辅酶Q10通过下调焦亡信号通路缓解抑郁小鼠的抑郁样行为

Coenzyme Q10 alleviates depression-like behaviors in mice with chronic restraint stress by down-regulating the pyroptosis signaling pathway

摘要

目的 探讨辅酶Q10对慢性应激束缚模型（CRS）抑郁小鼠的神经保护作用及其机制。 方法 采用慢性应激束缚模型制备抑郁小鼠。将小鼠分为空白组（CON）、CRS组、单用辅酶Q10高剂量组（Q10-H，200 mg/kg）、模型组+辅酶Q10低剂量组（CRS+Q10-L，50 mg/kg）、模型组+辅酶Q10中剂量组（CRS+Q10-M，100 mg/kg）、模型组+辅酶Q10高剂量组（CRS+Q10-H，200 mg/kg）、模型组+caspase-1特异性抑制剂VX765组（CRS+VX765，50 mg/kg）、模型组+氟西汀组（CRS+FLX，10 mg/kg）（n=8）。应用糖水偏好实验、强迫游泳实验、悬尾实验分析小鼠抑郁样行为；采用免疫组化检测胶质纤维酸性蛋白（GFAP）阳性率；高尔基染色检测神经元突触棘数量；免疫印迹实验检测海马脑区GFAP及焦亡相关蛋白的变化；免疫荧光检测神经元与caspase-1 p10的共定位情况。 结果 与对照组比较，CRS模型组糖水偏好率显著降低、强迫游泳、悬尾不动时间显著增加（P<0.05），辅酶Q10、VX765及FLX可改善上述情况；与对照组比较，CRS模型组海马脑区GFAP阳性率与蛋白表达量显著减少（P<0.05），神经元突触棘显著减少（P<0.001），GSDMD-N、caspase-1、IL-1β表达显著增加（P<0.05），神经元与caspase-1 p10共标显著增加（P<0.001），辅酶Q10可改善上述情况。 结论 辅酶Q10通过下调焦亡信号通路缓解抑郁小鼠抑郁样行为。

Abstract

Objective To explore the neuroprotective effect of coenzyme Q10 and its possible mechanism in mice with chronic restraint stress (CRS). Methods Mouse models of CRS were treated with intraperitoneal injections of coenzyme Q10 at low, moderate and high doses (50, 100 and 200 mg/kg, respectively, n=8), VX765 (a caspase-1 specific inhibitor, 50 mg/kg, n=8), or fluoxetine (10 mg/kg, n=8) on a daily basis for 4 weeks, and the changes in depression-like behaviors of the mice were assessed by sugar water preference test, forced swimming test and tail suspension test. The expression of glial fibrillary acidic protein (GFAP) in the hippocampus of the mice was detected using immunohistochemistry, and the number of synaptic spines was determined with Golgi staining. Western blotting was performed to detect the changes in the expressions of GFAP and pyroptosis-related proteins in the hippocampus, and the colocalization of neurons and caspase-1 p10 was examined with immunofluorescence assay. Results Compared with the normal control mice, the mouse models of CRS showed significantly reduced sugar water preference and increased immobility time in forced swimming and tail suspension tests (P<0.05), and these depression-like behaviors were obviously improved by treatment with coenzyme Q10, VX765 or FLX. The mouse models showed a significantly decreased positive rate of GFAP and lowered GFAP protein expression in the hippocampus with obviously decreased synaptic spines, enhanced expressions of GSDMD-N, caspase-1 and IL-1β, and increased colocalization of neurons and caspase-1 p10 (all P<0.05). All these changes were significantly ameliorated in the mouse models after treatment with Q10. Conclusion Coenzyme Q10 can alleviate depression-like behaviors in mice with CRS by down-regulating the pyroptosis signaling pathway.

Graphical abstract

关键词

慢性应激束缚模型 / 抑郁症 / 辅酶Q10 / caspase-1 / 焦亡

Key words

chronic restraint stress / depression / coenzyme Q10 / caspase-1 / pyroptosis

重症抑郁症（MDD）是一种常见的精神疾病^［1］，其主要临床表现为厌食、减少活动、疲劳、嗜睡、注意力不集中，甚至自杀^［2］。根据世界卫生组织的数据，全球有大约3.5亿抑郁症患者^［1］，且女性的发病率要略高于男性。遗传、环境、神经递质异常、性激素失调、免疫系统异常应激、HPA轴亢奋、神经可塑性的改变和肠道菌群失调等均会增加抑郁症的患病风险^{［3， 4］}。长期的抑郁状态还会导致大脑结构和功能的改变，包括海马体和前额叶皮层的萎缩等^{［5， 6］}。抑郁症的治疗主要为心理治疗、药物治疗及物理治疗^［7］。药物治疗包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环类等^［8］。物理治疗主要是改良电休克治疗^［9］和经颅磁刺激治疗^［10］，可明显降低患者的自杀死亡率。即使如此还有1/3的MDD患者治疗无效，因此探索更有效的作用机制及药物迫在眉睫。

Caspase-1 在静息状态下作为酶原存在，是炎症小体的重要组成部分，当模式识别受体（PRR）受到刺激时，caspase-1 被炎症小体通过ASC募集，形成 caspase-1 依赖性炎症小体复合物，促使caspase-1从酶原转变为具有剪切活性的蛋白酶。Gasdermins （GSDMs） 由6个旁系同源基因编码的蛋白质家族GSDMA-GSDME 和 DFNB59 组成^［11］。GSDMD 的切割是细胞焦亡的关键分子机制，也是炎性 caspases-1诱导细胞焦亡的直接作用分子。GSDMD被caspase-1剪切释放出N端 （NT） 片段，该片段可以在细胞膜上形成焦亡小孔。GSDMD-N形成的焦亡小孔破坏细胞膜的完整性，以触发炎性细胞死亡，其中细胞内容物，包括炎症细胞因子，被释放到细胞外，从而介导焦亡的发生^{［12， 13］}。我们在前期工作中发现，在CMS小鼠抑郁模型2周即可看到明显的星形胶质细胞焦亡^［14］。因此，阐明焦亡的胞内信号传递及关键机制，将为MDD的抗焦亡治疗提供新的思路和分子靶标，为临床防治提供新的思路。

辅酶Q10 （Q10）是一种强抗氧化剂，对线粒体损伤具有保护作用，与健康对照组相比，抑郁症患者血清Q10浓度明显降低51.4%，这表明大多数抑郁症患者可能伴有低辅酶Q10综合征^{［15， 16］}。但辅酶Q10对慢性应激束缚抑郁模型小鼠神经元焦亡的影响未见报道。本项目拟在应用野生型小鼠制备慢性应激束缚（CRS）模型，进一步研究辅酶Q10是否通过减少慢性应激抑郁模型小鼠海马脑区神经元caspase-1激活及增加突触棘数量，减缓焦亡的发生，从而保护抑郁症小鼠的神经损伤，并揭示其实验治疗学意义。

1 材料和方法

1.1 实验动物及材料

SPF级雄性C57BL/6小鼠60只，体质量25 g左右，12周，购自杭州子源实验动物科技有限公司，动物许可证号：SCXK（浙）2019-0004。鼠抗GFAP（1∶1000，Millipore），兔抗GSDMD（1∶500，Sigma），鼠抗Caspase1（1∶1000, AdipoGen），IL-1β（1∶1000, Sigma），小鼠抗β-actin（1∶2000, Sigma），anti-兔抗Caspase1 p10（1∶500），鼠抗NeuN（1∶300, Millipore），山羊抗小鼠-HRP（1∶2000, KPL），山羊抗小兔-HRP（1∶2000, KPL），红色荧光小鼠二抗（1∶1000,Alexa Flour®555, Invitrogen），绿色荧光小兔二抗 （1∶1000, Alexa Fluor 488, Invitrogen）。高尔基染色试剂盒（FD Neurotechnologies; Baltimore, MD），辅酶Q10与氟西汀（南京麦克沃德生物科技有限公司），4 ℃储存。VX765购于合肥志宏生物技术有限公司，4 ℃储存。辅酶Q10采用1%二甲基亚砜配制成200、100、50 mg/kg溶液，备用。氟西汀溶于生理盐水，浓度为10 mg/kg，VX765溶于1%二甲基亚砜，浓度为50 mg/kg，备用。此外，本研究动物实验均得到蚌埠医学院动物保护与伦理委员会的批准（审批号：伦动科批字［2021］第105号）。

1.2 动物实验

1.2.1 慢性应激束缚模型（CRS）

CRS为慢性束缚抑郁模型^［17］，小鼠饲养于实验动物中心的标准环境（20~25 ℃），湿度（50±5）%，熟悉环境2 d之后对造模组小鼠进行造模，每天同一时间将造模小鼠塞入特制的塑料管中，保持其空气通畅，将其放置8 h后再将造模小鼠取出，清洗塑料管。造模小鼠造模期间无水食摄入，非造模小鼠在此期间也禁水禁食。造模4周后，选取造模成功小鼠进行后续实验。

1.2.2 动物分组及给药

将所有实验小鼠随机等分为空白对照（CON）组（同体积1%二甲基亚砜），CRS组（小鼠只进行CRS造模），Q10-H组（小鼠不造模，但进行Q10高浓度给药，200 mg/kg），CRS+Q10-L组（小鼠进行CRS造模，并进行Q10低浓度给药，50 mg/kg），CRS+Q10-M组（小鼠进行CRS造模，并进行Q10中浓度给药，100 mg/kg），CRS+Q10-H组（小鼠进行CRS造模，并进行Q10高浓度给药，200 mg/kg）^［18］，CRS+VX765组（caspase-1特异性抑制剂对照组，50 mg/kg）^［19］、CRS+FLX（阳性对照组，10 mg/kg），8只/组小鼠。CRS造模成功后，按实验设计，CRS应激前1 h腹腔注射0.2 mL，给药4周。给药期间造模组小鼠仍需按1.2.1的方法进行造模和1.2.3糖水偏好实验。

1.2.3 糖水偏好（SPT）

在测试前使动物习惯于1%的蔗糖溶液，适应饲养后小鼠食水剥夺24 h，同时给小鼠提供预先称好的两个瓶子（1%蔗糖水和自来水）8 h，实验进行4 h交换两瓶水的位置，避免位置偏好。后续实验也采用同种方法进行小鼠糖水偏好的检测，并按公式计算小鼠的糖水偏爱率（%）=糖水消耗量/（自来水消耗量+糖水消耗量）×100%。造模过程中，5 d/次进行糖水偏好实验。

1.2.4 行为学评价

动物给药结束后，对各组小鼠进行行为学实验，包括强迫游泳实验（FST）和悬尾实验（TST）。行为学实验通过视频跟踪系统记录小鼠的运动轨迹和不动时间等参数来评价小鼠的抑郁情况。所有小鼠均置于昏暗的测试房间，并保证测试前至少1 h小鼠不受干扰。所有小鼠均按照相同的顺序进行了相同的测试。

（1）FST：将实验小鼠单独放入装有10 cm温水（约25 ℃）的大烧杯中，每3次实验后换水，迫使所有实验小鼠游泳6 min，并记录小鼠最后4 min的不动时间；（2）TST：将每只实验小鼠单独固定悬挂在地板上方20 cm处，并用胶带在距离尾尖1 cm处固定鼠尾，当小鼠被动悬挂保持10 s不动时，被认为是小鼠的不动时间，监测实验小鼠6 min保持不动的时间，并记录小鼠最后4 min的不动时间。

1.2.5 免疫荧光（IF）及免疫组化（IHC）

行为学监测结束后，实验小鼠腹腔注射1%（45 mg/kg）戊巴比妥钠，麻醉效果满意后自左心尖注入0.9%生理盐水至肺部变白，再灌注4%多聚甲醛至四肢僵直。迅速取出全脑至20%蔗糖溶液脱水3 d、30%蔗糖溶液脱水3 d，然后OCT胶包埋，切片。脑片用0.01 mol/L PBS漂洗3次/10 min，5%BSA封闭1~2 h，再加入NeuN（1∶300）与caspase-1 p10 （1∶500）混合一抗，4 ℃过夜，第2天0.01 mol/L PBS漂洗3次/10 min，加入鼠（1∶2000）与兔（1∶2000）混合荧光二抗，室温孵育1 h。最后0.01 mol/L PBS漂洗3次/10 min，DAPI封片。

免疫组化：脑片加入anti-GFAP一抗4 ℃过夜，第2天0.01 mol/L PBS漂洗3次，10 min/次，加入鼠二抗，室温孵育2 h，PBS洗5 min/3次；加入显色液，进行免疫组织化学显色，时间一般不超过30 min，待细胞着色而背底颜色较淡时马上吸去显色液，用蒸馏水迅速冲3次后加入0.01 mol/L KPBS终止反应；封片，拍照。体视学显微镜下观察拍片计数。

1.2.6 Western blot

海马组织加入含蛋白酸抑制剂裂解液，使用超声仪进行组织匀浆，然后16 000 r/min、4 ℃离心15 min，吸取上清，BCA 蛋白定量。根据不同的分子量选择合适的分离胶，上样蛋白量30 mg，然后电泳、转膜。PVDF膜在10%脫脂奶粉里封闭1 h，TBST洗膜3次/10 min，再加入TBST配制5% BSA的一抗，4 ℃过夜，二抗2~4 h。采用 Image Quant LAS 4000化学发光成像系统显影。采用Image-J软件，半定量分析。

1.2.7 高尔基染色

实验小鼠用1%戊巴比妥钠麻醉，效果满意后，取全脑迅速放入高尔基浸渍做准备高尔基染色试剂盒中的A溶液和B溶液混合物，在完全避光、室温条件下孵育14 d，然后室温条件下，在C溶液保存3~7 d。随后全脑包埋在OCT中，在液氮中快速冷冻。全脑组织在-22~-20 ℃低温条件下，用D溶液和E溶液混合染色10 min然后脱水，再用二甲苯清洗。在Olympus BX51（×100）显微镜下拍照，计数颗粒状神经元突触棘。

1.3 统计学分析

采用SPSS21.0及Graphpad prism 7.0软件进行统计学分析，数据用均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析。P<0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 辅酶Q10对慢性应激束缚模型抑郁小鼠的保护作用

与对照组比较，CRS模型组糖水偏好率显著降低（P<0.01）、强迫游泳、悬尾不动时间显著增加（P<0.01），与CRS模型组相比，辅酶Q10组糖水偏好率显著增加、强迫游泳、悬尾不动时间显著减少（P<0.05）。此外，与CRS模型组相比，CRS+caspase-1特异性抑制剂VX765组糖水偏好率显著增加、强迫游泳、悬尾不动时间显著减少（P<0.05）。CRS组+氟西汀组糖水偏好率显著增加、强迫游泳、悬尾不动时间显著减少（P<0.05，图1）。

2.2 辅酶Q10缓解慢性应激束缚模型抑郁小鼠海马脑区星形胶质细胞的的丢失

与对照组比较，CRS模型组海马脑区GFAP阳性率与蛋白表达量显著减少（P<0.05），与模型组相比，辅酶Q10组海马脑区GFAP阳性率与蛋白表达量显著增加（P<0.05），其中辅酶Q10-M（100 mg/kg）效果最好（图2）。

2.3 辅酶Q10可减少慢性应激束缚模型抑郁小鼠海马脑区神经元突触棘的丢失

与对照组比较，CRS模型组海马脑区神经元突触棘显著减少（P<0.01），与模型组相比，辅酶Q10组海马脑区马脑区神经元突触棘显著增加（P<0.01），其中辅酶Q10-M（100 mg/kg）效果最好（图3）。

2.4 辅酶Q10可减少慢性应激束缚模型抑郁小鼠海马脑区焦亡相关蛋白的表达

与对照组比较，CRS模型组海马脑区GSDMD-N、caspase-1、IL-1β表达显著增加（P<0.05），与模型组相比，辅酶Q10组海马脑区马脑区GSDMD-N、caspase-1、IL-1β表达显著减少（P<0.05，图4）。

2.5 辅酶Q10可减少慢性应激束缚模型抑郁小鼠海马脑区神经元与caspase-1 p10的共标

与对照组比较，CRS模型组海马脑区神经元与caspase-1 p10共标显著增加（P<0.001），与模型组相比，辅酶Q10组海马脑区马脑区神经元与caspase-1 p10共标显著减少（P<0.001），其中辅酶Q10-H（200 mg/kg）效果最好（图5）。

3 讨论

目前神经系统疾病机制多种多样包括下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴亢进假说、脑内神经营养因子假说、兴奋性毒性假说、应激诱导炎症致病假说等。静息状态下的星形胶质细胞和小胶质细胞向激活状态转变以应对损伤和应激是维持大脑稳态和缓解脑损伤的基础^［20］。这两种细胞类型可被病原体或局部非感染性损伤激活，导致促炎介质的释放。当正常的反馈机制不能减轻和消除炎症时，各种脑损伤引起神经胶质介导的炎症可促进疾病的发生和发展。抑郁症患者脑内IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子显著升高，提示疾病的发生伴有神经细胞的焦亡^［21］。这些研究表明，小胶质细胞是最早对外周炎症信号给予应答的细胞，星形胶质细胞则是进一步级联放大脑内炎症信号的细胞，激活的胶质细胞释放炎症因子，作用于神经元，产生损伤作用^［22］。因此，深入阐明焦亡对慢性应激束缚抑郁模型小鼠的调控机制，为神经系统疾病的治疗寻找新的突破是尤为重要的。

辅酶Q10较多用于心血管及代谢性疾病的辅助治疗^［23］。随着研究的进展，研究者发现辅酶Q10在其他疾病也发挥一定治疗效果，如帕金森病^［24］、抑郁症、缺血再灌注^［25］、阿尔茨海默病^［26］、双向情感障碍^［27］、中风^［28］等。临床研究显示，辅酶Q10（25、50、100、150 mg·kg^-1·d^-1）髋关节注射，观察纤维肌痛患者血清5-羟色胺的水平，结果显示与安慰剂患者相比，纤维肌痛患者的抑郁症状得到改善^［29］。给予抑郁模型小鼠，辅酶Q10（50、100、200 mg·kg^-1·d^-1），腹腔注射6周后，行为学结果显示与对照组相比，强迫游泳不动时间减少和旷场总路线增加，肾上腺皮质酮水平降低，提示辅酶Q10具有抗抑郁作用^［30］。本研究结果与之前的研究结果也是一致的，与对照组比较，CRS模型组糖水偏好率降低、强迫游泳、悬尾不动时间显著增加（P<0.05），与模型组相比，辅酶Q10组糖水偏好率增加、强迫游泳、悬尾不动时间显著降低（P<0.05），说明辅酶Q10高、中、低剂量组均对慢性应激束缚模型抑郁小鼠具有保护作用。

抑郁症患者尸检发现星形胶质细胞数量与密度显著降低，其标记物GFAP的mRNA水平和蛋白表达水平亦显著减少^{［31， 32］}。该研究结果显示Q10使活化的星形胶质细胞数量增多（P<0.01），抑郁小鼠的星形胶质细胞的GFAP的表达下降（P<0.01），证实辅酶Q10缓解慢性应激束缚模型抑郁小鼠海马脑区星形胶质细胞的的丢失。在另一项研究中发现，辅酶Q10 （500 mg·kg^-1·d^-1，灌胃）联合近红外光头颅刺激不仅可通过降低亚慢性束缚应激抑郁小鼠前额叶皮层NF-kB，p38和JNK的水平，还可以升高海马GSH水平及谷胱甘肽过氧化物酶活性，从而发挥抗抑郁效应^［33］。还有研究表明，辅酶Q10 （100 mg·kg^-1·d^-1）或氟西汀（10 mg·kg^-1·d^-1）可增加慢性不可预测应激抑郁模型小鼠海马脑区5-HT1A和5-HT2A受体、pGSK-3β、p-CREB及BDNF的表达，改善小鼠抑郁样行为^［34］。我们的结果表明，与对照组比较，CRS模型组海马脑区神经元突触棘显著减少（P<0.001），与模型组相比，辅酶Q10组海马脑区马脑区神经元突触棘显著增加（P<0.001），说明辅酶Q10可减少慢性应激束缚模型抑郁小鼠海马脑区神经元突触棘的丢失。研究显示神经元焦亡在许多中枢神经系统病理中起着重要作用，包括抑郁症^［35］，NLRP3介导小鼠海马脑区神经元焦亡，促进糖尿病合并抑郁症的发展。研究发现异黄酮通过抑制miRNA-27a/SYK/NF-kβ/NLRP3轴缓解LPS+ATP诱导的神经元焦亡和神经炎症，从而发挥抗抑郁作用^［36］。在谷氨酸钠诱导的抑郁大鼠模型中，米诺环素能降低NLRP3和GSDM-N表达，减少海马神经元的焦亡。本研究免疫印迹检测结果表明辅酶Q10可改善CRS抑郁小鼠海马脑区GSDMD-N、caspase-1等焦亡相关蛋白表达。此外，与对照组比较，CRS模型组海马脑区神经元与caspase-1 p10共标显著增加（P<0.001），与模型组相比，辅酶Q10组海马脑区马脑区神经元与caspase-1 p10共标显著减少（P<0.001），表明辅酶Q10可减少慢性应激束缚模型抑郁小鼠海马脑区神经元与caspase-1 p10的共标。此外VX-765是caspase-1特异性抑制剂，具有相同的作用，且能改善大鼠的抑郁样表现^［37］，这与本研究行为学结果也是一致。不幸的是VX-765因为其不良反应终止于临床二期试验^［38］。因此可用于临床的caspase-1特异性抑制剂或者以caspase-1为靶点的相关研究，具有一定临床意义。

综上所述，Q10可能通过减少慢性应激抑郁模型小鼠海马脑区神经元caspase-1激活及增加突触棘数量，减缓焦亡的发生，从而保护抑郁症小鼠的神经损伤。

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