临床试验中不同转组分析方法的比较

A comparative study of different methods for treatment switching analysis in clinical trials

摘要

目的 通过比较临床试验中处理转组的常用方法，为不同场景下发生转组后分析方法的选择提供参考。 方法 基于肿瘤临床试验中患者转组的数据特征，分别模拟不同场景（样本量、患者预后、转组概率、治疗效果、膨胀因子）中患者的生存时间，比较意向治疗法（ITT）、符合方案法（PP）、删失法（PPcents）、实际治疗法（Treated）、秩保留结构加速失效模型（RPSFTM）、逆概率删失加权法（IPCW）、两阶段估计模型（TSE）、参数迭代法（IPE）所估计的治疗效应误差、均方误差与覆盖率。 结果 样本量对各方法的结果影响不大。相较于传统方法，复杂方法（RPSFTM、IPCW、TSE、IPE）在各种情况下误差均较低。IPCW法在转组概率较高时误差显著增加。TSE法在风险较低且转组概率较高时，误差和均方误差最低。IPE法在转组概率较低时具有明显优势，但在膨胀因子较小时可能会略低估治疗效应。 结论 转组概率较低且膨胀因子较小的情况下优先考虑IPE法或IPCW法；在转组概率较低且膨胀因子较大的情况下选择IPE法；在转组概率较大，膨胀因子较小且风险比较小的情况下选TSE法；其余情况建议选择RPSFTM法。

Abstract

Objective To compare the commonly used methods for analyzing treatment switching in clinical trials to facilitate selection of optimal methods in different scenarios. Methods Based on the data characteristics of patient conversion in oncology clinical trials, we simulated the survival time of patients across different scenarios and compared the bias, mean square error and coverages of the treatment effects derived from different methods. Results The sample size had an almost negligible impact on the outcomes of the various methods. Compared to conventional methods, more complex methods (RPSFTM, IPCW, TSE, and IPE) resulted in lower errors across different scenarios. The IPCW method could cause a significant increase in errors in cases where the probability of conversion was high. The TSE method had the lowest error and mean squared error when the risk was low and the probability of conversion was high. The IPE method had an obvious advantage in the scenario with a low probability of conversion, but it may slightly underestimate the treatment effect when the inflation factor was small. Conclusion The choice of a specific method for analyzing cohort transition should be made based on considerations of both the probability of conversion and inflation factor in different scenarios.

Graphical abstract

关键词

治疗转组 / 逆概率删失加权法 / 秩保持结构失效模型 / 两阶段估计法 / 迭代参数估计法

Key words

treatment switching / inverse probability censoring weighting / rank preserving structural failure time models / two-stage estimation method / iterative parameter estimation method

伴发事件是指治疗开始后发生的事件，可影响临床问题相关结果的解读或存在^［1］。例如在肿瘤临床试验中，受试者可能会因治疗无效、副作用、受试者或医生的决定等原因，而终止使用原来正在接受治疗的研究药物，转而接受其他药物治疗，这种现象被称为治疗转组。治疗转组会对临床试验结果产生影响，因为它破坏了原先分组的随机性。为了校正转组带来的误差，研究人员提出了多种统计分析方法，大致可分为传统方法和复杂方法：传统方法包括意向治疗法（ITT）、符合方案法（PP）、删失法（PPCens）、实际治疗法（Treated）。然而，治疗转组可能会混淆ITT法的结果，从而难以确定真实的治疗效果 ^［2］，符合方案法在治疗转组与预后变量相关时可能会产生严重的偏倚^［3］，删失法会损失部分样本信息^［4］，实际治疗法会破坏随机化。复杂方法包括逆概率加权法（IPCW）、两阶段估计法（TSE）、秩保持结构失效时间模型（RPSFTM）、迭代参数估计法（IPE）等。在实际应用中这些方法可能会因应用条件不合适而导致疗效被严重高估或低估^［5］。现有研究已对部分方法的优劣进行比较。2011年Modern等^［6］比较了ITT、PP、PPCens、RPSFTM以及IPE五种方法的优劣，其结果说明简单方法在患者转组与预后相关时存在偏差，不适用于处理治疗转组；IPE方法在大多情况下的偏差最小，特别是在预后差异较大时表现出明显优势。但是，Modern等^［6］在模拟设计时令预后不良的受试者转组的生存时间乘以膨胀因子，其中较大的膨胀因子设为3，这可能会导致较多的受试者生存时间大于观察时间而导致删失，从而对结果分析带来影响。2018年Latimer等^［7］比较了ITT、PP、PPCens、IPCW、IPE、RPSFTM和TSE方法，其结果表明复杂方法在治疗转组比例适中的情况下能够较为准确地估计真实治疗效果；IPCW法在转组比例极高的情况下容易产生较大误差；TSE方法通常能产生非常低的偏差。但是，实际治疗法目前尚无文献将其与其他常用方法进行比较。因此，本研究设置了较小的膨胀因子，以减少删失对分析结果带来的影响，并探究抗肿瘤转组研究中常用的八种方法在不同场景下的最优选择。本研究意义在于，首先，对临床试验转组事件的常用方法进行全面介绍，帮助研究人员更系统地理解各种方法，从而在实际应用中做出更合理的选择。其次，确定不同情景下的最佳分析方法，为临床决策提供有力的支持。此外，本研究的结果还可以为未来的研究提供参考，推动临床试验转组事件分析方法的进一步发展和完善。

1 资料和方法

1.1 传统方法

1.1.1 ITT

将随机化分组后接受治疗的受试者纳入分析。对于优效性试验，用ITT法分析可能会低估疗效^［8］。

1.1.2 PP

在分析时把转组的受试者排除在外。该方法会破坏随机化，使两组疗效的可比性差^［9］。

1.1.3 PPCens

对发生转组的受试者，将其总生存时间在转组时做删失处理。该方法假设所有受试者在没有转组情况下的潜在结局相似，但该假设在临床试验中一般很难能够满足，会造成信息偏倚。

1.1.4 Treated

将治疗作为时依协变量评估患者实际接受的治疗效果。该方法根据患者接受的实际治疗被分配到分析组，而不管他们的随机分配如何^［10］。模型形式为^［11］：

{\lambda }_i(t)={\lambda }_{\mathrm{0}}(t)exp(\beta X_i(t))（1）

其中，{\lambda }_{\mathrm{0}}(t)是基线风险函数。患者接受对照组治疗时，X_i(t)=\mathrm{0}；患者接受试验组治疗时，X_i(t)=\mathrm{1}。上述前提假设在实践中难以满足，且如果转组与预后相关，该方法会打破随机化平衡，从而受到选择偏倚的影响^［6］。

1.2 复杂方法

1.2.1 IPCW

假设没有未知的混杂因素，该法对转组的患者在转组后按删失处理，并为未转组的生存时间赋予权重 ^［12］。由于此方法可以处理信息删失，所以在转组问题中，IPCW方法较为常用^［13］。受试者i在周期j的权重为：

w{(j)}_i={\displaystyle \prod _{k=\mathrm{0}}^j}\frac{\mathrm{1}}{P\left[C{(k)}_i=\mathrm{0}|C{(k-\mathrm{1})}_i=\mathrm{0},X{(\mathrm{0})}_i,Y{(k)}_i\right]}（2）

其中，C{(k)}_i：周期k末期是否存在转组或删失的指示变量，1表示有转组或删失，0表示未转组；X{(\mathrm{0})}_i：受试者基线数据；Y{(k)}_i：周期k开始前的转组指示变量；P\left[C{(k)}_i=\mathrm{0}|C{(k-\mathrm{1})}_i=\mathrm{0},X{(\mathrm{0})}_i,Y{(k)}_i\right]：在已知基线特征数据及受试者转组的指示变量条件下，k周期前未出现转组的受试者，在周期k也不会出现转组的概率。

当转组概率很大时，公式（2）的分母很小，会导致权重不稳定。本文采用Robins于2000年提出的更稳定的权重^［14］进行分析：

w{(j)}_i={\displaystyle \prod _{k=\mathrm{0}}^j}\frac{P\left[C{(k)}_i=\mathrm{0}|C{(k-\mathrm{1})}_i=\mathrm{0},X{(\mathrm{0})}_i\right]}{P\left[C{(k)}_i=\mathrm{0}|C{(k-\mathrm{1})}_i=\mathrm{0},X{(\mathrm{0})}_i,Y{(k)}_i\right]}（3）

公式（3）将权重定义为两个概率的比值，其中，分子仅依赖于基线数据，而分母仍保留时变协变量的影响。当转组概率很大时，公式（3）通过分子概率的约束，抵消了分母概率过小带来的极端权重值，从而显著提升了权重计算的稳健性。

权重运算的流程图见图1^［15］。

1.2.2 TSE

前提假设^［16］：没有未被测量的混杂因素；若转组发生在次要基线后的某个时间，则需假设在次要基线时间点和转组时间之间不发生时间相关的混杂。第一阶段用参数加速故障时间模型（weibull或广义gamma）控制在次要基线时间点测量的预测协变量，并将转组指标作为时间相关变量，以时间比形式提供与转组相关的治疗效果估计值\phi。第二阶段利用第一阶段估计的治疗效应代入反事实生存模型，以估计反事实生存时间。反事实生存模型将每个患者观察到的时间U_i划分为对照治疗时间T_{Ai}和干预治疗时间T_{Bi}：

U_i=T_{Ai}+e^{\phi }{T}_{Bi}（4）

公式（4）估计的反事实生存时间与影响预后的因素有关会造成信息删失^［17］，Latimer等^［18］提出利用再删失法降低反事实生存时间与治疗药物选择之间的相关性。但是，再删失法会导致长期生存信息的损失；此外，如果治疗效果随时间变化，使用再删失法会导致对长期治疗效果估计的不准确。Latimer等^［19］对此提出了两种解决方案：第一种是不进行再删失处理，第二种是使用IPCW法。考虑到使用IPCW法可能会带来权重极端和变异较大的问题，且不进行再删失处理通常会导致精确率大幅提高和偏差减少，因此在本研究中不进行再删失处理。

1.2.3 RPSFTM

假设接受治疗的患者具有共同的治疗效果；正确指定反事实生存模型；正确设定治疗效果模型；随机组和潜在结果相互独立^［20］。RPSFTM法优点是无需调整混杂因素^［21］，用加速时间失效模型（AFT）估计真实疗效。反事实生存模型与公式（4）相同。Robins和Tsiatis建议模型参数估计采用栅格估计法（GE）^［22］，其核心思想是通过极大似然法来估计参数。

由于RPSFTM模型改变了原有生存资料的时间尺度，虚拟生存时间是对观测的生存时间的一种折算。重新删失是指对反事实生存时间的早期删失，以避免信息审查产生的偏差^［23］。Robins提出对每个受试者，按以下规则调整生存时间^［22］，其中，C_i=方案规定的随访时间，U_i=虚拟生存时间，C_i\left(\widehat{\phi }\right)=虚拟随访时间：

（5）

令X_i(\widehat{\phi })为删失调整后的生存时间，定义如下：

X_i(\widehat{\phi })=\left\{\begin{array}{c}\mathrm{m}\mathrm{i}\mathrm{n}mum\{U_i,C_i(\widehat{\phi })\},\mathrm{如果}\mathrm{受试}\mathrm{者在}\mathrm{随访}\mathrm{结束}\mathrm{前死}\mathrm{亡}\\ C_i(\widehat{\phi }),\mathrm{如果}\mathrm{受试}\mathrm{者在}\mathrm{随访}\mathrm{结束}\mathrm{前未}\mathrm{死亡}(\mathrm{删失})\end{array}\right.（6）

1.2.4 IPE

从严格意义上讲，IPE法是RPSFTM法的一种，区别在于模型参数估计方法不同^［24］。IPE法核心思想是利用Newton-Raphson算法实现模型参数的估计^［25］。相比于RPSFTM法使用的G估计，IPE法不必借助耗时的栅格寻找最佳估计参数。IPE法在RPSFTM法假设的基础上增加了生存时间服从参数分布的假设^［26］，此外U_i必须遵循参数失效时间分布。IPE法估计对删失的调整更为简单。若虚拟生存时间超过随访结束时间则按删失处理；若虚拟生存时间小于随访结束时间则无需处理。

1.3 模拟设计

本模拟采用R 4.3.3软件。探究样本量对各方法的影响时，样本量设为200、500、1000。在后续研究中，样本量选用在大型癌症试验中常见的500^［6］。每种情况均重复1000次。

1.3.1 基线生存时间

假设受试者随机平均分为对照组和试验组。根据Bender等^［26］描述的威布尔分布生成受试者的生存时间。其中，形状参数设为0.5，观测时间设为3年，尺度参数为1.33。

1.3.2 进入与退出时间

假设患者是在一年内的某个时间点进入研究的，他们进入研究的时间服从（0，1）均匀分布。

1.3.3 患者预后

预后分为良好与不良，预后良好定义为在患者接受治疗后，其疾病得到较好的控制。将患者预后良好的概率设为30%和75%，30%预后良好的概率表示疾病较为严重，治疗效果不佳的临床场景，如癌症晚期患者；75%预后良好的概率表示疾病早期、治疗效果较好的情况，如癌症早期患者。预后良好的患者先前产生的潜在生存时间乘以一个膨胀因子，膨胀因子设为1.2和2.0，分别代表两种预后之间相对较小和较大的差异。

1.3.4 转组概率

本研究只考虑从对照组转换到试验组。考虑两种情形：①预后良好与预后不良的受试者转组概率为10%和25%，②预后良好与预后不良的受试者转组概率为50%和75%。

1.3.5 转组时间

对于转组的受试者，假设转组时间服从进入研究到结局时间之间的均匀分布。

1.3.6 调整接受治疗的生存时间

每个患者的生存时间由对照组时间T_{Ai}和试验组时间T_{Bi}组成。用Walker等人^［27］描述的因果加速失效时间模型公式计算调整后的患者生存时间，其中，e^{\phi }为真实疗效：

U_i=T_{Ai}+e^{\phi }{T}_{Bi}（7）

1.3.7 治疗效果

治疗效果风险比设为0.9和0.7，默认试验组治疗具有优效性。在2.1.1提到，使用形状参数\mathrm{\gamma }和尺度参数\mathrm{\lambda }估计极限生存时间。Collett^［28］提出了将风险比\beta转换成治疗效果参数\phi的公式：

\phi =\frac{-ln\beta }{\gamma }（8）

1.3.8 应用方法

根据上述参数的所有可能组合，确定了16个场景，每种方法计算1000次模拟的平均治疗效应。

1.3.9 评价指标

按照Bruton等^［29］描述的方法，以误差、均方误差和覆盖率为主要评价指标。误差（Bias）：\delta =\overline{\widehat{\beta }}-\beta；均方误差（MSE）：MSE={(\overline{\widehat{\beta }}-\beta )}^{\mathrm{2}}+(SE{(\widehat{\beta }))}^{\mathrm{2}}；覆盖率（Coverage）：一个特定方法的95%置信区间包含真实疗效的比例。误差与均方误差的值越小越好，覆盖率应大约等于95%。模拟中的参数设置归纳为表1。

2 结果

2.1 场景设置

共16个场景，具体的参数设置如表2所示。

2.2 样本量的比较

以场景4，14为例绘制柱状图。在场景4中，随着样本量的增加，各方法的误差均略微减小。但是在部分场景中，样本量从500增加到1000时，部分方法误差会增大。例如在场景14中，样本量从500增加到1000时，除了Treated与RPSFTM法以外，其他6种方法：ITT法、PP法（PPExc）、PPCens、IPCW法、TSE法、IPE法误差均略微增大。总的来看，样本量的变化对各方法的影响较小（图2），因此后续分析选取样本量为500的情况进行分析。

2.3 样本量为500时膨胀因子和转组概率对各方法的影响

膨胀因子越大，各方法估计的误差与均方误差越大。在膨胀因子较小（如1.2）且转组概率较小（如10%：25%）的情况下，IPE法会低估治疗效果。膨胀因子较大（如2.0）时，RPSFTM法的误差与均方误差随转组概率的增大而减小。风险比较小（如0.7）且转组概率增大时，大多方法的误差与均方误差均增大。风险比较大（如0.9）且转组概率增大时，实际治疗法的误差与均方误差均减小，IPE法的误差与均方误差明显增大（图3）。

2.4 样本量为500时不同风险比对各方法的影响

当风险比增大时，除了Treated和RPSFTM法的误差和均方误差减小，其余6种方法（ITT法、PP法（PPExc）、PPCens、IPCW法、TSE法、IPE法）的误差均增大（表3）。

2.5 样本量为500时预后良好的概率对各方法的影响

以场景1和场景5代表风险比较小（如0.7）时，受试者不同预后良好概率的情况。从表4中可以看出，当预后良好的概率增大时，ITT法、PPCens、Treated、RPSFTM法的误差均减小，其余方法的误差均增加。其中，实际治疗法的变化最明显。在场景1，实际治疗法的误差最大；在场景5，实际治疗法的误差减小，此时误差最大的方法为Treated。

由表5，在风险比较大（如0.9）的情况下，受试者预后良好的概率增加时，PPCens、Treated、IPE法的误差减小，其余方法的误差均增大。与表4结果不同可能是因为在模拟数据的过程中，风险比根据转换公式（8）得到的真实疗效乘转组后的生存时间加上转组时间为调整后的生存时间，当风险比较小时可能会导致删失。

3 讨论

本文对不同场景下临床试验转组研究中的常用方法进行了比较。研究表明，样本量从200增加到500时，大多方法的误差与均方误差均减小；当样本量从500增加到1000时，尤其是在膨胀因子较小且转组概率较大的情况下，大多方法的误差与均方误差均增大。但是样本量对各方法的影响较小。这可能是因为，实际治疗法将治疗作为时依协变量，直接反映患者实际接受的治疗时间。当风险比增大（即试验组疗效更显著）时，显著的治疗效果可能掩盖了患者转组带来的偏差，模型能够更准确地捕捉到治疗效果的差异。RPSFTM法通过调整患者的生存时间来估计未转组时的生存情况。当风险比增大时，转组患者的生存时间延长更符合模型的假设，从而提升了估计精度。

各结果的覆盖率均在95%左右，说明这些方法均能有效地估计真实疗效。ITT法、PPCens、Treated在模拟的各种情况下对治疗效果估计的误差通常较大。在转组比例较低的情况下，符合方案法会产生较小的误差。然而，这种方法在转组比例较高的情况下，误差也随之增加。在实际生活中，每个受试者的实际疗效难以确定，并且简单的调整方法容易出现严重的选择偏倚^［30］，如果将这些方法应用于现实中的临床试验，会导致估计不准确。

复杂方法中，IPCW法与TSE法均能提供较为精确的效果估计。具体而言，当转组概率较低（如10%：25%）时，IPCW法相较于TSE法展现出更低的误差；当转组概率较高（如50%：75%）时，IPCW法的误差略高于TSE法的误差，特别是在风险比较小时，TSE法表现出了最小的误差。IPCW法通过逆概率加权校正转组带来的偏差，在转组概率较低的情况下，权重的计算相对稳定，从而能够准确估计治疗效果；在转组概率较高的情况下，虽然使用了稳健的权重公式，分子概率的约束部分抵消了分母概率过小的影响，但是IPCW法权重的分母的极端小值仍然可能导致权重计算的不稳定。TSE法通过两阶段估计能够更好地处理转组带来的复杂情况，特别是在风险比较小时，TSE法的反事实生存模型能够更准确地估计未转组时的生存时间，从而减小误差。IPE法在转组概率较低的情况下误差最小，这是因为IPE法假设生存时间服从参数分布（如Weibull分布），在转组概率较低的情况下，这一假设更容易满足，从而提高了估计的准确性；而在转组概率较高时，模型的假设可能不再适用，导致误差增大。在膨胀因子较大（如2.0）时，所有方法均表现出较高的误差，IPE法的误差增幅最小。然而，当膨胀因子较小（如1.2）且转组概率较低时，尽管IPE法在误差和均方误差方面均较小，但它会低估实际的治疗效果。这可能是因为膨胀因子较小会使对照组和试验组疗效差距较小，即转组后患者生存时间变化不大，且转组概率较小可能会导致模型不稳定，从而低估疗效。RPSFTM方法同样提供了接近真实治疗效果的估计，但是在多数情况下其误差大于IPE法。根据模拟结果，在风险比和转组概率均较高的情况下，RPSFTM法在复杂方法中展现了最小的误差与均方误差。在调整生存时间的过程中，当转组概率较大时，由于转组后的生存时间会被乘以膨胀因子，可能会导致较多的生存时间超出随访时间，从而造成删失，因此IPE法的误差会增加。

总之，转组概率较低且膨胀因子较小的情况下建议选择IPE法，但是IPE法在这种情况下会低估疗效，对于一些不希望出现低估疗效的研究可以考虑选择IPCW法；在转组概率较低，膨胀因子较大的情况下，建议选择IPE法；在转组概率较大，膨胀因子较小且风险比较小的情况下，建议选择TSE法；其余情况建议选择RPSFTM（表6）。

本研究存在以下不足：本研究仅考虑在临床试验中常见的试验组药物治疗有效的情况，未考虑药物治疗无效或有害的情况。在实际临床试验中，新药物可能会因为种种原因而对患者无效甚至有害，在这种情况下，各方法的在不同场景下的选择可能会有所区别。此外，本研究仅考虑了从对照组转换到试验组的情况，而在现实中，试验组也会出现转向对照组的情况，在这种情况下，一些方法可能会不适用，因此还需要进一步探究。

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