吡非尼酮联合PD-L1抑制剂抑制小鼠异位膀胱肿瘤的生长

摘要

目的 通过小鼠肿瘤模型观察吡非尼酮（PFD）联合程序性死亡受体-配体1(PD-L1)抑制剂对膀胱癌的疗效及对免疫微环境的调控作用。方法 构建C57BL/6小鼠异位膀胱肿瘤模型共40只，根据不同处理随机分为4组（10只/组）：对照组、PD-L1抑制剂组、PFD组、联合治疗组。对照组：建立肿瘤模型正常饮食；PD-L1抑制剂组：建模后腹腔每3 d按12.5 mg/kg注射PD-L1抑制剂；PFD组：建模后每天按500 mg/kg口服PFD；联合治疗组：建模后PFD及PD-L1抑制剂按上述剂量联合应用。对比各组小鼠生存率和肿瘤生长速度，药物干预21 d后留取肿瘤组织及小鼠血清，免疫组化检测肿瘤组织中CD3、CD8、CD45、E-cadherin及N-cadherin的表达；免疫荧光观察骨髓来源抑制细胞（MDSCs）表达；生化分析小鼠血液中谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、血尿素氮（BUN）、肌酐（CRE）及乳酸脱氢酶（LDH-L）的水平。结果 与对照组相比，PD-L1抑制剂组和PFD组小鼠肿瘤相对生长速率及21 d肿瘤体积均减小（P<0.05），联合治疗组小鼠更加显著（P<0.05）。免疫组化及免疫荧光结果显示，PD-L1抑制剂组与PFD组小鼠肿瘤组织E-cadherin表达增加，N-cadherin表达降低（P<0.05）。CD3+T细胞、CD8+T细胞、CD45+T细胞数量较对照组增加，而Ly-6G+CD11b+MDSCs细胞减少，联合组变化更加明显（P<0.05）。生化分析结果显示，各组小鼠血清ALT、AST、BUN、CRE及LDH-L水平无明显差异（P>0.05）。结论 吡非尼酮联合PD-L1抑制剂可显著抑制膀胱癌的进展，其效应可能是通过调节肿瘤微环境，抑制肿瘤细胞的上皮间质转化来实现的。

关键词

吡非尼酮 / PD-L1 / 膀胱癌 / 免疫微环境 / 髓系抑制细胞