Ponatinib对人慢性髓系白血病细胞株K562自噬的影响

摘要

酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)是治疗白血病的靶向药物，其中第3代的Ponatinib疗效最强、见效最快，但与其他TKIs在作用机制上存在的差异尚不明确.为此，采用第1代的Imatinib和第3代的Ponatinib处理慢性髓系白血病细胞株K562细胞，观察活细胞数量、线粒体活性、活性氧(reactive oxygen species, ROS)和自噬相关分子的变化.经研究发现，Ponatinib比Imatinib更显著地抑制K562细胞的增殖和生存率，并降低了线粒体活性，但ROS没有明显差异；免疫印迹实验发现Ponatinib比Imatinib更明显促进自噬标志性分子LC3B蛋白的表达，并显著降低自噬受体蛋白p62的表达，但未检测到AMPKα、ULK1和Beclin1蛋白的磷酸化.此外，Bafilomycin A1能阻止Ponatinib对p62蛋白的抑制作用，而Brefeldin A和N-乙酰-L-半胱氨酸未能起到阻止作用.这些结果表明，Ponatinib比Imatinib更显著地引起K562细胞的线粒体损伤，进而诱导更明显的自噬，这一发现可能为解释Ponatinib疗效更强的作用机制提供重要线索.

关键词

慢性髓系白血病 / Ponatinib / 酪氨酸激酶抑制剂 / 线粒体 / 自噬