急性肾损伤(AKI)是一种以肾功能急剧下降为特征的危重疾病,常见于重症监护病房(ICU),并对患者的预后产生重大影响
[1]。ICU中AKI的发生率极高,超过35%的危重症患者受到影响
[2],这不仅增加了死亡率,还延长了住院时间
[3]。血清白蛋白是由肝脏合成的一种关键蛋白质,不仅是营养状态的重要标志物,还在维持胶体渗透压和运输血液中的物质方面发挥重要作用
[4]。在AKI患者中,白蛋白因其高安全性和无肾毒性,被优先用于液体复苏,而非羟乙基淀粉等其他胶体
[5]。SAFE试验
[6]和ALBIOS试验
[7]等研究也表明,与晶体液相比,白蛋白不会增加AKI的发生风险或肾替代治疗的需求。此外,白蛋白输注可以通过优化血管内血容量来维持肾灌注,降低进一步肾脏损伤的风险,且不会导致显著的液体潴留
[8]。因此,白蛋白被认为是AKI患者的一种有价值的液体选择,既能满足有效的复苏需求,又能最大限度地减少肾脏并发症。近期的证据进一步强调了低白蛋白血症与危重症患者高死亡率之间的关联,尤其是在AKI患者中
[4, 9]。较高的血清白蛋白水平与更好的预后相关,表明白蛋白可能是对抗AKI不良影响的保护性因素
[10]。有研究回顾性分析了740例AKI患者的白蛋白水平与死亡率的关系,发现低白蛋白水平与高死亡率显著相关
[10],但该研究的研究人员异质性大,仅包含58%的ICU患者,相比MIMIC IV数据库提供的人群数量,其样本量偏小,并且其研究的白蛋白水平为基线值,而非输注白蛋白的量或输注白蛋白注射液后血清白蛋白水平对预后的影响;另有研究发现脓毒性休克合并AKI的患者白蛋白输注与28 d生存率的改善相关,与90 d死亡率无差异,但该研究未明确白蛋白输注的时机及输注的量,以及输注白蛋白后血清白蛋白的维持水平
[8]。基于此,本研究通过回顾性分析MIMIC IV数据库中丰富且详细的数据,分析入ICU 72 h内输注人血白蛋白注射液后不同白蛋白水平与危重症AKI患者28 d、90 d死亡率、持续肾脏替代治疗(CRRT)及机械通气相关情况、入ICU 72 h内液体出入量、ICU住院时间及总住院时间的关系,探讨白蛋白输注后不同白蛋白水平对AKI危重患者预后的影响。
1 资料和方法
1.1 研究队列
1.1.1 训练队列
本研究的数据来源于MIMIC IV数据库,该数据库收录了2008~2019年来自麻省理工学院和贝斯以色列迪卡侬医疗中心的危重症患者的详细信息,记录了患者的基线特征(包括年龄、性别、种族和入院类型)以及常见临床参数(如心率、血压、乳酸水平、白蛋白水平、药物使用、诊断代码、简化急性生理评分Ⅱ(SAPS II)、序贯器官衰竭评(SOFA)、Charlson合并症指数(CCI)、格拉斯哥昏迷评分(GCS),并提供了长达90 d 的随访数据。MIMIC IV数据库的建立已获得麻省理工学院和贝斯以色列迪卡侬医疗中心的批准,且原始数据的收集内容也已获得相应的授权(Record ID:35931520),故本研究豁免伦理审批声明和知情同意。文中所用数据可从MIMIC IV3.1获取(
https://mimic.physionet.org/)。
纳入标准:入院后72 h内接受过白蛋白输注且有ICU记录的成年AKI患者。排除标准:未接受白蛋白输注或在72 h内无白蛋白用药记录;反复入住ICU(≥1次);入住ICU时间不足24 h;既往患有慢性肾病或肝炎、肝硬化、肝癌、肝移植术后等基础疾病需要输注人血白蛋白注射液。
1.1.2 外部验证队列
纳入2017年1月~2022年2月入住南方医科大学南方医院ICU的患者。纳入标准:确诊为AKI的成年脓毒症ICU患者。排除标准与训练队列相同。外部验证队列已通过南方医科大学南方医院伦理审批(伦理批号:NFEC-2023-470),并豁免知情同意。
从MIMIC IV数据库提取的训练队列共包含5918 例AKI 重症患者(以下简称AKI患者)和 1208 例肾功能正常(NKD)重症患者(以下简称NKD患者);外部验证队列纳入了110例AKI患者和123例NKD患者。
1.1.3 定义
AKI根据改善全球肾脏病预后组织分类定义为:48 h内血清肌酐增加≥0.3 mg/dL(26.5 μmol/L),血清肌酐增加≥1.5倍基线(已知或推测在前7 d内发生)或6 h内尿量<0.5 mL/(kg·h)。在最初72 h内输注白蛋白后,将输注后血清白蛋白的水平按照<30 g/L、30~35 g/L和>35 g/L分别分为低水平白蛋白组(LA)、中等水平白蛋白组(MA)和高水平白蛋白组(HA),探讨输注白蛋白后不同白蛋白水平对AKI危重症患者预后的影响。
1.2 研究终点
主要研究终点是AKI患者输注白蛋白后28 d死亡率与不同血清白蛋白水平之间的关系,次要研究终点是90 d死亡率、入ICU 72 h内液体总入量、持续肾脏替代治疗(CRRT)和机械通气的比例、机械通气的持续时间以及ICU住院时间(LOS)及总住院时间。
1.3 统计学分析
采用SAS9.4和R4.0.2软件对数据进行分析。对于正态分布的计量资料采用均数±标准差表示,多组间比较采用单因素方差分析,两两比较采用Student t检验;偏态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)表示,组间比较采用Kruskal-Wallis H检验;计数资料以n(%)表示,组间比较卡方检验;不同白蛋白水平的两两比较采用LSD及Bonferroni法。
采用多因素逻辑模型检测不同白蛋白水平与死亡率的相关性,所有变量(结果除外)均作为混杂因素进行了调整。采用限制性立方样条的多因素逻辑回归进一步评估白蛋白水平与主要结果之间的潜在非线性关系。外部验证中,采用多因素逻辑回归分析和生存曲线分析探讨不同白蛋白水平对死亡率的影响。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者特征
与NKD患者相比,AKI患者年龄更大,急诊入院的更多,合并糖尿病、脑梗死、心力衰竭、癌症、胃肠道相关疾病、慢性阻塞性肺病、脓毒症、烧伤的比例更高,体质量和RR更高,MAP和SpO
2更低,肌酐和乳酸水平更高,白细胞计数、血小板计数、SAPS II、SOFA、CCI评分更高,GCS评分更低,24 h内液体入量更多,液体出量更少(
P<0.05)。与NKD患者相比,AKI患者基线白蛋白水平更低(
P<0.05,
表 1)。
2.2 不同肾功能危重症患者的研究终点分析
单变量分析结果显示,与NKD组患者相比,AKI组患者的28 d和90 d死亡率更高,AKI组患者接受机械通气和CRRT的比例更高,机械通气时间更长,ICU住院时间和总住院时间更长(
P<0.001,
表 2)。
2.3 不同白蛋白分组下训练队列AKI危重症患者死亡率的差异
对于AKI患者,与MA组和LA组相比,HA组的28 d和90 d死亡率差异无统计学意义(
P>0.05,
表3)。校正混杂因素后,与LA组相比,HA组和MA组的28 d死亡率和 90 d死亡率差异均无统计学意义(
P>0.05,
表4)。
进一步多因素校正后的限制性立方样条结果显示,对于AKI危重症患者,不同白蛋白分组与28 d和90 d死亡率风险之间呈现非线性的剂量反应关系(
P<0.05)。当白蛋白水平高于3.6 g/dL时,28 d死亡风险显著增加(OR=3.63);当白蛋白水平高于3.7 g/dL时,90 d死亡风险增加(OR=1.82,
图1)。
2.4 不同白蛋白水平对 AKI 危重症患者的次要研究终点分析
与MA组和LA组相比,HA组的 CRRT比例和机械通气比例差异无统计学意义(P≥0.05),72 h内输注的白蛋白量更多,ICU住院时间和总住院时间更长,机械通气时间更短,72 h内液体入量更少(P<0.001)。
2.5 外部验证队列
单因素Logistic回归分析显示,与LA组相比,MA组和HA组与28 d死亡率降低相关(
P<0.05)。校正混杂因素后,与 LA组相比,MA组和HA组与28 d死亡率降低相关(
P<0.05,
表5);生存分析结果显示,不同白蛋白水平下28 d死亡率的差异有统计学意义(Log rank
P<0.001,
图2)。
3 讨论
本研究通过MIMIC IV数据库和外部验证队列,揭示了AKI危重患者输注白蛋白后血清白蛋白水平与28 d死亡率之间的复杂关联。既往研究已证实,低白蛋白血症与AKI患者预后较差相关
[11],但目前针对性探讨输注白蛋白的量及输注白蛋白后血清白蛋白水平对AKI患者预后改善是否相关仍不明确
[8, 12]。在MIMIC训练队列中,限制性立方样条分析显示,入ICU 72 h内输注白蛋白后血清白蛋白水平超过36 g/L时,28 d死亡风险显著增加(OR=3.63),这一结果可能与高剂量白蛋白输注导致的液体过负荷或免疫调节失衡有关
[10, 13]。然而,在外部验证队列(脓毒症AKI患者)中,多因素校正后入ICU 72 h内输注人血白蛋白注射液后血清白蛋白水平处于MA组和HA组的28 d死亡率风险分别降低至LA组的4.24倍和13.22倍,呈现剂量依赖性的保护效应。这种矛盾性的结果提示AKI危重症患者输注白蛋白后的血清白蛋白水平与预后的关系可能受多种因素调控,例如不同浓度白蛋白的输注、基线血清白蛋白水平、是否接受CRRT等
[14, 15],需结合人群特征、治疗策略及方法学差异进行深入分析。
训练队列与外部验证队列在基线特征上可能存在显著差异。MIMIC队列纳入的AKI患者存在一定的异质性,脓毒症患者比例为63.96%,而外部验证队列聚焦于脓毒症相关AKI患者。脓毒症患者常伴随毛细血管渗漏综合征,白蛋白可通过修复内皮糖萼、减少炎症因子释放(如白介素-6、肿瘤坏死因子-α)发挥器官保护作用
[16]。动物实验表明,脓毒症模型中白蛋白输注可改善微循环灌注,而其他病因的AKI可能缺乏此类特异性获益途径
[17]。本研究显示,MIMIC队列中HA组72 h内白蛋白输注量中位数达100(62.5~187.5) g,显著高于LA组的37.5(25~75) g。过高的白蛋白输注可能通过增加循环容量负荷,加重心脏前负荷,尤其在合并心功能不全的AKI患者中诱发肺水肿
[18]。相比之下,外部验证队列中脓毒症AKI患者入ICU 72 h内输注白蛋白的平均量为43.18 g,这可能更严格遵循个体化输注策略,使白蛋白水平维持在适度区间(30~35 g/L),从而有助于改善预后
。本研究发现,白蛋白水平与死亡率的关系呈现非线性特征。既往一项针对中国卒中一级预防试验的肾脏亚研究进行的事后分析显示,在肾功能正常且无心血管疾病的普通高血压患者中,血清白蛋白水平与CKD发生风险之间存在U型关联,拐点约为51.4 g/L
[19];另有研究回顾性收集了2015年1月~2020年10月我国4家儿科ICU住院儿童的数据,发现血清白蛋白水平与死亡风险之间的详细关联呈U型;在血清白蛋白水平<43.2 g/L的儿童中,死亡风险随血清白蛋白水平的增加而降低,而在血清白蛋白水平≥43.2 g/L的儿童中,死亡风险随血清白蛋白水平的增加而升高
[20]。本研究发现在训练队列中,当白蛋白>36 g/L时死亡风险陡增,而外部队列中≥30 g/L即显示保护作用,这可能与“U型关联”有关。研究指出,低白蛋白血症(<30 g/L)因胶体渗透压不足、炎症调控失衡与预后不良相关
[21],适度提升白蛋白水平(30~35 g/L)可通过维持胶体渗透压、减轻组织水肿和氧化应激改善预后
[22],但过高水平(>35 g/L)可能反映过度治疗或继发性高渗状态,导致微循环障碍
[18];而外部队列的保护作用可能与人群选择偏倚有关(如纳入脓毒症AKI患者),其白蛋白输注更倾向于纠正低血容量而非盲目提升水平
[7]。
此外,两队列在统计分析方法上的差异可能影响结果解读。训练队列采用限制性立方样条模型,更敏感地捕捉到白蛋白水平的非线性效应,而外部队列依赖多因素Logistic回归,可能低估阈值效应
[23]。训练队列调整了SAPS II、SOFA评分等反映疾病严重度的指标,而外部队列未完全控制APACHE II评分外的混杂因素(如液体平衡、血管活性药物使用),可能导致残余混杂。
本研究通过对MIMIC IV数据库的训练队列分析,发现HA组与机械通气时间较短相关,这可能归因于白蛋白改善肺血管通透性、减少肺泡渗出
[24],这一发现与既往一项对MIMIC-III数据库的分析一致,其显示白蛋白输注可降低ARDS患者的呼吸机依赖风险
[25]。HA组72 h液体入量较LA组少,但ICU住院时间更长,这可能提示单纯依靠白蛋白提升血清水平而未优化整体容量状态,难以改善住院效率
[5]。此外,HA组、MA组和LA组间接受CRRT的患者比例差异无统计学意义,这与既往一项ALBIOS试验
[7]结论一致,这可能提示白蛋白的肾脏保护作用可能局限于特定病理生理阶段(如肾灌注不足期),而对已进展至肾小管坏死的患者效果有限。
AKI患者的预后可能更多地取决于其疾病严重程度及特定的疾病类型。研究表明,SOFA、APACHE Ⅱ、ICU入住时间、机械通气支持、血清肌酐以及非连续性肾脏替代治疗是脓毒症合并AKI患者死亡的独立危险因素
[26];贫血、白蛋白<30 g/L、抗生素使用、利尿剂使用、非甾体抗炎药使用以及质子泵抑制剂使用是接受免疫抑制剂治疗患者发生AKI的独立危险因素
[27];血尿素氮与白蛋白比值是免疫抑制状态和外科疾病患者发生AKI的危险因素
[28]。以上提示对于合并AKI的危重症患者而言,影响预后的因素很多,白蛋白输注本身可能并非改善AKI患者预后的关键因素。因此,白蛋白输注本身可能并未显著改善AKI患者的预后,尽管白蛋白在维持胶体渗透压和优化血管内血容量方面具有重要作用,但其对AKI患者预后的影响可能有限。
本研究有一定的局限性:本研究中训练队列及验证队列均基于回顾性队列数据,存在选择偏倚与信息偏倚的风险,如MIMIC IV数据库中患者的白蛋白输注决策可能受未记录的临床因素(如医师个体化判断、动态病情变化)影响,导致组间基线特征不完全可比,其部分混杂变量(如其他同步治疗措施、炎症水平、营养状态等)未被充分记录或调整
[29],可能影响结果的准确性;MIMIC队列覆盖多种病因的AKI患者,而外部队列仅纳入脓毒症相关AKI,导致结果外推受限,不同医疗机构对白蛋白输注的阈值、剂量及液体管理策略可能不同,且未详细记录输注的具体指征与伴随治疗(如利尿剂、血管活性药物),难以明确白蛋白水平与预后的独立效应,需要通过随机对照研究或真实世界研究等进一步明确;MIMIC数据跨越11年
[30],而外部队列为近5年数据,期间危重症管理理念(如限制性液体策略、早期AKI识别)的演变可能引入时间偏倚;本研究尽管通过多因素模型调整了年龄、疾病严重度评分(如SOFA、SAPS II)等变量,但仍可能存在未测量的混杂因素,例如营养状况、炎症水平、入住ICU前液体平衡情况、毛细血管渗漏程度未被充分评估;外部队列样本量较小,尤其HA组(>35 g/L)病例数有限,可能导致统计效能不足,高估保护效应的强度。
综上,输注人血白蛋白以提高血清白蛋白水平与AKI危重患者28 d死亡率的关系存在队列依赖性,可能受疾病类型及严重程度、输注策略及统计方法等多因素影响。未来需通过标准化研究设计进一步验证阈值效应,并为临床提供循证指导。