基于糖代谢相关基因的卵巢癌预后模型的构建及验证

摘要

目的:建立糖代谢相关卵巢癌预后和药物反应的预测模型，探讨其临床意义。方法:由ICGC数据库和GSE26712数据集获取卵巢癌患者的基因表达谱和临床特征数据，从MSigDB中提取并收集糖代谢相关基因与之取交集得到糖代谢相关基因，使用多种算法，筛选出预后相关基因构建模型。对风险模型进行生存分析、基因功能富集分析和药物反应预测，使用cBioPortal在线工具呈现预后相关基因的遗传信息，运用Cytoscape软件显示预后相关基因和糖代谢共表达基因的网络。在正常卵巢组织细胞与上皮性卵巢癌组织细胞中对预后相关基因表达进行差异验证。结果:得到21个糖代谢相关基因进行LASSO回归分析，进一步进行多变量Cox回归分析，建立了包括LHPP(HR=1.51,95%CI为1.24～1.83,P<0.001)、PCK2(HR=0.72,95%CI为0.57～0.92,P=0.009)、PPP3CA(HR=1.35,95%CI为1.08～1.69,P=0.008)和NADK(HR=0.68,95%CI为0.52～1.89,P=0.005)的最优风险模型。使用cBioPortal在398份卵巢癌样本中探索这4个基因的遗传信息，提示基因结构域的改变可能影响蛋白的功能，Kaplan-Meier生存分析显示高风险组的总生存率较低风险组差(P<0.0001),ROC曲线提示模型区分度良好(2年AUC=0.773、3年AUC=0.839、4年AUC=0.852)。通过GSE26712和GSE9891进一步验证风险评分是卵巢癌患者预后独立危险因素，同时基于GSE9891数据集的临床信息，对风险评分、病理分级、FIGO分期、年龄等因素进行多因素Cox回归分析，发现该风险评分为独立预后因素(P<0.001)。KEGG富集分析提示，高风险评分组介导的生物学功能包括细胞周期、TNF、Hedgehog、DNA修复等通路，其中细胞周期通路显著富集(P<0.001),糖代谢相关基因主要通过细胞周期途径在卵巢癌的发生和进展中发挥关键作用；高风险组中，多数化疗药物敏感性更低，并基于细胞周期检查点抑制剂的研究发现4种药物(CGP-60474、BI-2536、CGP-082996和GW843682X)对高危人群具有较高的反应敏感性。RT-qPCR结果显示，LHPP、PPP3CA和NADK在卵巢癌细胞系(SKOV-3)中较正常卵巢细胞系(OSE)显著上调，PCK2在SKOV3细胞系中显著下调。HPA数据库证实在卵巢癌组织中这4个基因的免疫组化也与RT-qPCR结果呈相同的趋势。结论:本研究建立了基于4个糖代谢相关基因的卵巢癌风险模型，有助于预测卵巢癌患者的预后、生物学特征和潜在治疗药物，且该模型具有良好的稳定性和预测能力，为卵巢癌的预后提供分子标记物和治疗靶点。

关键词

卵巢癌 / 糖代谢 / 预后模型 / 药敏预测 / 生物信息学