19］。

1.6 ERS差异基因调控网络构建

为预测枢纽基因的关键转录因子（TFs），使用TRRUST数据库（第2版），一个人类和小鼠转录调控网络数据库 ^［20］。在当前版本的TRRUST数据库中含有800个人类TFs和82个小鼠TFs，分别有8444和6552个调控关系。小分子miRNA对靶分子具有抑制调控作用，基于NetworkAnalyst在线数据库，构建ERS差异基因miRNA调控网络 ^［21］。同时检索此数据库，设置检索源为CTD数据库，预测具有调控ERS差异基因作用的化合物。

1.7 临床标本收集和qRT-PCR验证

AD病例纳入标准：明确诊断为AD且接受了主动脉血管置换术，年龄>18岁；排除标准：合并结缔组织病，严重感染或恶性肿瘤。冠脉搭桥病例纳入标准：因冠心病行冠脉搭桥手术者；排除标准：合并结缔组织病，严重感染或恶性肿瘤。本研究共纳入20例主动脉壁临床标本进一步验证ERS差异基因：其中10例主动脉壁临床标本是接受了主动脉血管置换的AD患者主动脉壁组织（AD组），患者年龄46~78岁；另外10例主动脉壁组织标本作为非AD对照组（NAD组），来源于冠脉搭桥患者手术中升主动脉打孔处主动脉壁组织，患者年龄52~74岁。本研究经皖南医学院第一附属医院医学伦理委员会的批准（审批号：2021伦审国研第02号）。

使用TRIzol试剂（Invitrogen）提取主动脉壁组织总RNA，mRNA逆转录采用Vazyme公司Hiscript II Q RTsuperMix for qPCR（+gDNA wiper）试剂盒进行操作。qRT-PCR使用AceQ qPCR SYBR Green Master Mix试剂盒，采用12.5 μL反应体系，引物序列如表1。结果计算运用2^-ΔΔCT 方法，采用Prism 9软件计算统计学差异并绘图。

1.8 统计学分析

使用R软件（4.2.1版）、Prism 9软件进行统计学分析。计量数据采用均数±标准差表示，通过Student's t检验进行临床样本中基因表达水平的差异比较。P<0.05时认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 DEGs分析

本研究纳入了GSE190635数据集和GSE98770数据集。经过差异基因分析（|log fold change （FC）|>1，调整后P<0.05），绘制火山图（图1A、C）和热图（图1B、D）。GSE190635数据集含有636个差异基因，其中上调基因339个，下调基因297个；GSE98770数据集共有差异基因251个，其中上调基因97个，下调基因154个。

2.2 ERS差异基因分析

将GSE190635数据集和GSE98770数据集获取的差异基因与GeneCards网站下载ERSAGs基因集进行韦恩图绘制，取交集后获取到1个AD疾病ERS差异基因（图2），即AGER，在两个GSE数据集中均属于低表达基因。

2.3 PPI分析

GeneMANIA数据库分析显示，ERS差异基因AGER相互作用的蛋白共有20种，主要生物功能：模式识别受体信号通路；DNA结合转录因子活性的正向调节；骨髓白细胞迁移；白细胞迁移；调节I-kappaB激酶/NF-kappaB 信号传导（图3）。

2.4 ERS差异基因免疫细胞浸润特点分析

基于GSE98770数据集分析AD患者主动脉壁组织内22种免疫细胞分布比例（图4A）。同时进行各种免疫细胞间相关性分析（图4B），结果显示，初始B细胞与激活的记忆性CD4+T细胞、中性粒细胞呈负相关（P<0.05），但与单核细胞呈正相关（P<0.05）；记忆性B细胞与中性粒细胞呈正相关（P<0.05）；CD8+T细胞与激活的NK细胞呈正相关（P<0.05），而与嗜酸性类细胞呈负相关（P<0.05）；初始CD4+T细胞与T细胞滤泡辅助细胞、嗜酸性粒细胞呈正相关（P<0.05），而与调节性T细胞（Treg细胞）呈负相关（P<0.05）；CD4+记忆激活性T细胞与初始B细胞呈负相关（P<0.05）；T细胞滤泡辅助细胞与初始CD4+T细胞、嗜酸性粒细胞呈正相关（P<0.05）；Treg细胞与激活性NK细胞、静息性肥大细胞呈正相关（P<0.05），而与嗜酸性粒细胞呈负相关（P<0.05）；γδT细胞与中性粒细胞呈正相关（P<0.05），而与静息性NK细胞呈负相关（P<0.05）；激活性NK细胞与CD8+T细胞、静息性肥大细胞呈正相关（P<0.05）；M1型巨噬细胞与静息性树突状细胞正相关（P<0.05）。AEGR表达水平与22种免疫细胞丰度间的相关性分析显示（图4C），AEGR表达水平与Treg细胞丰度间呈正相关（r=0.59，P<0.05，图4D）。

2.5 临床标本验证

qRT-PCR检测显示，AD组主动脉壁AGER表达量为1.00±0.30，NAD组表达量为1.76±0.68，差异具有统计学意义（P=0.0048，图5A）。ROC曲线分析显示，AGER预测AD疾病的AUC=0.86（95% CI：0.67~1.00，P=0.0073，图5B），cut-off值为1.335，对应的敏感性和特异性分别为80%、90%。

2.6 ERS差异基因AGER调控网络预测

基于TRRUST数据库，预测到AGER上游3个转录因子（表2）。通过NetworkAnalyst在线数据库构建了AGER基因miRNA调控网络，预测到3种miRNAs（图6A），即hsa-miR-195-5p， hsa-miR-10a-5p和has-miR-16-5p。检索发现27种化合物可能对于AGER具有调控作用（图6B）。

3 讨论

本研究纳入分析两个GSE数据集，发现AGER在AD患者主动脉壁内低表达，为探讨AGER可能的作用机制，我们分析了其与免疫细胞浸润的相关性，结果表明AGER可能通过Treg细胞影响AD的发生，可能是治疗AD的新靶点。

ERS与肿瘤、心肌损伤等疾病密切相关。既往研究显示ATF3通过ERS途径调控SPHK1减轻心肌损伤 ^［22］；在结肠癌中，冬凌草甲素通过TP53促进ERS来增加肠癌细胞死亡 ^［23］。目前，ERS相关基因在AD疾病中的作用未见报道，系统性分析AD疾病中的ERS相关基因的差异性表达有助于进一步了解其发病机制。基于生物信息学方法，本研究分析获得了1个ERS相关差异基因AGER，且AGER在AD中低表达。AGE来源于涉及糖或其降解产物的氧化和非氧化途径，还原糖通过一系列反应与蛋白质中的氨基反应，也与核酸和脂质反应（如脂质过氧化反应）^［24］。AGER定位于包括单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞和脂肪细胞在内的几种细胞表面，能够与AGE相结合从而介导氧化和促炎作用，促进ROS的产生和NF-κB的激活，继而导致促炎细胞因子（IL-1β、TNF-α、IGF-1）和细胞粘附分子ICAM-1，VCAM-1的分泌增加 ^［25］。AGER的过度表达和AGE-AGER的相互作用尤其涉及到阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病，包括创伤性脑损伤和肌萎缩侧索硬化症^［26］。长期的高血糖产生的AGE会显著增加心血管疾病的风险，如动脉粥样硬化、中风、心肌梗死。AGE与平滑肌细胞和内皮细胞以及血小板中AGER相结合触发一系列细胞内信号通路，诱导血管平滑肌细胞功能的改变，增加内皮细胞的增殖、炎症和通透性，并促进血小板的激活和聚集^{［27， 28］}。血管平滑肌细胞在体内的主要功能是通过血管壁的收缩和舒张来调节血流量，在应对环境压力时，平滑肌细胞会发生表型转换，从相对“静止”状态转变为高度增殖和迁移的“合成”状态，这被认为是AD 发病机制的主要驱动因素 ^［29］。因此，本研究结果表明，AD疾病中AGER可能发挥着调控平滑肌表型转换的作用。主动脉瘤疾病中AGE升高，而溶解型AGER降低，AGE在细胞外基质基底膜成分之间产生非酶交联，继而激活多种信号通路，导致管壁硬化 ^{［30， 31］}。本研究显示AGER在AD血管壁组织中也存在差异性表达。因此在AD中AGER可能与AGE结合后通过激活信号通路导致主动脉平滑肌表型转换及管壁顺应性下降继而导致患者发生AD。

ERS与各种与慢性炎症相关的病理状况有关，其可以触发炎症途径和促炎刺激，如Toll样受体配体、活性氧物质和细胞因子。这些促炎信号可以启动ERS并导致未折叠蛋白反应激活，从而进一步放大炎症反应 ^［32］。免疫炎症相关机制在AD疾病中发挥重要作用，比如在动物模型中中性粒细胞分泌的MMP9能够诱导AD ^［33］。主动脉重塑在AD发生中至关重要，既往研究表明重塑过程取决于细胞、促炎介质和MMP之间的复杂相互作用，然而这些相互作用由免疫反应调节 ^{［34， 35］}。有研究显示免疫浸润指数能够作为AD术后短期预后的评价指标 ^［36］。免疫细胞浸润在AD发生发展中也发挥了重要作用，Treg细胞在被CD25单克隆抗体阻断后免疫细胞激活反应将受到明显抑制，IL-10免疫反应异常，进而促进主动脉瘤发生AD ^［37］。本研究发现AGER表达量与Treg细胞呈正相关，说明AGER可能作为潜在的靶点调控主动脉壁Treg细胞免疫浸润继而影响AD的发生。

本研究对AGER在AD血管壁组织中低表达的原因进行了系统性分析。由于mRNA的转录受到调控因子的调控，因此我们通过数据库分析预测AGER上游的转录因子，发现转录因子NFKB1，PPARG和RELA可能导致AGER在AD疾病中低表达。MiRNA是内源性非编码RNA分子，长度为18~22 nt，靶向基因的3'UTR区，可以调节基因表达、降解靶基因并抑制转录后翻译 ^［38］。为探讨AD中AGER低表达的原因，我们使用数据库预测其上游可能的调控性miRNA，发现hsa-miR-195-5p，hsa-miR-10a-5p和hsa-miR-16-5p具有潜在调控作用。既往研究提示抑制hsa-miR-195-5p能抑制腹主动脉瘤平滑肌细胞的增殖，促进凋亡 ^［39］。在血管平滑肌细胞中，hsa-miR-195-5p靶向抑制ATG14调控细胞的增殖和自噬 ^［40］。然而hsa-miR-195-5p是否在AD疾病平滑肌细胞中通过下调AGER来影响AD的发生有待于后期的进一步研究。本研究通过数据库发现了27种化合物对AGER具有调控作用，这些化合物是治疗AD潜在药物，有待后期相关实验进一步证明。

综上所述，本研究通过分析GEO数据库及临床标本验证发现AGER在AD患者主动脉壁组织中低表达。PPI分析提示AGER及相关作用蛋白与白细胞的迁移密切相关，免疫细胞浸润分析发现AD疾病中AGER表达量与Treg细胞呈正相关，同时系统性构建了AGER上游miRNA、转录因子及调控化合物网络分析。因此，AGER可能通过Treg细胞影响AD的发生。然而，本研究缺乏大样本的临床验证，未构建相关动物模型来研究AGER在AD中的分子作用机制，需在未来的研究工作中深入探讨。

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