参芪补中方通过激活AMPK/SIRT1/PGC-1α改善COPD肺脾气虚证大鼠线粒体功能障碍

Shenqi Buzhong Formula ameliorates mitochondrial dysfunction in a rat model of chronic obstructive pulmonary disease by activating the AMPK/SIRT1/PGC-1α pathway

摘要

目的 基于AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）/沉默调节蛋白1（SIRT1）/过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（PGC-1α）通路探讨参芪补中方对COPD大鼠线粒体功能障碍的影响。 方法 将60只SD大鼠随机分为正常组（Control）、模型组（Model）、参芪补中方低剂量组（SQBZ-L）、参芪补中方中剂量组（SQBZ-M）、参芪补中方高剂量组（SQBZ-H）、氨茶碱组（APL），10只/组。除正常组外，其余各组通过脂多糖气道滴注、香烟烟熏联合番泻叶浸液灌胃构建COPD模型，参芪补中方组和氨茶碱组分别于第50天进行参芪补中方和氨茶碱灌胃，2次/d，连续灌胃给药4周。检测各组大鼠肺功能，HE染色和透射电镜观察各组大鼠肺组织病理形态和超微结构改变，WST-1法、比色法、TBA法、JC-1法分别检测大鼠肺组织中超氧化物歧化酶（SOD）活性、三磷酸腺苷（ATP）、丙二醛（MDA）含量及线粒体膜电位，流式细胞术检测大鼠ROS平均荧光强度，Western blotting法检测肺组织中P-AMPKα、AMPKα、SIRTI、PGC-1α蛋白表达水平。 结果 与对照组相比，模型组大鼠肺功能下降、肺组织病理损伤严重（P<0.01），SOD活性、ATP水平及线粒体膜电位下降（P<0.01），MDA水平和ROS平均荧光强度显著提高（P<0.01），线粒体损伤加重，P-AMPKα、SIRTI、PGC-1α蛋白表达水平下降（P<0.01）；与模型组相比，参芪补中方各剂量组与氨茶碱组能有效改善COPD大鼠的肺功能、肺组织病理损伤（P<0.05，P<0.01），提高SOD活性、ATP含量及线粒体膜电位（P<0.05，P<0.01），降低MDA含量和ROS平均荧光强度（P<0.05，P<0.01），上调P-AMPKα、SIRTI、PGC-1α蛋白表达水平（P<0.05，P<0.01）；参芪补中方高剂量组与氨茶碱组相比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 参芪补中方可能通过激活AMPK/SIRT1/PGC-1α通路改善COPD大鼠的线粒体功能障碍。

Abstract

Objective To explore the mechanism of Shenqi Buzhong (SQBZ) Formula for alleviating mitochondrial dysfunction in a rat model of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in light of the AMPK/SIRT1/PGC-1α pathway. Methods Fifty male SD rat models of COPD, established by intratracheal lipopolysaccharide (LPS) instillation, exposure to cigarette smoke, and gavage of Senna leaf infusion, were randomized into 5 groups (n=10) for treatment with saline (model group), SQBZ Formula at low, moderate and high doses (3.08, 6.16 and 12.32 g/kg, respectively), or aminophylline (0.024 g/kg) by gavage for 4 weeks, with another 10 untreated rats as the control group. Pulmonary function of the rats were tested, and pathologies and ultrastructural changes of the lung tissues were examined using HE staining and transmission electron microscopy. The levels of SOD, ATP, MDA, and mitochondrial membrane potential in the lungs were detected using WST-1, colorimetric assay, TBA, and JC-1 methods. Flow cytometry was used to analyze ROS level in the lung tissues, and the protein expression levels of P-AMPKα, AMPKα, SIRTI, and PGC-1α were detected using Western blotting. Results The rat models of COPD showed significantly decreased lung function, severe histopathological injuries of the lungs, decreased pulmonary levels of SOD activity, ATP and mitochondrial membrane potential, increased levels of MDA and ROS, and decreased pulmonary expressions of P-AMPKα, SIRTI, and PGC-1α proteins. All these changes were significantly alleviated by treatment with SQBZ Formula and aminophylline, and the efficacy was comparable between high-dose SQBZ Formula group and aminophylline group. Conclusion SQBZ Formula ameliorates mitochondrial dysfunction in COPD rats possibly by activating the AMPK/SIRT1/PGC-1α pathway.

Graphical abstract

关键词

慢性阻塞性肺疾病 / 参芪补中方 / 线粒体功能障碍 / 线粒体生物发生 / AMPK/SIRT1/PGC-1α通路

Key words

chronic obstructive pulmonary disease / Shenqi Buzhong Formula / mitochondrial dysfunction / mitochondrial biogenesis / AMPK/SIRT1/PGC-1α pathway

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以不完全可逆的持续性气流受限为特征的慢性呼吸系统疾病，呈进行性加重，在全球范围内普遍存在^［1］，具有高患病率、高死亡率及高致残率的特点^{［2， 3］}。支气管扩张剂、吸入糖皮质激素等是目前临床治疗COPD稳定期的主要药物，但长期应用易增加耐药、激素不良反应等风险^［4］。深入探讨COPD的发病机制并寻找其有效的治疗措施对延缓病情进展、改善预后具有重要意义。

线粒体在COPD的发病机制中扮演着核心枢纽的角色^［5］。线粒体功能障碍能够影响细胞能量代谢平衡、细胞内外信号传导、氧化应激状态，是COPD病理过程中的重要环节^［6-8］。线粒体生物发生维持线粒体功能的稳态，研究表明其有助于COPD中受损线粒体的修复^［9］。腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）作为细胞能量状态的感受器，可以激活沉默信息调节因子1（SIRT1）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α）来促进线粒体的生物合成和能量代谢，在调节线粒体功能障碍中发挥重要作用^{［10， 11］}。因此，调控AMPK/SIRT1/PGC-1α通路改善线粒体功能障碍可能是治疗COPD的有效策略。

COPD稳定期患者以肺脾气虚证为主^{［12， 13］}。肺为“华盖”，主宣发肃降；脾主运化水谷精微，上输于肺以充养宗气，肺脾通过“宗气”相连，肺脾两虚则宗气生成不足，导致呼吸功能衰退。肺虚卫外不固；脾虚痰湿内生，肺脾气虚形成“因虚致病，因病致虚”的恶性循环。因此，肺脾气虚是COPD发生发展的重要环节，其主要表现为肺的宣发功能减弱和脾的运化功能下降，影响机体的气机调节和代谢^［14］。参芪补中方源于明代新安医家孙文胤的“补中固元汤”，经由国医大师韩明向教授化裁而成（专利号ZL 2022 1 0325914.X），临床使用多年，疗效确切。参芪补中方由人参、金沸草、当归、五味子等8种中药组成，具有补益肺脾、调和气机的功效。课题组前期研究结果表明，参芪补中方能有效改善COPD稳定期肺脾气虚证患者的临床症状，提升呼吸功能和运动耐量，改善患者能量代谢紊乱，在改善大鼠肺功能、减轻肺组织炎症损伤方面也有显著作用^{［15，16］}，但其发挥治疗效果的作用机制尚不明确，有待进一步探讨。本文通过构建COPD肺脾气虚证大鼠模型，聚焦线粒体生物发生，探讨参芪补中方改善COPD大鼠线粒体功能障碍的潜在作用机制，为COPD的治疗提供了新的视角和潜在的治疗靶点。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 实验动物

6~8周龄SPF级雄性SD大鼠60只，体质量220±20 g，购自常州卡文斯实验动物有限公司，实验动物合格证号SCXK（苏）2017-0003。本实验经安徽中医药大学动物伦理委员会批准（伦理批号：AHTCM-rats-2021087）。

1.1.2 主要药物与试剂

参芪补中方（组成：人参10 g、炙黄芪20 g、五味子6 g、白术10 g、半夏6 g、金沸草9 g、当归10 g、炙甘草6 g）、番泻叶均由安徽中医药大学第一附属医院中药房提供。氨茶碱片（山东新华制药股份有限公司，国药准字H37020630，0.1 g/片，100片）。红梅牌香烟（红塔卷烟集团，焦油量：13 mg，烟碱含量：1.1 mg）；脂多糖（LPS，Sigma，100 mg/支）；JC-1线粒体膜电位试剂盒；活性氧检测试剂盒（碧云天）；ATP 含量测试盒、丙二醛检测试剂盒、总超氧化物歧化酶试剂盒（南京建成生物）；AMPKα抗体；P-AMPKα抗体（bioss）；SIRTI抗体、PGC-1α抗体（abcam）。

1.1.3 主要仪器

Master-S30 UF型纯水机购于上海和泰仪器有限公司；电热型DNP-9052BS-Ⅲ恒温箱购于上海三发科学仪器厂；TS-1000型振荡器购于海门其林贝尔仪器公司；IMS-20型造冰装置购于常熟市雪科电器公司。

1.2 方法

1.2.1 动物造模及分组给药

经适应性饲养1周后，将60只SD大鼠随机分为正常组（Control）、模型组（Model）、参芪补中方低剂量组（SQBZ-L）、参芪补中方中剂量组（SQBZ-M）、参芪补中方高剂量组（SQBZ-H）、氨茶碱组（APL），10只/组。参考课题组前期造模方法^［16］，采用熏烟加气管内滴注 LPS的方法建立COPD大鼠模型。除正常组外，各组大鼠于实验第1、14天经气道内滴注LPS溶液，200 μg/次。每天20支香烟烟熏1 h（第1、14天除外），共7周。从实验的第4周起每日早晨予番泻叶浸液灌胃（1.0 g/mL，按10 mL/kg灌胃），从第50~77天予各剂量参芪补中方和氨茶碱灌胃，参芪补中方高、中、低剂量组每天分别给予参芪补中方12.32、6.16、3.08 g/kg灌胃，氨茶碱组给予0.024 g/kg灌胃。

1.2.2 大鼠一般情况

观察大鼠的精神状态、毛发、口鼻分泌物、粪便性状，并计算给药第1周、第2、3、4周各组大鼠每天平均进食量，平均进食量=（给食量-剩余食量）/大鼠只数。

1.2.3 肺功能指标检测

麻醉大鼠并固定，沿颈部中线做钝性剥离并暴露气管，进行气管插管，置于肺功能检测仪上检测第0.3 秒用力呼气容积（FEV_0.3）、用力肺活量（FVC）、FEV_0.3占FVC比值（FEV_0.3/FVC）。

1.2.4 HE染色观察大鼠肺组织病理形态

取出固定的肺组织，经脱水-透明-浸蜡-包埋-切片等步骤，进行HE染色，镜下观察肺组织形态变化。

1.2.5 透射电镜观察大鼠肺泡Ⅱ型上皮细胞超微结构

取出固定液中的肺组织，PBS缓冲液漂洗，1%锇酸固定2 h。经脱水、包埋、聚合等处理后镜下观察大鼠肺泡Ⅱ型上皮细胞超微结构的变化。

1.2.6 JC-1法检测线粒体膜电位

制备肺组织的细胞悬液，离心后去上清液，用500 μL JC-1染色工作液将细胞重悬，37 ℃孵育20 min后离心并收集细胞，用JC-1染色缓冲液洗涤并重悬细胞，上流式细胞仪检测。

1.2.7 WST-1法、比色法、TBA法分别检测大鼠肺组织SOD、ATP、MDA含量

取各组大鼠肺组织匀浆，按照说明书要求通过WST-1法、比色法、TBA法分别检测大鼠SOD活性、ATP及MDA含量，分别在450 nm、636 nm、532 nm处酶标仪读数。

1.2.8 试剂盒检测ROS含量

取适量的细胞悬液，加入浓度为10 μmol/L DCFH-DA工作液，使探针和细胞充分作用，37 ℃孵育20 min，PBS漂洗2次，上流式细胞仪检测。

1.2.9 Western blotting检测AMPKα、P-AMPKα、SIRTI、PGC-1α的蛋白表达情况

称取大鼠肺组织，加入RIPA细胞裂解液进行裂解、离心，收集上清液，BCA法测定各组蛋白浓度。配置10%SDS-PAGE凝胶，进行上样、电泳、转膜，5%脱脂奶粉封闭2 h，加入一抗AMPKα（1∶1000）、P-AMPKα（1∶1000）、SIRTI（1∶1000）、PGC-1α（1∶1000） 4 ℃孵育过夜，再加入二抗（1∶20000）于室温孵育1 h，通过 Western blotting法检测大鼠肺组织中 AMPKα、P-AMPKα、SIRTI、PGC-1α的蛋白表达状况。

1.3 统计学分析

采用SPSS 25.0统计软件进行分析，数据符合正态分布用均数±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析，若不符合正态分布或方差不齐，采用非参数Kruskal-Wallis H检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 大鼠一般情况

与正常组相比，模型组大鼠有明显的呼吸急促，倦怠萎靡，弓背蜷缩，毛发粗糙发黄，形体消瘦，口鼻内分泌物增多，粪便稀溏。与模型组相比，参芪补中方各剂量组与氨茶碱组大鼠的一般情况得到不同程度的改善。与正常组比较，模型组大鼠进食量显著减少（P<0.01）；与模型组比较，在给药第1~4周时参芪补中方组大鼠的进食量明显增加（P<0.05或P<0.01），其中参芪补中方高剂量组改善最为明显（图1）。

2.2 参芪补中方对大鼠肺功能的影响

与正常组相比，COPD模型组的FEV_0.3、FVC及FEV_0.3/FVC均显著降低（P<0.01），与COPD模型组相比，参芪补中方高、中、低剂量组和氨茶碱组的FEV_0.3、FVC及FEV_0.3/FVC均明显提高（P<0.05，P<0.01，图2）。

2.3 参芪补中方对大鼠肺组织病理形态的改变

与正常组相比，模型组大鼠肺泡塌陷，有炎性细胞浸润，肺泡壁明显增厚，多处断裂融合形成肺大泡。与模型组相比，参芪补中方高中低剂量组与氨茶碱组均有不同程度的改善，其中参芪补中方高剂量组与氨茶碱组改善最为显著（图3）。

2.4 参芪补中方对大鼠肺组织ROS荧光强度的影响

与正常组相比，COPD模型组的ROS荧光强度显著升高（P<0.01），与COPD模型组相比，参芪补中方高、中、低剂量组和氨茶碱组的ROS荧光强度均明显降低（P<0.05，P<0.01，图4）。

2.5 参芪补中方对大鼠线粒体膜电位的影响

与正常组相比，COPD模型组的线粒体膜电位显著降低（P<0.01），与COPD模型组相比，参芪补中方高、中、低剂量组和氨茶碱组的线粒体膜电位均明显升高（P<0.05，P<0.01，图5）。

2.6 参芪补中方对大鼠肺组织ATP含量的影响

与正常组相比，COPD模型组的ATP含量降低（P<0.01），与COPD模型组相比，参芪补中方高、中、低剂量组和氨茶碱组的ATP含量均明显升高（P<0.05，P<0.01，图6）。

2.7 参芪补中方对大鼠肺组织MDA、SOD水平的影响

与正常组相比，COPD模型组的MDA含量显著升高，SOD活性降低（P<0.01），与COPD模型组相比，参芪补中方高、中、低剂量组和氨茶碱组的SOD活性均明显升高，MDA含量均下降（P<0.05，P<0.01，图7）。

2.8 参芪补中方对大鼠肺泡Ⅱ型上皮细胞线粒体形态的影响

正常组大鼠肺泡Ⅱ型上皮细胞的线粒体形态正常，数量丰富，线粒体嵴结构完整。与正常组相比，模型组线粒体密度降低，肿胀，数量减少，嵴出现断裂。与模型组相比，参芪补中方组与氨茶碱组大鼠肺泡Ⅱ型上皮细胞的线粒体形态均有不同程度的明显改善（图8）。

2.9 参芪补中方对AMPK/SIRT1/PGC-1α通路相关蛋白的影响

与正常组相比，模型组的P-AMPKα、SIRTI、PGC-1α蛋白表达水平下降（P<0.01）；与模型组相比，参芪补中方组与氨茶碱组的P-AMPKα、SIRTI、PGC-1α蛋白表达水平提高（P<0.05，P<0.01，图9）。

3 讨论

肺胀之疾，责于肺气亏虚与脾运失司，脾为气血生化之本，脾旺则滋诸脏；肺为脾之子，久病则损脾，子病及母，耗母之气，终致肺虚不化津，脾虚不转输，形成肺脾两虚之候。参芪补中方针对COPD肺脾气虚证创制，方中人参、炙黄芪共为君药，有益肺健脾、补气养血之意。研究表明，黄芪甲苷对线粒体功能障碍具有保护作用^［17］。人参皂苷Rg1能够降低ROS生成，抑制线粒体膜电位的丢失，从而减少线粒体功能障碍^［18］。白术健脾益气，半夏燥湿化痰，金沸草降气消痰，三者共为君药，既补益脾气，又能消除痰湿，使肺气得清，呼吸通畅。白术内酯I通过增加SOD活性，降低ROS水平保护线粒体功能^［19］。半夏多糖显示出良好的抗氧化能力^［20］。金沸草中的总萜类成分在急性肺损伤模型中也表现出显著的抗氧化效果，间接保护线粒体免受损伤^［21］。因温燥之品易伤阴耗气，故以当归、五味子为佐。当归多糖可改善调节线粒体膜电位，恢复线粒体功能^［22］。五味子苷能促进线粒体的生物发生，从而改善线粒体功能障碍^［23］。炙甘草补脾益气，祛痰止咳，调和诸药，共同起到补肺健脾，改善线粒体功能障碍的作用。本研究表明，参芪补中方有效改善模型大鼠的一般情况、肺功能及病理损伤，说明参芪补中方改善COPD疗效确切，深入探索其作用机制具有重要意义。

肺脾气虚型COPD与线粒体功能障碍间的联系密切。张少华等^［24］发现肺脾气虚型COPD患者的外周血有核细胞线粒体存在功能障碍，表现为线粒体膜电位明显降低、细胞内ROS水平显著升高。蒙婷^［25］在COPD肺脾气虚证模型大鼠的肺组织中也观察到类似的变化。这些改变可能与线粒体功能障碍引起的能量代谢不足有关，而这些代谢异常可能导致ROS增加和抗氧化防御系统破坏，加剧氧化应激^［26］。氧化应激能够损伤线粒体的DNA、蛋白质和膜脂等结构，破坏线粒体的功能，加重线粒体功能障碍，进一步损伤肺组织，形成恶性循环，加剧了COPD的病理过程^{［27，28］}。本研究结果显示，模型大鼠线粒体膜电位和SOD活性、ATP含量显著降低，ROS平均荧光强度及MDA含量显著增加，电镜下肺泡Ⅱ型上皮细胞线粒体数量减少，形态异常改变，提示线粒体功能障碍的发生。本研究结果显示参芪补中方能够提高大鼠的线粒体膜电位，增加SOD活性、ATP含量并减少ROS平均荧光强度及MDA含量，增加线粒体数量并改善形态结构，表明参芪补中方可能通过减轻线粒体功能障碍发挥对COPD大鼠的保护作用。

线粒体功能的维持和调节在细胞生理活动中占据着核心地位，而这一过程依赖于复杂的线粒体质量控制系统，其中线粒体生物发生是线粒体质量控制系统的关键环节^［29］。线粒体生物发生涉及线粒体自我复制和生物合成，是维持线粒体数量和功能的重要过程^［30］，其在维持细胞能量代谢、氧化应激响应以及细胞稳态中扮演着至关重要的角色^［31］。PGC-1α是调控线粒体生物发生的核心转录共激活因子，PGC-1α通过与多种核受体和转录因子相互作用，能够促进线粒体 DNA的表达和线粒体蛋白质的合成，增加线粒体的数量并增强其功能^［32］。PGC-1α的活性和表达受到AMPK和SIRT1的调控^［33］。AMPK是一种关键的能量感应激酶，能够感知细胞内的能量状态。在能量水平低的情况下，AMPK的激活能刺激能量生成途径，磷酸化并激活SIRT1在内的一系列底物^{［34， 35］}。SIRT1是调节线粒体生物发生和功能的去乙酰化酶，它可以在赖氨酸残基处去乙酰化PGC-1α，增强其转录活性，促进线粒体生物发生^［36］。本研究发现，参芪补中方能够提高模型大鼠肺组织中p-AMPK、SIRT1、PGC-1α的蛋白表达水平，说明参芪补中方改善COPD大鼠线粒体功能障碍的机制可能与激活 AMPK/SIRT1/PGC-1α信号通路调节线粒体生物发生有关。

本研究在前期研究基础上，进一步探讨了参芪补中方对COPD线粒体功能障碍的影响，揭示了参芪补中方在治疗COPD肺脾气虚证大鼠中的机制，即参芪补中方可能通过激活AMPK/SIRT1/PGC-1α信号通路调节肺脾气虚型COPD大鼠的线粒体生物发生，从而改善线粒体功能障碍。这一发现不仅为开发新型COPD治疗策略提供了重要线索，且与现有文献中关于线粒体在COPD发病中重要作用的观点相契合，进一步验证了从线粒体角度研究COPD的必要性。然而，本研究也存在一些局限性，如缺少临床试验验证相关结论，从而为参芪补中方的临床应用提供更直接的证据支持。此外，AMPK/SIRT1/PGC-1α信号通路的具体调控机制有待深入研究，以更全面地阐明参芪补中方在COPD防治中的作用及潜在的分子机制。

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基金资助

国家自然科学基金联合重点项目(U20A20398)

合肥综合性国家科学中心大健康研究院新安医学与中医药现代化研究所“揭榜挂帅”重大突破项目(2023CXMMTCM005)

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