“临床试验设计与统计分析”精品课程建设

Construction of Excellent Course of “Clinical Trial Design and Statistical Analysis”

摘要

“临床试验设计与统计分析”是临床医学、公共卫生与预防医学、护理学等专业研究生的一门通用基础课。围绕“强实践、重应用、增能力”的原则，课程建立“以学员为主体，培养统计思维，提升实践能力”的教学思路。按照临床研究的步骤，分模块编排教学内容，根据不同授课内容将适用软件操作融入课堂教学，推进前沿知识进课堂；深化教学改革，针对不同教学模块，实施针对性的分模块多元教学模式，灵活运用案例式教学、讨论式教学，以及对比式教学等方法。丰富教学资源，及时更新教材，录制软件操作视频，建设相关线上课程，分类型撰写标准化小组讨论案例，并为每个案例编写小组讨论实施步骤和策略。改革考核方式，采用包含了研究型作业、小组讨论、研究报告的形成性评价。提升教员思政素养，将思政元素融入教材编写，建立课程思政案例库，课堂教学中结合知识讲解融入思政元素，小组讨论时以蕴含思政元素的案例引发学生讨论。课程建设取得一定成果，被评为军队级精品课程。

Abstract

“Clinical Trial Design and Statistical Analysis” is a general basic course for postgraduates majoring in the specialties of Clinical Medicine, Public Health and Preventive Medicine, and Nursing. Based on the principles of “strengthening practice, emphasizing on application, and enhancing abilities”, the student-centered teaching thought, which cultivates students’ statistical thinking and promotes practical abilities, has been established. According to the procedures of clinical research, the teaching content was arranged due to different modules, and appropriate software operations were integrated into classroom teaching on the basis of different teaching content, so as to promote the bringing in of frontier knowledge into the classroom. The teaching reform was deepened by implementing diversified teaching mode due to different teaching modules and flexibly applying cased-based teaching, discussion-based teaching, comparative teaching, and so on. The teaching resources were enriched and the teaching materials were updated in time. Software operation videos were recorded, related online courses were constructed, standardized group discussion cases were written due to different types, and the implementation steps and strategies of group discussion were written for each case. The evaluation pattern was reformed by using formative evaluation including research-based assignment, group discussion and research report. In addition, the ideological and political attainments of teachers were improved. Ideological and political elements were integrated into the textbook compilation, the case library of curriculum ideology and politics was constructed, ideological and political elements were combined with knowledge in the classroom teaching, and cases with ideological and political elements were used in students’ discussion during the group discussion. The course construction has obtained certain achievements and was awarded excellent course at the military level.

关键词

临床试验设计与统计分析 / 课程建设 / 教学改革 / 课程思政 / 研究生教育

Key words

Clinical Trial Design and Statistical Analysis / Curriculum construction / Teaching reform / Curriculum ideology and politics / Postgraduate education

“临床试验设计与统计分析”是将统计学原理、方法与技术应用于解决医疗卫生领域临床试验设计与分析的课程，包括研究设计、数据采集、数据清理、数据分析等^［1］。只有全面、合理的设计，才能保证在整个临床研究过程中数据的可靠性，科学揭示医疗卫生数据中所蕴藏的内在规律。设计与分析的原则是共性的，因此该课程是临床医学、公共卫生与预防医学、社会医学与卫生事业管理、药学，以及护理学等专业研究生的一门通用基础课。2014年，我校针对研究生开设“临床试验设计与统计分析”选修课。经过多年实践探索，课程建设于2022年被评为军队级精品课程，现将建设思路总结如下。

1 合理编排教学内容，有效支撑教学目标

根据人才培养方案，课程制定“以学员为中心，培养统计思维，提升实践能力”的教学目标，注重统计思维的训练和应用能力的培养，使学员能够运用统计学知识进行临床医学研究的设计、数据收集整理、分析等。

“临床试验设计与统计分析”课程共30学时，其中理论授课7次，共28学时，考试2学时。该课程开课于研究生一年级，学员已学习“医学统计学”必修课。围绕培养学员统计思维和提升实践能力的教学目标，按照临床研究的步骤，采用螺旋递进的方式安排教学内容，由总论到个论，从基本方法到学术前沿，从理论知识到软件实践，课程内容分为研究设计、数据管理与统计分析、特色临床试验三个模块依次展开。研究设计模块，包括临床试验定义及分类，平行组设计、交叉设计等临床试验设计类型，优效性、非劣效性、等效性三种比较类型，临床试验三原则即随机化、对照、重复的定义、分类和实施要点。授课案例侧重于贴近军特药研制等，通过正反案例讨论等，提升学员的统计思维水平和思辨能力。数据管理与统计分析模块，包括病例报告表的内容和设计，数据录入、核查、锁定等数据管理过程，疗效指标的分类、评价，安全性指标的定义和评价，亚组分析、多重性比较、协变量分析等统计分析方法。通过错例辨析，提升学员基于数据的循证能力。特色临床试验模块，介绍抗肿瘤、抗菌及疫苗临床试验、医疗器械临床试验和诊断试验等有其特殊之处的临床试验的设计与统计分析。例如抗菌药物的临床试验既要突出药物对细菌的抗菌作用及效果，也要兼顾机体对药物的代谢过程，以及药物对机体感染的疗效和不良影响。同时，需要注意细菌耐药性。诊断试验有其特色指标，如ROC曲线、灵敏度、特异度等，抗肿瘤药物常用疗效指标总体生存、无进展生存等。

考虑临床实际需要，授课中加入软件实践教学。临床试验从设计到数据管理、统计分析都涉及软件操作，且使用到的软件多种多样。如样本量估计可以使用PASS、SAS、nQuery等软件，数据库建立可以采用SPSS、Epidata、EXCEL等软件或采用InForm、Medidata、BioKnown等电子数据采集系统（EDC）。考虑到研究生有独立的SPSS、SAS统计分析软件选修课，因此，在编排教学内容时，软件操作并非独立授课内容模块，而是融入从设计到分析的授课中，且根据不同的授课内容介绍不同的适用软件。如讲授数据管理时，展示如何利用Epidata软件建立数据库、进行数据录入、核查、比对等。讲解临床试验三原则时，演示如何通过Excel软件自带的随机数发生器实现简单随机化、分层随机化等各类型随机化方法，如何通过PASS软件估计两组均数比较的平行组设计、优效性临床试验的样本量、两组率比较的平行组设计、非劣效性临床试验的样本量。介绍安全性评价时，展示如何通过JMP软件实现安全性指标的可视化，如动态气泡图、韦恩图、火山图，以及最大值矩阵图等。

课程组积极推进前沿知识进课堂。2017年，中国加入人用药品注册技术管理国际协调会（ICH）并于2018年成为管委会成员，随后发布实施一系列ICH指导原则，进一步推动药物创新及临床试验方法学的发展。因此，课程组在设计教学内容时，也会结合相应的ICH指导原则。如在讲解临床试验统计分析时，结合《E9（R1）：临床试验中的估计目标与敏感性分析》指导原则^［2］和JAMA、LANCET等国际期刊中最新文章介绍“估计目标”和“敏感性分析”的概念、实施、分析和解读。课程组也注重科研成果在教学中的转化与应用。如在介绍临床试验报告规范时，结合课程组前期调查中华类医学期刊中研究设计与统计分析的应用及错误使用情况的研究^［3］，强调严谨的设计与正确的统计分析方法的重要性。

2 从教学模式、教学资源、考核方式三个方面深化教学改革

围绕“强实践、重应用、增能力”的原则，以优化课程设计为重点，以教学团队建设为抓手，以课程资源条件建设为依托，深化教学改革，从教学模式、教学资源、考核方式三方面促进课程的整体提升。

2.1 教学模式

改革教学模式，结合多种教学方法，实施模块化多元教学模式。教学内容分为研究设计、数据管理与统计分析、特色临床试验三个模块，针对不同模块的特点、结构和难度，实施针对性的分模块多元教学模式，包括：①针对研究设计模块，采用案例式教学^［4-5］的模式。课堂上教员以“案例导入-问题提出-设计分析-知识点讲解”的形式，将临床试验设计方法以层层深入的方式介绍给学员。例如，在介绍临床试验三原则时，首先给出一个案例“奥神颗粒治疗失眠及抗疲劳的临床研究”^［6］，这个研究在临床试验三原则随机化、对照、重复方面均存在不足之处，如没有估算样本量、“单盲”无法实施等。随后提出问题，引导学员结合前期已学习的“医学统计学”的知识思考该研究的设计有无问题，带领学员一步步解析其设计缺陷，最后详细讲解随机化、对照、重复三原则的知识点，并结合案例研究目的重新设计该试验。②针对数据管理与统计分析模块，采用混合式教学模式，将案例式教学、对比式教学^［7］、演示教学^［8］等多种教学方法相结合，并将引导学员自学，使学员积极参与到教学中，成为教学的主体，培养自主学习能力。例如，介绍数据管理时，通过对比式教学讲授基于纸质病例报告表的数据管理与基于电子数据采集系统的数据管理的异同点；通过模拟操作演示如何通过基于交互式网络响应系统的中央随机化系统实施分层随机化、紧急破盲等；通过一系列案例^［9］，如探讨Cariporide与安慰剂相比对接受冠脉搭桥手术患者的治疗效果的EXPEDITION试验中，结局指标为复合指标，包含第5天死亡或心梗，试验结果为阳性，但该阳性结果主要由心梗的显著改善导致，而非死亡率的改善，甚至Cariporide组的死亡率比安慰剂组更高，体现复合指标的有效性取决于各终点事件对患者是否同等重要，治疗对各终点事件的影响是否相同，各终点事件发生的次数是否接近。③针对特色临床试验模块，采用文献学习及解读的模式^［10］。因为该模块内容较多，包括了抗肿瘤、抗菌、疫苗、医疗器械临床试验，每个类型都有自己的特点，知识点多而杂，但授课时间有限，只有2次课共8学时。而通过文献的解读和学习的方式进行教学，可以突出重点，并使学员学会解读文献、把握研究设计、正确理解统计分析结果、学习统计学在写作中的表达等。如在讲授疫苗临床试验时，结合我国新型冠状病毒疫苗的临床试验文献进行讲解，既可突出预防性疫苗临床试验设计要点，又可体现课程思政，让学生理解专业知识与技术对于解决突发公共卫生事件具有极其重要的作用，并展现中国医务工作者大无畏的奉献精神和严谨细致的工作态度，坚定民族自信心和自豪感。④另外，三个模块授课中，各安排一次小组讨论^［11-12］。例如，讲授临床试验亚组分析时，结合易瑞沙^［13］的案例引导学员讨论。首先介绍背景，2003年FDA有条件批准易瑞沙在美国上市用于治疗既往接受基于铂剂的化学治疗和多西他赛化疗两种治疗均无效的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，并同时要求开展进一步的大型临床研究确证易瑞沙对于二线治疗的生存优势，其探索性亚组分析为下一步研发提出可能的假设。此时，引导学员讨论下一步确证性研究如何设计。随后，展示后续ISELⅢ期研究结果，引导学员讨论该结果是否支持易瑞沙对于二线治疗的生存优势。结论是否定的。该研究显示易瑞沙在肿瘤缓解率方面的优势并没有转化为生存优势，从而导致FDA于2005年限制易瑞沙在美国人群中的使用及在欧洲的撤市。此时，给出事先设定的亚组分析结果，引导学员讨论如何看待此亚组分析结果。虽然亚组分析结果为阳性，但不能推翻该研究总体阴性的结论，但为后续研究提供思路。然后带领学员讨论后续研究设计，并展示只在亚洲进行的IPASS研究设计及结果，以及据此增加的易瑞沙的适应证。通过小组讨论，加深学员对知识的理解，提高其解决实际问题的能力。

2.2 教学资源

课程基础教材是邓伟、贺佳主编的《临床试验设计与统计分析》（人民卫生出版社，2012年），该教材于2019年获海军院校和训练机构教材重点建设立项，并于2022年再版。立项后，课程组紧贴军事医学需求更新教材，聚焦前沿性、为战性。例如，新增加了第二章“药物临床试验质量管理规范”，重点介绍我国2020年新颁布的《药物临床试验质量管理规范》，第十六章“临床研究中的灵活（拓展）设计”，介绍适应性设计、主方案设计、富集设计等新颖的临床试验设计类型，及第二十一章“特殊环境和突发公共卫生事件下的临床试验研究”，以介绍高温高湿海岛、高原空气稀薄氧分压低等特殊自然环境或作业环境下开展临床试验的设计、实施及分析要点。

鉴于本课程与“医学统计学”的相关性，建成2门相关线上课程：“医学统计学”（国家精品资源共享课，负责人：贺佳；教学平台：教育部爱课程）和“军队卫生管理统计学与健康指导”（负责人：贺佳；教学平台：军职在线）。考虑临床试验统计分析的复杂性，录制重复测量的方差分析、多元线性回归、协方差分析、Cox比例风险回归模型等高级统计分析方法的微课，发布于海军军医大学课程中心平台，便于学员随时随地课下学习。此外，课程组还录制SAS软件及SPSS软件操作视频，包括数据库的建立、整理、导入导出等及t检验、方差分析、卡方检验等基本统计分析方法，上传至课程公众号，供学生课下自学。

建立小组讨论案例库，收集相关案例40余例。针对每一个案例，从背景、研究假设、研究设计、数据管理、统计分析几方面进行整理，挖掘对应的知识点，据此分类型撰写标准化案例。如研究设计模块，案例撰写重点在于如何围绕研究目的设计临床试验，选择设计类型和比较类型，体现试验设计三原则。如某研究者欲研究与二甲双胍联合吡格列酮相比，二甲双胍联合西格列汀治疗二甲双胍血糖控制不佳的2型糖尿病的疗效和安全性，设计随机、开放、单中心、阳性对照、平行设计临床试验。结合案例进行讨论时，学员思考：该研究类型是什么，可否实现研究目的？比较类型是什么？与阳性药物比较，采用非劣效性设计还是优效性设计等问题。数据管理和统计分析模块，案例撰写重点在于如何根据研究目的设计病例报告表、根据评价指标选择合适的统计分析方法，撰写的案例有正有反，包含涉及前沿统计分析方法的案例和统计分析方法错用的案例。特色临床试验模块，案例撰写重点在于各类型的特色之处，如诊断试验中特有的评价指标灵敏度、特异度的定义、收集和统计分析。针对每一个案例编写小组讨论实施步骤和策略，为教师课堂教学及学生课后自主学习提供不同层次、不同专题的教学案例辅助。

2.3 考核方式

改革考核方式，注重能力考核，从重视结果忽略过程、以期终考试评价学员学习的终结性评价模式转变为强化平时的形成性评价考核方式^［14-15］，既减轻学生的考试压力，又达到实现能力考核的目的。形成性评价包含了研究型作业、小组讨论成绩、研究报告。①在前三次课（即研究设计模块）结束后，布置研究型作业：解析一篇研究类型为临床试验的论文的设计，并递交研究报告。教员结合论文对报告内容进行评价，计入成绩。②研究设计、数据管理与统计分析、特色临床试验三个教学模块授课时，各安排一次小组讨论。教员结合典型案例带领学员分组讨论，学员在小组讨论中的表现计入成绩。③在七次授课全部完成后，学员自选临床试验研究题目，以PPT形式当堂汇报其从研究设计到数据收集、整理，以及分析的全过程，教员对学员汇报进行点评，并引导其他学员进行讨论，找出其不足之处。学员汇报及讨论表现计入成绩。

3 教材、教学、教员一体化思政建设

在“立德树人”这一高等教育总体和根本任务要求下，按照《高等学校课程思政建设指导纲要》^［16］，“临床试验设计与统计分析”课程思政建设^［17-20］一方面注重科学思维方法的训练和科学伦理的教育，培养学员追求真理的责任感和使命感，一方面注重加强医德医风教育，着力培养学员救死扶伤的医者精神。思政元素贯穿课程建设，实现教材、教学、教员一体化思政建设，具体表现在以下方面。

3.1 思政元素融入教材

尺寸教材，国之大者。教材必须旗帜鲜明地体现党和国家意志。充分挖掘“临床试验设计与统计分析”的思政元素，将思政元素融入教材编写理念。结合医学类学科专业特点，通过历史故事、时事要闻等阐述人民至上、生命至上的思想，培养学员爱国、创新、求实、奉献精神。例如，更新“临床试验设计与统计分析”课程教材时，第二章介绍我国加入ICH的过程和GCP的发展，向学员传递我国应对全球卫生健康风险挑战表现出的大国责任。又如，绪论中介绍我国历史上第一个有记载的朴素对照试验，即宋代《本草图经》记载的关于人参疗效的试验，让学员了解我国科学文化历史的丰富，增强其爱国精神和民族意识。

3.2 思政教学潜移默化

课程组对“临床试验设计与统计分析”课程进行全方位的细致梳理，立足于教学中的各个内容和环节，借助文献查阅和互联网平台从历史故事、名人名言、科学故事、时事热点等多角度充分挖掘思政教育元素，建立课程思政案例库，在案例的选编上将力求“真、精、教、新”，寓思想性于案例中。例如，通过著名统计学家Fisher的名言“To call in the statistician after the experiment is done may be no more than asking him to perform a post-mortem examination： he may be able to say what the experiment died of”阐述统计设计的重要性，培养学员严谨认真的科研态度。“临床试验设计与统计分析”是一门应用性很强的课程，常须通过大量的案例展现知识点。课程组一方面在课堂教学中结合知识讲解融入思政元素。如讲解临床试验比较类型时，从电影《我不是药神》出发，介绍评价仿制药与原研药疗效一致性的等效性试验，引出我国仿制药“一致性评价”的意义以及对“健康中国”带来的积极影响，使学员在学习专业知识的过程中接受价值观教育。小组讨论时以蕴含思政元素的案例引发学生讨论。例如，以某撤稿临床试验类型的论文作为讨论案例，组织学员就研究设计、统计分析及撤稿原因进行讨论，加强学员科研诚信的意识。

3.3 提升教员思政素养

通过开展师德教育、业务学习、专题研讨等方式加强对课程教学理念的培训和指导，通过开展各种培训学习和交流活动，如国培高教组织的高校课程思政教学设计与效果暨专业课融合思政案例分享研修班、高校教师课程思政教学能力培训等，使教员更了解课程思政新动态，进一步提高教员开展专业课程思政建设的能力。

4 讨论

医学生是将来从事临床研究的主力，培养其统计思维、提高其实践能力会促进其将来的发展。目前，空军军医大学^［21］、南京中医药大学^［22-23］等多所大学在本科生、研究生中开设“临床试验设计与统计分析”类似课程。如空军军医大学在统计学专业本科生中开设了“临床试验设计与统计分析”课程，授课学时和授课教材均与我校课程相同，采用板书与多媒体教学相结合、理论教学和案例教学相结合的教学模式，并介绍统计分析方法的SAS软件编程。南京中医药大学为培养中医专业型研究生临床科研能力开设公共基础必修课“临床试验设计与统计分析”，并采用案例导入-任务驱动教学法，充分调动学生学习的积极性和主动性。同其他院校类似，课程组也是从“临床试验设计与统计分析”课程特色出发，结合学员特点，积极开展教学改革，采用案例教学，增加软件实践。除此之外，本课程还有一些自己的特色：①采用分模块多元教学模式。课程内容分为研究设计、数据管理与统计分析、特色临床试验三个模块依次展开，针对不同模块的特点、结构和难度，采用案例式教学、对比、演示、案例教学相结合的混合式教学、讨论式教学等不同的教学方法，且编写的案例也根据授课模块特点有所侧重。②采用多模块形成性评价的考核方式，与教学内容和教学模式匹配。③考虑已有统计分析软件的选修课，因此，课程在软件实践上并没有局限在统计分析方面，而是更多考虑实用性，介绍设计方面的常用软件，如样本量估算使用的PASS软件，随机化使用的EXCEL软件等。④建立丰富的教学资源，包括基于不同教学平台、针对不同内容的辅助线上课程，标准化案例库及案例讨论实施步骤和策略等。⑤积极推进课程思政，挖掘课程思政元素，融入教材编写，建立课程思政案例库，通过培训、研讨等提升教员思政素养，实现教材、教学、教员一体化思政建设。今后将进一步深化教学改革，紧跟前沿更新教学内容，及时调整教学设计，提升教学质量。

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基金资助

海军军医大学精品课程立项培育项目(2023-20)

海军军医大学社科培育基金(2023SK020)