重症监护病房急性肾损伤患者首次24 h动脉氧分压与死亡率相关：基于MIMIC-IV数据库

First 24-hour arterial oxygen partial pressure is correlated with mortality in ICU patients with acute kidney injury: an analysis based on MIMIC-IV database

摘要

目的 基于MIMIC-IV数据库的回顾性临床数据，旨在评估急性肾损伤（AKI）患者在ICU入院后首个24 h平均动脉氧分压（PaO₂）与死亡率的关系，并确定适宜的PaO₂阈值以指导氧疗策略。 方法 根据入院后24 h内的平均动脉氧分压（PaO₂），通过受试者工作特征（ROC）曲线分析及约登指数最大化原则确定最佳PaO₂截断值（137.029 mmHg），将患者分为高氧组（PaO₂≥137 Hg）和低氧组（PaO₂<137 Hg）。采用多变量逻辑回归分析和倾向评分匹配方法评估氧水平与住院死亡率之间的关系。 结果 在18 335名患者中，46.7%的患者属于高氧组，且整体死亡率为16.9%。高氧状态与较低的院内死亡率（OR=0.78）和90 d死亡率（OR=0.77）相关，尤其在AKI 1期患者中。研究还发现PaO₂与死亡率之间存在非线性关系（P<0.001）。Kaplan-Meier生存曲线显示，高氧组的90 d生存率提高（P<0.001），且高氧组的机械通气时间、血管加压药使用时间及住院/ICU时长均较短。 结论 在AKI患者中维持PaO₂≥137 Hg可改善临床预后，强调了ICU治疗中目标导向氧供的重要性。

Abstract

Objective To evaluate the correlation of mean arterial oxygen tension (PaO₂) during the first 24 h following intensive care unit (ICU) admission with mortality in critically ill patients with acute kidney injury (AKI) and determine the optimal PaO₂ threshold for devising oxygen therapy strategies for these patients. Methods We collected the clinical data of ICU patients with AKI from the MIMIC-IV database. Based on the optimal first 24-h PaO₂ threshold determined by receiver operating characteristic (ROC) curve analysis and the Youden index maximization principle, we classified the patients into hyperoxia group (with PaO₂ ≥137.029 mmHg) and hypoxemia group (PaO₂<137.029 mm Hg). Multivariable logistic regression and propensity score matching were used to evaluate the correlation of first 24-h PaO₂ levels with in-hospital mortality of the patients. Results Among the 18 335 patients, 46.7% were in the hyperoxia group, who had an overall mortality rate of 16.9%. The optimal PaO₂ threshold (137.029 mm Hg) had a sensitivity of 78.3%, a specificity of 63.7%, and an AUC of 0.76 (95% CI: 0.74=0.78). Hyperoxia within the first 24 h after ICU admission was associated with a significantly lower in-hospital mortality (OR=0.78) and 90-day mortality (OR=0.77), particularly in stage 1 AKI patients. A non-linear relationship was identified between PaO₂ and mortality of the patients (P<0.001). Kaplan-Meier survival curves indicated a significantly increased 90-day survival rate in the patients in hyperoxia group (P<0.001), who also had shorter durations of mechanical ventilation, less vasopressor use, and shorter lengths of hospital/ICU stay. Conclusion Maintenance of a PaO₂ level ≥137.029 mmHg within 24 h after ICU admission may improve clinical outcomes of critically ill AKI patients, which underscores the importance of targeted oxygen delivery in ICU care.

Graphical abstract

关键词

重症监护病房 / MIMIC-IV / 急性肾损伤 / 动脉氧分压 / 死亡率 / 倾向评分

Key words

intensive care unit / MIMIC-IV database / acute kidney injury / arterial oxygen partial pressure / mortality / propensity score

急性肾损伤（AKI）是危重症患者的常见并发症，与高死亡率及医疗负担密切相关^{［1， 2］}，但其治疗策略仍存在争议。尽管AKI的病因多种多样，包括脱水、肾缺血、接触肾毒性物质或脓毒症等，氧供与能量需求之间的微妙平衡是推动早期形态学变化的关键因素。缺氧会抑制肾小管上皮细胞的生长，并通过加速细胞凋亡和去分化导致修复失败^［3-5］。因此，肾脏保护策略应考虑激活缺氧信号通路并改善肾组织氧合^［6］。此外，高氧状态与改善肾功能、保持肾脏微血管灌注、更高的肾小球滤过率、更低的肾脏乳酸-丙酮酸比值、更好的血流动力学及外周微血管灌注相关^{［7， 8］}。

然而，Meta分析结果表明，高氧血症会导致更差的临床结局^［9］。实际上，现有证据表明，PaO₂水平超过300 mm Hg应当避免，因为这会导致氧中毒并产生活性氧（ROS），但目前尚不清楚是否存在适用于所有临床情况的最佳氧合水平^［10］。此外，在体外循环期间避免高氧血症时，AKI、住院时间和器官损伤标志物并未表现出差异^［11］。近年来，明确危重症患者的最佳氧合水平受到越来越多的关注，但对于ICU中AKI患者在最初24 h内的理想氧供量仍存有不确定性。

本研究基于MIMIC-IV数据库，通过受试者工作特征（ROC）曲线分析确定最佳PaO₂阈值，并以此分组探讨AKI患者入院后24 h内动脉氧分压与预后的关联。研究采用多变量逻辑回归和倾向评分匹配方法，系统评估不同氧合水平对院内及90 d死亡率的影响，旨在为临床氧疗策略提供循证依据。

1 资料和方法

1.1 研究人群

本研究使用了MIMIC-IV数据库中的信息，为一项观察性研究。MIMIC-IV开放临床数据库由贝斯以色列女执事医疗中心在2008年~2019年期间运行。本研究经授权使用该数据库，所有报告均遵循STROBE（加强流行病学观察性研究报告）标准。数据提取的代码可以在GitHub上的以下网址找到：https：//github.com/MIT-LCP/mimic-iv。

在入院后48 h内识别并提取了AKI患者的数据。数据库中不包括慢性肾衰竭患者。入院后24 h内缺少PaO₂值的患者被排除。对于多次入ICU的患者，仅纳入首次住院的信息。图1展示了研究的患者流程图。最终共纳入18 335名患者，并将其分为两组。

1.2 确定PaO₂截断值的方法

为明确与院内死亡率相关的最佳PaO₂阈值，本研究基于MIMIC-IV数据库的18 335例患者数据，采用受试者工作特征（ROC）曲线分析。具体步骤如下：

（1）数据准备：纳入所有入院后24 h内至少有1次PaO₂记录的AKI患者，排除PaO₂缺失的病例。将总样本按7∶3比例随机划分为训练集（n=12 835）和验证集（n=5500），确保阈值确定与验证阶段的独立性；（2） 指标选择：以院内死亡率作为二分类结局变量（死亡=1，存活=0），24 h内平均PaO₂作为连续预测变量；（3）ROC曲线构建：使用R软件（4.1.3版本）的pROC包绘制ROC曲线，计算曲线下面积（AUC）以评估PaO₂对死亡率的预测效能；（4）确定最佳阈值：在训练集中通过约登指数最大化原则选择最佳PaO₂阈值。公式为：

J_{max}=max\left(\mathrm{灵敏}{\mathrm{度}}_i+\mathrm{特异}{\mathrm{度}}_i-\mathrm{1}\right),i\in \mathrm{所有}\mathrm{可能}\mathrm{的}\mathrm{P}\mathrm{a}{\mathrm{O}}_{\mathrm{2}}\mathrm{值}

（5）结果验证：通过Bootstrap重抽样法（1000次）计算阈值稳定性，并评估其敏感度、特异度及阳性/阴性预测值。

1.3 分组方法

依前述方法确定PaO₂截断值后，依据此截断值进行分组，如患者入院后首个24 h内PaO₂平均值高于截断值者，归为高氧组；而低于截断值者，为低氧组。所有后续分析均基于此分组进行。

1.4 主要结局和次要结局

ICU内AKI患者的住院死亡率为主要结局。次要结局包括90 d死亡率、呼吸机和血管加压药使用时间、住院时间和ICU住院时间等。

1.5 协变量

本研究纳入了人口学特征［年龄、性别、种族和体质量指数（BMI）］和临床特征。入ICU后的前24 h内，计算了简化急性生理评分（SAPS II）、序贯器官衰竭评估（SOFA）评分、格拉斯哥昏迷评分（GCS）、平均动脉压（MAP）的平均值、血小板计数、体温、心率、白细胞（WBC）计数、吸入氧浓度（FiO₂）、PaO₂/FiO₂比值、总胆红素水平、血糖水平、钾水平、钠水平、乳酸水平、尿量和肌酐水平。记录了24 h内PaO₂的平均值、机械通气和住院期间的血管加压药使用情况。手术患者是指在入ICU后48 h内出现手术记录的患者，不论手术类型。脓毒症和休克在入ICU后48 h内进行诊断。此外，还提取了在ICU期间可能引起肾损伤的药物和治疗信息，如对乙酰氨基酚、血管造影、万古霉素和氨基糖苷类药物。

1.6 统计学分析

连续变量以均数±标准差或中位数和四分位数范围（IQR）表示。分类变量使用频数和百分比表示。连续变量的组间比较采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验，分类变量的比较使用卡方检验。

采用1∶1倾向评分匹配（PSM）平衡高氧组和低氧组之间的基线特征。PSM模型是基于以下混杂变量进行的：年龄、性别、慢性心血管疾病、慢性肝功能衰竭、入院时的SOFA评分、脓毒症状态、是否为手术患者以及基于KDIGO标准的AKI分级。使用卡钳值为0.2的倾向评分进行匹配，并通过标准化均差（SMD）评估两组特征分布的均衡性。对于缺失变量，采用多重插补链式方程（MICE）方法进行插补。

通过逻辑回归模型分析不同PaO₂组与结局之间的关联，并以比值比（OR）及其95%置信区间（95% CI）报告结果。比较了PSM前后组间分析的结果以及逻辑回归分析的结果。为了评估两组之间的生存时间差异，绘制了两组在90 d的Kaplan-Meier（KM）生存曲线。此外，基于多变量逻辑回归模型进行了限制性立方样条分析，以探讨PaO₂与死亡率之间的非线性关系。

在亚组分析中，纳入了AKI分期、年龄、性别、脓毒症、手术状态、SOFA评分、慢性心血管疾病、慢性肝功能衰竭及脓毒症等变量。敏感性分析中，首先排除了PaO₂>250 mm Hg和PaO₂<60 mm Hg的患者，然后在此基础上用48 h内的平均PaO₂替代24 h内的平均PaO₂进行相同的分析。

所有分析均采用R（4.1.3）和SAS（9.4）软件进行。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 确定最佳PaO₂阈值及分组情况

利用提取的数据，以院内死亡率和24 h内PaO₂平均值为指标，以约登指数为最佳阈值选取标准，采用R软件进行ROC曲线分析，确定亚组的最佳PaO₂分组值为137.029 mm Hg（AUC=0.76，95% CI：0.74-0.78）（图2），其敏感度为78.3%，特异度为63.7%。Bootstrap重抽样验证显示该阈值稳定性良好（95% CI：134.5-139.2 mm Hg）。根据此阈值，18 335例患者被分为高氧组（PaO₂≥137.029 mm Hg） 8565例，占46.7%，低氧组（PaO₂<137.029 mm Hg）9770例，占53.3%。

2.2 人群和基线特征

18 335名符合条件的AKI患者中，有8565名（46.7%）被纳入高氧组。经过PSM后，两组共8838名患者基线特征相似。

AKI患者的总体院内死亡率为16.9%（3099/18 335）。根据逻辑回归分析结果，高氧组的院内和90 d死亡风险均低于低氧组（院内：OR=0.78，95% CI=0.70-0.88，P<0.001；90 d：OR=0.77，95% CI=0.70-0.86，P<0.001，图3A）。PSM前的KM生存曲线如图3B所示。

如预期所示，高氧状态与提高的90 d生存率相关（P<0.001）。按AKI分期分层分析显示，在第1期（6.4% vs 17.3%，P<0.001）、第2期（8.0% vs 17.3%，P<0.001）和第3期（28.1% vs 41.4%，P<0.001），高氧组的院内死亡率均低于低氧组（图3C）。限制性立方样条分析结果显示，院内和90 d死亡率与PaO₂之间存在显著的非线性关联（图3D、E；所有非线性P<0.001）。当PaO₂< 137.029 mm Hg时，死亡率显著升高，而当PaO₂≥ 137.029 mm Hg并在一定范围内时，死亡率显著降低图（P<0.001，图3）。

在倾向评分匹配（PSM）前，高氧组的住院和ICU停留时间较低氧组更短（P<0.001，表1）。此外，高氧组的呼吸机和血管加压药使用时间也较低氧组更短。

2.3 亚组分析

亚组分析结果显示，年龄、脓毒症、SOFA评分、慢性心血管疾病及PaO₂之间不存在交互作用，表明研究结果在所有人群中一致。然而，分析揭示了4个显著的交互作用，包括性别、手术状态、慢性肝功能衰竭和急性肾损伤（AKI）阶段（图4所有交互作用的P<0.001）。男性患者（比值比［OR］：0.31，95% CI：0.27-0.34）、接受手术的患者（OR：0.38，95% CI：0.32-0.44）以及未患有慢性肝功能衰竭的患者（OR：0.35，95% CI：0.32-0.39）相比于女性患者（OR：0.46，95% CI：0.41-0.52）、未接受手术的患者（OR：0.80，95% CI：0.71-0.89）及患有慢性肝功能衰竭的患者（OR：0.60，95% CI：0.50-0.72）显示出更低的比值比。在阶段1 AKI患者中观察到的比值比最低（OR：0.33，95% CI：0.27-0.40），而在阶段3 AKI患者中则最大（OR：0.55，95% CI：0.47-0.65）。

2.4 敏感性分析

在排除1556名PaO₂>250 mm Hg和PaO₂<60 mm Hg的患者后，共分析了7282名患者，结果显示，高氧状态与住院期间（OR：0.84，95% CI：0.75-0.95，P=0.006）和90 d死亡率（OR：0.85，95% CI：0.76-0.96，P=0.007）较低的风险相关。此外，在用48 h平均PaO₂替换24 h平均PaO₂并排除1363名PaO₂>250 mm Hg和PaO₂<60 mm Hg的患者后，高氧状态与住院期间（OR：0.84，95% CI：0.74-0.95，P=0.004）和90 d死亡率（OR：0.84，95% CI：0.74-0.94，P=0.003）之间的关联依然存在（表2）。

3 讨论

本研究通过对MIMIC-IV数据库中18 335例AKI患者的分析发现，维持入院后24 h内平均PaO₂≥ 137.029 mm Hg与患者住院及90 d死亡率的显著降低相关。这一阈值通过ROC曲线分析确定，其敏感度为78.3%，特异度为63.7%，AUC为0.76（95% CI：0.74-0.78），并通过Bootstrap验证表明具有良好稳定性（95% CI： 134.5-139.2 mm Hg）。值得注意的是，在排除极端PaO₂值（<60 mm Hg或>250 mm Hg）后，敏感性分析结果仍支持该阈值的可靠性。此外，倾向评分匹配（PSM）后，高氧组的机械通气时间、血管活性药物使用时长及住院/ICU停留时间均显著缩短，进一步提示充足氧合对AKI患者预后的积极影响。

通过限制立方样条分析，我们发现AKI患者的住院死亡率和90 d死亡率与PaO₂之间存在显著的非线性关联。这一结果与现有临床指南一致，即需避免患者出现低氧血症（PaO₂<60 mm Hg）或过度高氧血症（PaO₂>300 mm Hg）^{［12，13］}。然而，本研究进一步提出，AKI患者在入院后24 h内的平均PaO₂临界值为137.029 mm Hg。这一阈值可为临床氧疗决策提供更精准的依据。值得注意的是，该阈值在不同亚组（如年龄、脓毒症状态、AKI分期）中均表现出一致性，表明其具有较高的临床稳健性和普适性。相关研究表明，针对不同亚群的重症患者，PaO₂>100 mm Hg的使用效果各异。例如，一项单中心、开放标签的随机临床试验显示，采用常规氧疗协议（>150 mm Hg）时，ICU死亡率较高，而保守治疗的死亡率较低^［14］。然而，在一项对荷兰三家大型三级医院中共14 441名合格ICU患者的研究中，轻度高氧（PaO₂ 120~200 mmHg）与住院死亡率之间没有显著统计关联^［15］。当对心脏骤停患者采用中度高氧（PaO₂ 128~237 mm Hg）时，Vaahersalo等^［16］也报告了改善的长期预后。与我们的发现一致，PaO₂> 100 mm Hg的氧合在重症手术后脓毒性休克患者中独立与90 d死亡率降低相关^［17］。

尽管缺氧已被证实是AKI进展的核心机制，但高氧治疗对肾功能及预后的影响尚不明确。一项回顾性研究提示，患者入院后前12h内的全身氧输送水平升高，可能降低AKI发生风险^［18］。动物实验进一步发现，反复暴露于高氧环境（95% O₂）可减轻大鼠肾脏缺血-再灌注损伤^［19］，而高氧状态下活性氧（ROS）的生成可能在此过程中发挥关键保护作用^［20］。Nensén等^［21］的研究表明，常压高氧治疗通过增加肾内氧合可能有助于恢复缺血性损伤后的肾功能。因此，高氧治疗可能不仅对AKI的发生有益，还有助于AKI后的肾功能恢复。

从病理生理学角度分析，肾脏外髓质因其高代谢需求与低灌注特性，成为缺氧性损伤的高发区域^［22］。研究证实，即使在肾皮质或内髓质氧分压正常的情况下，外髓质细胞仍可能在再灌注期间出现缺氧^［23-27］。这一现象提示，肾髓质缺氧可能是脓毒症相关AKI的重要病理机制，或可作为新型治疗靶点。临床实践中，尿液氧张力检测为评估肾髓质氧合状态提供了可行手段^［28］，例如，心肺旁路术后患者若出现尿氧分压降低，常预示后续AKI发生风险增加^{［5， 29， 30］}。动物实验进一步揭示，革兰氏阴性菌感染的脓毒症绵羊模型中，肾髓质缺血与缺氧在AKI典型症状（如无尿、血肌酐升高）出现前12~24 h即已发生^［8］。这种早期缺氧可触发线粒体功能障碍与细胞损伤的恶性循环，加速肾功能恶化。因此，针对AKI患者，早期强化氧疗可能成为打破这一病理链条的关键策略。

关于高氧治疗的适宜时长，现有证据存在分歧。一项观察性研究表明，长时间暴露于高氧环境与住院死亡率升高相关^［15］，且持续性高氧患者的AKI发生率高于短暂性高氧暴露者^［31］。然而，动物实验提示，短期高氧干预（12~48 h）可能具有保护效应：在大鼠出血性休克模型中，常压高氧治疗（NHT）不仅能减少肾脏缺氧区域，还可降低尿素、肌酐及胱抑素C水平，促进肾功能恢复^［32］。值得注意的是，12~24 h NHT还可提升肾皮质/髓质中一氧化氮的生物利用度，尽管伴随活性氧水平升高，但早期氧供对减轻缺血再灌注损伤至关重要。临床研究亦支持这一发现，AKI非进展患者入院后12 h内的全身氧输送水平显著高于进展患者^［33］。本研究进一步证实，在ICU入院后24 h及48 h内维持PaO₂≥137.029 mm Hg均能改善预后，且阶段1 AKI患者的获益最为显著（OR=0.33），而阶段3患者效果相对有限（OR=0.55），再次凸显早期氧疗干预的临床价值。

在亚组分析中，男性AKI患者的高氧治疗获益比值比（OR）显著低于女性患者（OR=0.31 vs 0.46）。尽管尚无证据表明男性需更高氧疗强度，但流行病学研究提示男性对AKI具有更高的易感性。多项报告指出，男性患者发生AKI、需肾脏替代治疗或死亡复合结局的风险显著升高，这一关联独立于COVID-19感染状态^{［33， 34］}。例如，肺移植术后男性患者的AKI发生率明显高于女性^［35］。机制研究表明，性别差异可能通过肾脏线粒体功能调控影响AKI进展：男性小鼠肾脏中线粒体去乙酰化酶Sirtuin-3（Sirt3）的基础表达水平显著低于雌性小鼠，而性激素（如雌二醇升高Sirt3、睾酮抑制Sirt3）在此过程中起关键作用^［36］。由于Sirt3已被证实可减轻缺血-再灌注损伤，其表达差异可能部分解释AKI预后的性别二态性。这一发现提示，针对男性AKI患者优化氧疗策略或具特殊临床价值，值得进一步研究。

此外，亚组分析显示手术患者从高氧治疗中获益更显著（OR=0.38 vs 非手术患者0.80）。临床证据支持这一结果：在结直肠手术患者中，术中吸入高浓度氧（80%）未增加AKI或心血管并发症风险^［37］。而世界卫生组织与美国疾控中心均推荐围术期高氧治疗以降低手术部位感染风险^［37］。值得注意的是，对于术后脓毒性休克患者，维持PaO₂>100 mm Hg与90 d死亡率降低及ICU住院时间缩短独立相关^［17］。结合本研究结果，术后AKI患者或可通过提高氧疗目标进一步改善预后，但需权衡高氧潜在风险。

需要特别指出的是，尽管本研究证实平均PaO₂与AKI患者预后显著相关，但其作为单一评估指标存在局限性。PaO₂仅反映动脉血氧分压水平，未纳入吸氧浓度（FiO₂）参数，难以全面评估不同氧疗强度患者的实际氧合效率。例如，相同PaO₂值可能对应完全自主呼吸与机械通气高FiO₂支持两种截然不同的氧合状态，这对临床决策的指导价值存在差异。此外，尽管本研究通过数据拆分和Bootstrap验证降低了过拟合风险，但阈值的普适性仍需在独立队列（如其他数据库或前瞻性数据）中进一步验证。未来研究计划基于eICU-CRD数据库进行外部验证，并探索该阈值在不同人群（如慢性肾病患者）中的适用性。

基于上述发现，我们建议对ICU收治的重症AKI患者，在入院后24 h内将PaO₂维持在≥137.029 mm Hg，这一策略可显著降低住院及90 d死亡风险。研究结果为ICU精准氧疗提供了重要循证依据，尤其对高危患者的早期管理具有指导意义。未来需通过多中心随机对照试验验证该阈值的普适性，并深入探讨其在不同人群（如慢性肾病、多器官衰竭患者）中的适用边界。此外，建议后续研究整合PaO₂/FiO₂比值、动静脉氧含量差等综合指标，构建多维氧合评价体系。需特别强调的是，FiO₂数据的完整采集与标准化记录是深化氧疗研究的关键前提。

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基金资助

广东省基础与应用基础研究基金(2022A1515012152)

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