IB期肺腺癌患者辅助治疗方案的筛选

Selection of postoperative adjuvant therapy for patients with stage IB lung adenocarcinoma: analysis of 653 cases

摘要

目的 探索ⅠB期肺腺癌患者的辅助治疗方案。 方法 收集2013年1月~2021年12月在我院行手术治疗的IB期肺腺癌患者，根据术后不同辅助治疗模式分为辅助靶向治疗组（EGFR-TKIs）、辅助化疗组（CT）和临床观察组（CO）。对比3组患者的临床资料和随访结果，无疾病生存期、总生存的分析采用Kaplan-Meier法并行log-rank检验，COX回归分析患者无疾病生存期（DFS）的预测因素。主要研究终点是5年DFS率，次要研究终点为DFS、3年总生存期（OS）以及辅助治疗的安全性。 结果 共纳入653例术后诊断为IB期肺腺癌患者，其中EGFR-TKIs组111例，CT组108例，CO组434例。中位随访时间43个月，TKIs组、CT组和CO组的5年DFS率分别为92.8%、80.7%及81.7%，TKIs组的5年DFS率显著高于CO组（P<0.01）。TKIs组、CT组和CO组的3年OS均无统计学差异。亚组分析显示，T3~4 cmN0M0中TKIs组、CT组和CO组的5年DFS率分别为92.6%、84.0%及81.4%，TKIs组的5年DFS率显著高于CO组（P<0.05），3组间的3年OS无统计学差异。而T2ViscPlN0M0中TKIs组、CT组和CO组的5年DFS率分别为95.1%、71.4%及83.5%，组间差异并无统计学意义，3组间的3年OS亦无统计学差异。多因素COX回归分析结果显示，年龄（P<0.05；HR 0.631，95% CI 0.401-0.993）、实性结节（P<0.01；HR 7.620，95% CI 3.037-19.121）、微乳头/实性成分（P<0.05；HR 1.776，95% CI 1.010-3.122）、脉管癌栓（P<0.05；HR 2.981，95% CI 1.198-7.419）及辅助治疗（P<0.01）是DFS的独立预测因素。安全性方面，皮疹、甲沟炎及腹泻仍然是靶向药物最常见的不良反应。化疗组不良反应主要为血液系统的抑制和胃肠道反应，3级以上不良反应率高于TKIs组（44.4% vs 9.0%）。 结论 辅助靶向治疗有助于提高T3~4 cmN0M0的IB期肺腺癌患者的DFS，但T2ViscPlN0M0患者并不能从靶向治疗中获益。辅助化疗并不能改善IB期肺腺癌患者的DFS和OS。

Abstract

Objective To explore the optimal postoperative adjuvant regimens for patients with stage IB lung adenocarcinoma. Methods We respectively analyzed the data of 653 patients undergoing surgery for stage IB lung adenocarcinoma in our hospital from January, 2013 to December, 2021. The 5-year disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) rates were compared among the patients receiving postoperative adjuvant therapy with epidermal growth factor-tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs group, n=111), chemotherapy (CT group, n=108) and clinical observation (CO group, n=434). Results In TKIs, CT, and CO groups, the 5-year DFS rates were 92.8%, 80.7%, and 81.7%, respectively, significantly higher in TKIs group than in CO group (P<0.01). The 3-year OS rates of the 3 groups were 96.8%, 97.1%, and 91.7%, respectively. Subgroup analysis showed that in TKIs, CT, and CO groups, the 5-year DFS rates of patients with with T3-4 cmN0M0 were 92.6%, 84.0%, and 81.4%, respectively, significantly higher in TKIs group than in CO group (P<0.05); the 5-year DFS rates of T2ViscPlN0M0 patients were 95.1%, 71.4%, and 83.5%, respectively. Multivariate COX regression analysis showed that age (P<0.05; HR=0.631, 95% CI: 0.401-0.993), solid nodules (P<0.01; HR=7.620, 95% CI: 3.037-19.121), micropapillary or solid component (P<0.05; HR=1.776, 95% CI: 1.010-3.122), lymphovascular invasion (P<0.05; HR=2.981, 95% CI: 1.198-7.419), and adjuvant therapy (P<0.01) were independent predictors of DFS. The most common adverse effects included rashes, paronychia, and diarrhea for TKIs and hematological suppression and gastrointestinal reactions for chemotherapy, and TKIs were associated with a higher incidence of grade 3 or above adverse effects (44.4% vs 9.0%). Conclusion Adjuvant therapy with TKIs helps improve DFS in patients with stage IB (T3-4cmN0M0) lung adenocarcinoma but not in patients with T2ViscPlN0M0. Adjuvant chemotherapy does not improve DFS or OS in patients with stage IB lung adenocarcinoma.

Graphical abstract

关键词

IB期 / 肺腺癌 / 辅助化疗 / EGFR突变 / 靶向治疗 / 无疾病生存期

Key words

stage IB / lung adenocarcinoma / adjuvant chemotherapy / epidermal growth factor receptor mutation / targeted therapy / disease-free survival

在中国以及世界范围内，肺癌都是癌症相关死亡率第1的恶性肿瘤^{［1， 2］}。IB期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的5年复发率为45%左右，5年生存率在60%~68%^{［3， 4］}。2008年肺癌辅助化疗评估小组对5项大型含铂化疗方案随机对照研究（RCT） （JBR-10^［5］、IALT^［6］、ANITA^［7］、ALPI^［8］、BLT^［9］）进行荟萃分析时发现，IB期（>3 cm）NSCLC患者术后化疗并未显示出生存获益。因各指南推荐存在差异，目前对IB期NSCLC患者是否进行辅助化疗存在较大争议。多个学会指南^［10-12］均不推荐IB期非小细胞肺癌进行辅助化疗，仅有NCCN指南^［13］推荐对IB期的高危患者进行辅助化疗，其高危因素包括：低分化肿瘤、脉管侵犯、楔形切除、胸膜侵犯、淋巴结情况不明（pNx）等。近十年来以表皮生长因子受体（EGFR）基因突变为代表的靶向治疗（TKIs） ^［14-17］研究进展迅速。ADAURA研究^［14］是第1个纳入IB期NSCLC患者的全球多中心RCT，亚组分析结果显示对于EGFR突变阳性IB期NSCLC患者术后使用奥希替尼辅助靶向治疗3年可降低61%的疾病复发或死亡风险。基于该结果，NCCN指南^［13］推荐奥希替尼作为IB期EGFR突变阳性NSCLC患者的辅助治疗选择。同时，CORIN研究^［18］和笔者团队^［19］也发现IB期EGFR突变阳性肺腺癌患者能从辅助靶向治疗中获益。但目前国内外尚无研究对IB期肺腺癌患者术后不同治疗方案（辅助化疗/辅助靶向治疗/临床观察）进行对比，因此，本研究设计这个队列研究探索这部分患者的辅助治疗方案，以期为后续多中心随机对照研究提供思路，进一步指导临床的精准治疗。

1 资料和方法

1.1 研究对象

收集2013年1月~2021年12月在中国人民解放军总医院行肺癌手术患者的临床资料。纳入标准：年龄>18岁，且预期寿命>1年；东部肿瘤协作组评分0~1分；行亚肺叶（楔形切除或肺段切除）/肺叶切除+淋巴结活检/清扫（R0切除）；术后病理类型为肺腺癌，依据第8版TNM分期^［20］为IB期。排除标准：术前影像学提示纯磨玻璃结节或磨玻璃成分大于25%的亚实性结节；术前接受新辅助放化疗或靶向治疗；术后病理为原位癌、微浸润性癌及转移癌；靶向治疗持续时间不足半年，化疗周期不足2周期，或失访。该研究经过解放军总医院伦理委员会审核通过（伦理批号：S2021-701-01）。共纳入1146例经完全切除术后诊断为IB期NSCLC患者，经纳排标准后最终有653例肺腺癌患者进入队列。研究流程见图1。

1.2 治疗方法

术前基线资料均为术前2个月内。影像学结果测量参照Fleischner协会关于CT影像上肺结节的测量方法^［21］，使用肺窗（窗位，-700~-500 HU；窗宽，1500~2000 HU）测量肺结节的长径和短径，并通过冠状位测量结节的长度，一并记录，取3个径的最大径作为临床结节直径。磨玻璃成分定义为肺内局灶性、结节状、淡薄的密度增高影，结节内部原有结构如动静脉血管、支气管及小叶间隔仍可见。实性结节及部分实性结节的实性成分定义为结节内的密度增高影，完全遮挡背景下的血管及支气管结构。肺腺癌亚型根据2015年WHO肺腺癌分类进行分析^［22］，IASLC分化级别根据2021年最新的建议进行重新分级^［23］，病理分期依据第8版TNM分期^［20］。手术后患者根据EGFR突变状态、自身意愿及身体状况，尤其是含有以下1个或多个危险因素：低分化癌、脉管癌栓（VPI）、楔形切除、胸膜浸润（LVI）、淋巴结情况不明（pNx）和肺泡腔内播散（STAS）的患者，我们推荐患者进行术后辅助治疗。根据术后不同辅助治疗模式分为辅助靶向（EGFR-TKIs）组、辅助化疗（CT）组和临床观察（CO）组。靶向药物可选择奥希替尼/吉非替尼/埃克替尼，其中奥希替尼（泰瑞沙，80 mg/d）；吉非替尼（易瑞沙，250 mg/d）；埃克替尼（凯美纳，125 mg，3次/d）。直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。服药时间术后6周内开始，持续至少1年，推荐2~3年。EGFR突变阴性的腺癌患者，辅助化疗方案采用顺铂联合培美曲塞（顺铂75 mg/m²静脉滴注，d1；培美曲塞500 mg/m²静脉滴注，d1）。上述方案中顺铂亦可用卡铂替代，均以21 d为1个周期，化疗2~4个周期。患者如出现疾病进展，根据肿瘤专科建议接受包括一、二线靶向治疗或化疗及免疫等综合治疗。

1.3 复查及随访

复查：建议患者术后第1~2年，每年复查3~4次；术后第3~5年，每半年复查1次，5年后每年复查1次。复查项目包括体格检查、胸部CT、肝胆胰脾+肾上腺超声、颈部+锁骨上窝淋巴结超声，抽血查肺癌相关肿瘤标志物，每年根据复查情况及有无复发可疑症状适时加做全身骨扫描显像、胸部CT增强及颅脑磁共振平扫+增强，全身PET-CT在必要情况下也会被建议。

随访：通过住院、门诊、科室自建数据库及电话方法对患者复查资料进行收集和整理。内容包括患者靶向治疗不良反应事件数及级数、复发日期（DFS）、复发部位、死亡时间（OS）、死亡原因等。靶向治疗不良反应事件根据第5版CTCAE手册评估^［24］。DFS定义为手术当日至确诊复发或转移当日；OS定义为手术当日至患者死亡或末次随访日。随访截止至2023年8月1日。主要研究终点是5年DFS率，次要研究终点为DFS、3年OS以及辅助治疗（TKIs/化疗）的安全性。

1.4 统计学分析

样本量计算：根据既往RCT研究CALGB 9633结果^［25］，小于4 cm的IB期NSCLC的3年DFS率为60%，本研究设计辅助靶向治疗和辅助化疗分别可提高3年DFS率20%和10%，即从60%~80%及60%~70%。通过PASS（version 15.0）软件“Contingency Table （Chi-Square Tests）”模块，Power设为0.8，双侧α值设为0.05，自由度df设为2，W值（效应量）经过计算为0.178174，脱落率设为5%，计算出样本量为320例，平均每组107例。

采用SPSS 25.0统计学软件，观测资料中的计量资料，均进行正态性和方差齐性检验。正态分布的计量资料用均数±标准差表示，组间资料比较采用单因素方差分析，事后多重检验，如果方差齐，采用最小显著性差异法（LSD），如果方差不齐，采用塔姆黑尼T₂法。非正态分布的计量资料采用M（QR）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis检验。计数资料用率和百分比表示，组间比较用χ²检验。DFS和OS的分析采用Kaplan-Meier法并行log-rank检验。采用单因素回归分析对预后因素初筛，P<0.10的变量进入多因素分析（COX比例风险回归模型）。P<0.05为差异有统计学意义，所有检验均为双侧检验。

2 结果

2.1 患者一般情况

TKIs组女性占比显著高于CT组和CO组（P<0.01）。CT组患者比TKIs组和CO组年轻，更多为65岁以下人群。TKIs组术前癌胚抗原（CEA）异常比例高于CT组和CO组。CT组患者的结节比TKIs组和CO组更多表现为实性结节，3组患者在吸烟史、肺癌家族史、术前基础病、PET-CT值、肿瘤位置、结节实性成分占比（CTR）值、手术方式（肺叶/亚肺叶切除）、淋巴结清扫组数、淋巴结总数及淋巴结状态未知（pNx）占比方面无统计学差异（P>0.05，表1）。

2.2 患者病理资料对比

CT组患者肿瘤直径显著大于TKIs组和CO组（P<0.05），但在3 cm以下结节占比中并无统计学差异（P>0.05）。CT组的病理亚型中微乳头/实性成分占比显著高于TKIs组和CO组。CT组和TKIs组比CO组更多伴有LVI和STAS。CT组和CO组间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变的比率显著高于TKIs组，CT组患者的肺癌分级更多是IASLC 3级，且Ki-67指数更高。3组患者在≥1个危险因素占比、黏液成分、VPI、KRAS突变、TP53突变及PD-L1值方面无统计学差异（P>0.05，表2）。

2.3 辅助治疗组靶向药物的分布及安全情况

安全性方面，皮疹、甲沟炎及腹泻仍然是这3种靶向药物最常见的不良反应，无一例患者因无法耐受的不良反应而停药，未发生严重的间质性肺炎及心脏事件。化疗组根据所选铂类药物不同，主要为血液系统的抑制和胃肠道反应，有2例患者行1周期PP（培美曲塞+顺铂）方案后因无法耐受未进行后续治疗而被剔除至观察组，3级以上不良反应率高于TKIs组（44.4% vs 9.0%，表3）。

2.4 患者生存情况

患者的中位随访时间为43个月（9~112个月），发生死亡事件30个，复发转移事件87个。TKIs组中，4例患者复发转移（3.6%），均为服用埃克替尼患者（3例服用1年，1例服用2年），2例死亡（1.8%），1例肺癌相关，另一例因心血管意外去世。辅助化疗组（CT）中，13例患者复发转移（12.0%），化疗2周期者3例，3周期者1例，4周期者8例，6周期者1例。3例死亡（2.8%），均为肺癌相关。临床观察组（CO）中，70例患者出现DFS事件（16.1%），25例患者死亡（5.8%），20例为肺癌相关病因（4.6%）。TKIs组、CT组和CO组的5年DFS率分别为92.8%、80.7%及81.7%，仅有TKIs组和CO组的DFS有统计学差异，TKIs组的5年DFS率显著高于临床观察组（图2）。TKIs组、CT组和CO组的3年OS分别为96.8%、97.1%及91.7%，3组间的3年OS并无统计学差异（图3）。

中枢神经系统（CNS）相关的复发事件，TKIs组2例（1.8%，2/111），辅助化疗组4例（3.7%，4/108），观察组33例（7.6%，33/434）。TKIs组、CT组和CO组的5年CNS-DFS率分别为98.1%、89.8%、88.8%，仅有TKIs组和CO组的CNS-DFS有统计学差异，TKIs组的5年CNS-DFS率显著高于临床观察组；虽然TKIs组的5年CNS-DFS率高于辅助化疗组，但差异无统计学意义（图4）。

亚组分析显示，T3~4 cmN0M0的IB期肺腺癌患者中，TKIs组、CT组和CO组的5年DFS率分别为92.6%、84.0%及81.4%（图5）。3组间的3年OS并无统计学差异，辅助化疗并不能提升DFS和OS。而T2ViscPlN0M0患者中，TKIs组、CT组和CO组的5年DFS率分别为95.1%、71.4%、83.5%（图6）。3组间的3年OS并无统计学差异，辅助TKIs和辅助化疗均不能改善这部分患者的DFS和OS。

2.5 DFS的预后因素分析

单因素COX回归中发现，年龄、性别、实性结节、CTR值、IASLC分级、微乳头/实性成分、脉管癌栓、STAS、淋巴结状态未知（pNx）及辅助治疗方式是DFS的预测因素。经过多因素COX回归分析后，年龄（<65岁）、实性结节、微乳头/实性成分、脉管癌栓及辅助治疗（P=0.002）是DFS的独立预测因素（表4）。

3 讨论

本研究评估IB期肺腺癌患者在不同模式（辅助靶向治疗/辅助化疗/观察）下的预后情况，相比于临床观察，术后辅助靶向治疗有助于提升IB期肺腺癌患者的DFS，但这部分患者并不能从辅助化疗中获益。亚组分析表明，T3~4 cmN0M0的IB期肺腺癌患者能从辅助TKIs中获益，辅助化疗并不能提升DFS和OS，而T2ViscPlN0M0的患者既不能从辅助TKIs也不能从辅助化疗中获益。

IB期NSCLC患者辅助治疗的争论一直不断，过去的RCT^{［7-9， 20］}和近年来多个回顾性研究^［26-28］的结论不一，各大指南的推荐也比较模糊^［10-13］，这导致主流的胸部肿瘤内科医生对这部分患者的辅助治疗模式选择趋于保守，随访过程中我们发现多数患者在就诊肿瘤科后均被建议继续定期复查即可，无需后续辅助治疗，除非患者及其家属强烈要求治疗。然而IB期NSCLC患者5年内的复发风险高达45%，真实世界中发现这部分群体有相当一部分面临局部复发或远处转移，预后较差。我们已发表的研究结果已显示EGFR敏感基因突变阳性的IB期肺腺癌似乎能从靶向治疗中获益^［19］，与ADAURA研究的探索性分析^［14］和CORIN的亚组分析结果类似^［18］，本研究在扩大入组范围后得出类似的结果。TKIs组、CT组和CO组的5年DFS率分别为92.8%、80.7%及81.7%，仅有TKIs组和CO组的DFS差异有统计学意义。亚组分析结果显示T3~4 cmN0M0能从辅助TKIs中获益，但T2ViscPlN0M0患者的DFS并未被靶向治疗延长。T2ViscPlN0M0和T3~4 cmN0M0虽然同属IB期，但其生物学特性可能仍存在一定差异，肿瘤直径是肿瘤恶性程度及复发转移的主要危险因素，随着直径增大，其恶性程度和转移风险升高^［29］。本研究发现TKIs组的5年CNS-DFS率显著高于临床观察组，虽然TKIs组的5年CNS-DFS率高于辅助化疗组，但差异无统计学意义。这和既往多项RCT研究结果一致，在局部晚期肺腺癌患者中，相比于化疗，靶向药物能够降低中枢神经系统转移或死亡风险^［14-18］，尤其是三代靶向药物奥希替尼可降低82%的CNS疾病复发或死亡风险^［14］，CORIN研究在早期NSCLC患者中也有类似发现^［18］。我们的研究提示TKIs对降低CNS转移率显著低于临床观察，虽然与辅助化疗并无统计学差异，但趋势明显。本研究显示TKIs组、CT组和CO组的3年OS分别为96.8%、97.1%及91.7%，并无统计学差异，OS仍未有获益。DFS的获益最终能否转换为OS的改善，跟多方面因素有关，包括样本量较少、随访时间相对较短，以及复发后观察组和辅助化疗组患者使用靶向治疗的效果也会延长最终的OS。

至于T2ViscPlN0M0这部分IB期患者，IASLC分期委员会认为它和T2~3 cmN0M0存在有统计学差异的预后，在调整直径大小的影响后还是把它归为IB期^［29］。伴有脏层胸膜侵犯（VPI）的患者预后较差已得到众多研究的证实，胸膜拥有丰富的淋巴血管，最终汇入肺门淋巴结，其受累预示着潜在的高复发转移风险^［30］。虽然T2ViscPlN0M0复发风险较高，但我们的研究亚组分析显示他们却未能从辅助TKIs中获益，这可能跟较小的样本量有关（42例），需要说明的是，为让组间更有对比性，我们的研究中只纳入T2~3 cmN0M0伴有VPI分期为IB的患者，并未纳入T1~2 cmN0M0伴有VPI的患者，我们推测后者的辅助治疗获益更微弱。另一方面，我们研究的亚组分析显示T2ViscPlN0M0患者依旧不能辅助化疗中获益，这和既往多个研究的结果一致^{［28，30-32］}，Huang等^［31］的研究纳入SEER数据库1993例3 cm以下伴有VPI（T2ViscPlN0M0）的患者，亚组分析辅助化疗并未能带来OS获益。Lee等^［28］的研究纳入单中心2100例IB期患者，结果显示辅助化疗并不能延长T2ViscPl患者的DFS，同样的，也并不能改善患者的OS。对于T3~4 cm的IB期患者，辅助化疗并不能带来DFS的获益，但能改善最终的OS结局。微乳头/实性成分为主的肺癌DFS和OS均能被辅助化疗改善，但不含有或者微乳头/实性成分较少的IB期肺癌并不能有获益^［33-35］。

在安全性方面，与既往多个RCT研究结果类似^［15-17］，靶向药物和化疗的不良反应整体可控。TKIs组无一例患者因严重不良反应而停药，常见的皮疹、腹泻、疲惫等症状一般发生在前3个月，后期趋于平稳。化疗组根据所选铂类药物不同，主要为血液系统的抑制和胃肠道反应，有2例患者行1周期PP（培美曲塞+顺铂）方案后因无法耐受未进行后续治疗而被剔除至观察组，3级以上不良反应率高于TKIs组。费用方面，因目前我国国家药品监督管理局尚未对IB期肺腺癌患者批准任何一种靶向药物的适应症，居民基本医疗保险无法报销靶向药物，这部分费用基本上均由患者个人自行承担，其中埃克替尼服用有赠药政策（买1年赠1年），在一定程度上能减轻打算长期服药患者的经济压力。而社会基本医疗保险对大部分的化疗费用给予常规报销，因此经济负担相对较小。

该部分研究仍有如下几点不足：第一，该探索是单中心双向性队列研究，不是多中心的RCT研究，入组患者的选择偏移无法排除，虽然样本量达到估算值，仍旧偏少，无法进一步亚组分析。第二，入组患者中服用不同的靶向药物（一代/三代）和不同时长的服用周期，会产生不同的生存结果。第三，肺腺癌患者的EGFR突变状态无法完全获得，在19外显子缺失和21号外显子L858R点突变这个变异方面无法做亚组分析；第四，系统性的肺门纵隔淋巴结应包括隆突下淋巴结在内的6组淋巴结，本文中入组患者多为5组，有27%的患者存在pNx状态。实际在我们的临床实践中，N2淋巴结清扫较为彻底，基本都能达到标准的3站，但多数患者的N1仅有10组和11组淋巴结清扫，最终造成了仅有5组淋巴结，存在一定的淋巴结不明状态（pNx），对准确的病理分期及结果可能会造成影响；最后，患者随访时间较短，OS数据不成熟，无法回答DFS能否转换为OS获益的问题。目前，本团队已注册前瞻性研究，患者已在逐步入组，相信在不久的将来能解决本文的局限性，带来进一步的亚组分析结果，为临床提供更准确的指导建议。

相比于临床观察，辅助靶向治疗有助于提高T3~4 cmN0M0的IB期肺腺癌患者的DFS，但T2ViscPlN0M0患者并不能从靶向治疗中获益。辅助化疗并不能改善IB期肺腺癌患者的DFS和OS。

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