Avitinib抑制NLRP3炎症小体活化并改善小鼠感染性休克

摘要

目的 探究Avitinib抑制NLRP3炎症小体活化并缓解感染性休克的作用及其机制。方法 预先给药Avitinib作用小鼠骨髓来源巨噬细胞（BMDM）、人单核细胞白血病细胞系（THP-1）、健康志愿者外周血分离提取的单个核细胞（PBMC），后加入多种NLRP3炎症小体激动剂如尼日利亚菌素（Nigericin），单钠尿酸盐（MSU）结晶，三磷酸腺苷（ATP）活化经典NLRP3炎症小体，或在细胞内转染脂多糖（LPS）活化非经典形式NLRP3炎症小体（Western blotting）检测NLRP3炎症小体活化的分泌蛋白指征及细胞焦亡情况。利用酶联免疫吸附技术（ELISA）测定细胞上清中相关炎症因子的水平。构建小鼠感染性休克模型，采取随机分组的方法，将8周龄雄性C57BL/6J小鼠分为空白对照组（Control组），感染性休克模型组（LPS组），给药组（LPS+Avitinib组），6只/组。ELISA测定各组眼球血和腹腔灌洗液中的相关炎症因子水平，并记录小鼠的存活情况，采用Kaplan-Meier法进行生存分析。结果 Avitinib在多种细胞类型中抑制NLRP3炎症小体活化，剂量依赖性地抑制IL-1β分泌和caspase-1剪切，同时抑制GSDMD介导的细胞焦亡（P<0.05），但对炎症早期预警因子白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的分泌并无影响（P>0.05）。动物实验结果表明，在LPS诱导的感染性休克模型中，给予Avitinib干预后小鼠血清和腹腔液中IL-1β的水平降低（P<0.05），并延长小鼠生存时间（P<0.05）。结论 Avitinib可抑制NLRP3炎症小体活化并改善感染性休克。

关键词

Avitinib / NLRP3炎症小体 / EGFR抑制剂 / 感染性休克