全基因组文库筛选鉴定PARP抑制剂敏感性基因的整合分析

摘要

目的:采用CRISPR-Cas9文库筛选技术整合已发表的数据，开发标准化与整合方法，以揭示全基因组范围内与PARPi敏感性相关的基因，并构建基于转录组的预测模型。方法:纳入基于人源肿瘤细胞模型的CRISPR-Cas9全基因组敲除文库筛选数据，重分析后获得了标准化的Z值。采用随机效应模型合并标准Z值，在整合Z值的基础上构建了PARPi敏感性评分(PSS),利用泛癌肿瘤细胞系的转录组数据计算PSS与肿瘤代谢评分，并使用同源重组修复缺陷(HRD)评分评估肿瘤细胞系的基因组稳定性。结果:共纳入了9项研究的21个文库筛选数据。相关性分析显示，不同数据集之间的一致性相对较低。通过整合分析发现，PARP1、E2F7、TP53BP1等基因与PARPi敏感性呈正相关，而PSMC3IP、ATM、RAD51B等基因则与PARPi耐药相关。在PARPi抵抗细胞株中验证了整合Z值与PARPi敏感性的关系。全基因组整合Z值的富集分析表明PARPi敏感性基因排序与同源重组修复功能显著负相关。基于显著基因的整合Z值，构建了PSS,PSS能有效预测同源重组修复的活性和肿瘤基因组的稳定性；在肿瘤细胞系与临床样本中，PSS与HRD显著正相关。结论:通过整合分析全基因组文库筛选数据，本研究鉴定了与PARPi敏感性相关的基因，为未来的个性化医疗和药物开发提供了潜在的生物标志物。基于此数据构建的PSS预测模型具有和HRD评分相似的临床意义。

关键词

PARP抑制剂 / 肿瘤细胞系 / 文库筛选 / 同源重组修复 / 预测模型