POD12对弥漫大B细胞淋巴瘤预后的影响

Prognostic significance of POD12 months in diffuse large B-cell lymphoma

摘要

目的 研究12个月内疾病进展（progression of disease within 12 months，POD12）对弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）患者生存的影响，比较POD12和非POD12患者的临床特征。 方法 回顾性分析2020年5月—2024年1月南京医科大学附属淮安市第一人民医院收治的DLBCL患者，根据POD12发生情况进行分组，进行预后评估及临床特征比较。 结果 本研究共纳入97例DLBCL患者，其中34例（35.1%）发生POD12。基线特征分析显示，与非POD12患者相比，POD12组年龄更大（>65岁：67.6% vs. 39.7%，P=0.011），血清β2-微球蛋白水平更高（2.8 mg/L vs. 2.1 mg/L，P=0.026），且高危美国国家综合癌症网络国际预后指数（National Comprehensive Cancer Network International Prognostic Index，NCCN-IPI）评分患者比例显著更高（38.2% vs. 9.5%，P=0.003）。分子遗传学层面，POD12组中MYD88（52.9% vs. 27.9%，P=0.015）与DTX1（20.6% vs. 4.9%，P=0.017）突变频率显著更高，而TNFAIP3突变率则更低（0% vs. 16.4%，P=0.013）。生存分析表明，POD12是预后极差的标志，其中位总生存期（overall survival，OS）与无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）仅为32.0个月和5.0个月，显著差于非POD12组（P<0.001）。多因素Cox回归分析证实，POD12是影响PFS（HR=56.162，P<0.001）与OS（HR=31.179，P=0.002）的独立不良预后因素。此外，多因素Logistic回归分析揭示，高危NCCN-IPI评分（OR=2.164，P=0.034）及诱导治疗未达完全缓解（OR=16.470，P<0.001）是发生POD12的独立危险因素。为优化预后分层，本研究将POD12整合入NCCN-IPI模型构建了改良的PN预后模型，该模型能更精确地区分低、中、高危患者的生存差异。 结论 POD12是DLBCL强有力的独立不良预后因素。将POD12纳入传统NCCN-IPI评分系统，可构建一个更为精准的预后模型，有助于早期识别出超高危患者，从而为制定更积极、个体化的治疗策略提供重要依据。

Abstract

Objective To investigate the impact of progression of disease within 12 months （POD12） on the survival of patients with diffuse large B-cell lymphoma （DLBCL） and to compare the clinical characteristics of patients with and without POD12. Methods A retrospective analysis was conducted on DLBCL patients admitted to the Affiliated Huai’an First People′s Hospital of Nanjing Medical University from May 2020 to January 2024. Patients were stratified into groups based on the occurrence of POD12 for prognostic evaluation and comparison of clinical characteristics. Results A total of 97 DLBCL patients were enrolled， of whom 34 （35.1%） experienced POD12. Baseline characteristic analysis revealed that， compared with the non-POD12 group， the POD12 group had older age （>65 years： 67.6% vs. 39.7%， P=0.011）， higher serum β2-microglobulin levels （2.8 mg/L vs. 2.1 mg/L， P=0.026）， and a significantly higher proportion of patients with high-risk National Comprehensive Cancer Network International Prognostic Index （NCCN-IPI） scores （38.2% vs. 9.5%， P=0.003）. At the molecular genetic level， the POD12 group had significantly higher mutation frequencies of MYD88 （52.9% vs. 27.9%， P=0.015） and DTX1 （20.6% vs. 4.9%， P=0.017）， but a lower mutation frequency of TNFAIP3 （0% vs. 16.4%， P=0.013）. Survival analysis indicated that POD12 was a marker of extremely poor prognosis， with a median overall survival （OS） and progression-free survival （PFS） of only 32.0 months and 5.0 months， respectively， which were significantly worse than those in the non-POD12 group （P<0.001）. Multivariate Cox regression analysis confirmed that POD12 was an independent adverse prognostic factor for both PFS （HR=56.162， P<0.001） and OS （HR=31.179， P=0.002）. Furthermore， multivariate logistic regression analysis revealed that a high-risk NCCN-IPI score （OR=2.164， P=0.034） and failure to achieve complete response （CR） to induction therapy （OR=16.470， P<0.001） were independent risk factors for the development of POD12. To optimize prognostic stratification， we integrated POD12 into the NCCN-IPI model to construct a modified PN prognostic model， which more accurately distinguished the survival differences among low-， intermediate-， and high-risk patients. Conclusion POD12 is a powerful independent adverse prognostic factor in DLBCL. Incorporating POD12 into the conventional NCCN-IPI scoring system can establish a more precise prognostic model， which is beneficial for the early identification of ultra-high-risk patients and provides a crucial basis for developing more aggressive and individualized treatment strategies.

Graphical abstract

关键词

淋巴瘤，B细胞 / NCCN-IPI / 预后 doi：10.3969/j.issn.1007-3205.2026.06.003

Key words

lymphoma， B-Cell / NCCN-IPI / prognosis

一线利妥昔单抗联合CHOP方案（Rituximab，Cyclophosphamide，Doxorubicin，Vincristine，and Prednisone，R-CHOP）治疗显著改善了弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）整体预后，60%~70%的患者可获得长期缓解，但仍有30%~40%的患者最终会复发或难治（recurrence/refractory，R/R），其5年总生存率（overall survival，OS）＜50%^［1-2］。R/R DLBCL患者的预后通常较差，中位生存期仅为6~12个月^［3］。精准分层有望为新发DLBCL患者提供精准治疗，提高初始疗效并降低复发风险。近年来，12个月内疾病进展（progression of disease within 12 months，POD12）作为一种动态预后指标受到广泛关注。多项研究^［4-5］证实，接受R-CHOP治疗后12个月内出现疾病进展的患者，其长期生存显著低于非POD12患者（3年OS率<20% vs. >80%），因此POD12或可反映肿瘤的内在难治特征，有望成为及早识别高危患者、调整治疗策略的关键临床标志物。基于此，本研究回顾性分析了我中心DLBCL患者的临床资料。旨在阐明POD12对患者生存的预后价值，并探讨其发生相关的临床特征。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取南京医科大学附属淮安市第一人民医院血液科2020年5月—2024年1月收治的初治DLBCL患者97例的临床资料并进行回顾性分析，纳入研究的患者均行病理及免疫组织化学检查，符合WHO2016年淋巴瘤分类诊断标准（排除原发中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤、合并其他恶性肿瘤或基础情况差等患者），纳入研究的97例患者均接受R-CHOP方案为主的化疗。收集临床资料包括年龄、性别、血β2-微球蛋白（beta-2 microglobulin，β2MG）、Hans分型、荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，Fish；包括MYC重排、BCL2重排、BCL6重排、17P缺失）、高通量测序（high-throughput sequencing，NGS；包括BCL6、CD79B、KMT2D、MYD88、PIM1、TP53、KMT2C 、CREBBP、B2M 、BTG1等10个最常见的突变基因）、Ann Arbor分期、NCCN-IPI评分及治疗方案等信息。

本研究经淮安市第一人民医院伦理委员会批准通过，患者均已签署知情同意书。

1.2 疗效评价及随访

分别在初始治疗3个疗程及6个疗程后进行中期及终末期疗效评估，主要根据患者影像学（PET/CT或颈胸腹盆增强CT）、骨髓形态及流式等综合评价。参照2014版Lugano淋巴瘤患者的疗效评价标准进行疗效评估，主要包括完全缓解（complete remission，CR），部分缓解（partial remission，PR），疾病稳定（stable disease，SD），疾病进展（progressive disease，PD）。获得CR和PR的患者定义为缓解，评估SD和PD的患者定义为未缓解。随访的方式主要为调阅患者门诊或住院病历及电话随访，随访截止时间为2024年12月31日。无进展生存期（progression-free survival，PFS）定义为患者自确诊至疾病出现进展或复发的时间；OS定义为患者自确诊至因任何原因死亡或随访终止时间；POD12定义为患者确诊后12个月内出现病情进展。分组为（1）POD12组：确诊后12个月内进展；（2）非POD12（Non-POD12）组：确诊后12个月内未进展（进一步分为①POD24亚组：确诊后12~24个月内进展；②Non-POD亚组：确诊后24个月内未进展）。

1.3 统计学方法

应用SPSS 26.0统计软件分析数据。计数资料以例数（%）表示，比较采用χ²检验或Fisher精确检验；预后分析采用Kaplan-Meier曲线进行比较，采用Cox回归分析DLBCL预后因素。采用Logistics回归分析POD12的危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结　　果

2.1 基线期临床特征

本研究共纳入97例DLBCL患者，其中49.5%（48/97）年龄＞65岁，58.8%（57/97）为男性。随访期间，共37例患者出现疾病进展，其中34例于确诊后12个月内进展患者（定义为POD12组），其余3例于12~24个月内进展。因此，POD12组与非POD12组分别纳入34例和63例患者。基线特征分析显示：POD12组年龄更大（＞65岁占比67.6% vs. 39.7%，P=0.011），血清β2MG水平亦显著更高（P=0.026）。在预后分层方面，POD12组中NCCN-IPI低中危（LIR）患者比例显著低于非POD12组（26.5% vs. 50.8%），而高危患者比例则显著更高（38.2% vs. 9.5%，P=0.003）。分子遗传学层面，POD12组的MYD88突变（52.9% vs. 27.9%，P=0.015）和DTX1突变（20.6% vs. 4.9%，P=0.017）频率显著更高，而TNFAIP3突变率则显著更低（0% vs. 16.4%，P=0.013）。然而，2组在17p缺失、MYC重排、BCL2重排及BCL6重排等染色体异常以及B2M、TP53等其他基因突变方面差异无统计学意义（P>0.05）。依据Guidance 01研究的遗传亚型标准，本研究队列中最常见的亚型为未分类型（38.5%），其次为TP53突变样（30.2%）和MCD样（20.8%），各亚型在2组间的分布差异无统计学意义（P=0.088）。所有患者均接受了利妥昔单抗为基础的免疫化疗。疗效评估显示，非POD12组的完全缓解率显著优于POD12组（80.3% vs. 18.2%，P<0.001）。见表1。

2.2 POD12组及非POD12组生存分析

POD12组的中位OS和中位PFS分别为32.0个月和5.0个月；而非POD12组的中位OS和PFS均未达到（P<0.001），见图1A、图1B。鉴于POD24在惰性非霍奇金淋巴瘤（indolent non-Hodgkin lymphoma，iNHLs）中被公认为不良预后因素，本研究进一步比较了POD12组、POD24亚组（确诊后12~24个月进展者）及非POD组（确诊后24个月内未进展患者）的生存差异，结果提示：非POD组OS显著优于POD12组（P<0.001），POD24组OS有优于POD12组的趋势，但差异无统计学意义（P=0.076），非POD组与POD24组间OS差异无统计学意义（P=0.646），见图1C。非POD组PFS显著优于POD24组，后者显著优于POD12组（P<0.001），见图1D。

2.3 DLBCL预后的单因素及多因素分析

对 DLBCL预后进行单因素分析及多因素分析，赋值情况见表2。结果显示，年龄≥65岁、血清β2MG水平升高、高危NCCN-IPI、POD12、MYD88突变、诱导治疗未达CR为DLBCL PFS不良预后因素（表3）；POD12（HR=56.162，95%CI：16.364~192.750，P<0.001）为PFS独立预后不良因素（表4）；高危NCCN-IPI、POD12、MYD88突变、TP53突变、诱导治疗未达CR为OS不良预后因素（表5）；高危NCCN-IPI（HR=2.432，95%CI：1.218~4.858，P=0.012）及POD12（HR=31.179，95%CI：3.575~271.951，P=0.002）为OS的独立不良预后因素（表6）。

2.4 POD12的危险因素分析

对POD12的危险因素进行进一步分析，纳入的变量包括：年龄（＜65岁=0，≥65岁=1）、性别（男性=0，女性=1）、GCB亚型（GCB=0，Non-GCB=1）、β2MG水平（连续变量）、NCCN-IPI（低危组=0，中低危组=1，中高危组=2，高危组=3）、分子分型（EZB样=0，BN2样=1，MCD样=2，N1样=3，TP53突变样=4，NOS=5），B2M、BCL6、BTG1、CD79B、CREBBP、KMT2C、KMT2D、MYD88、PIM1、DTX1、NOTCH2、PRDM1、TNFRSF14、TNFAIP3、TP53基因的突变状态（均按未突变=0，突变=1赋值），17p缺失（未缺失=0，缺失=1），MYC、BCL2、BCL6重排情况（未重排=0，重排=1），并以CR作为治疗结局指标（达CR=0，未达CR=1），所有变量均按上述进行赋值，用于后续分析。结果显示：年龄≥65岁、血清β2MG水平升高、NCCN-IPI评分高危、MYD88突变、DTX1突变、诱导治疗未达CR为POD12的危险因素（表7）。多因素Logistic回归分析显示：NCCN-IPI评分高危（OR=2.164，95%CI：1.060~4.417，P=0.034）、诱导治疗未达CR（OR=16.470，95%CI：4.870~55.701，P<0.001）为POD12的独立危险因素（表8）。

2.5 PN模型构建

NCCN-IPI预后模型为目前利妥昔单抗为基础的免疫化疗方案治疗的DLBCL的经典预后模型，本研究结果显示：低危（LR）组、LIR组及中高危（HIR）组OS显著优于HR组（均P<0.05，图2A），但LR、LIR及HIR组相互间差异均无统计学意义。LIR组患者PFS显著优于HIR及HR组（均P<0.05，图2B），其余组别间PFS差异无统计学意义。因为POD12及NCCN-IPI为DLBCL患者OS的独立不良预后因素，进一步将POD12纳入NCCN-IPI模型构建PN预后模型（发生POD12患者积3分，加上患者NCCN-IPI积分）：LR组（积分0~3分，共计38例）；中危（IR）组（积分4~7分，共计40例）；HR组（积分≥8分，共计19例）。进一步生存分析显示：LR组患者PFS及OS均优于IR组，后者PFS及OS均优于HR组（图2C-D）。

3 讨　　论

DLBCL是一组由大细胞或转化B细胞组成的侵袭性淋巴瘤，患者的临床特征、基因分型及疗效等方面具有高度异质性^［6］。尽管基于利妥昔单抗的免疫化疗已显著改善整体预后，但仍有相当一部分患者经历早期疾病进展，其中，发生POD12的患者往往生存期极短。本研究回顾性分析了97例初诊DLBCL患者的临床资料，证实了POD12是DLBCL的独立不良预后因素，并构建了一个纳入NCCN-IPI及POD12的“PN”预后模型，有望更好地将DLBCL预后分层。

目前最常用的DLBCL预后分层系统有国际预后指数（international prognostic index，IPI）、年龄调整的IPI（age-adjusted IPI，aaIPI）和NCCN-IPI^［7］。IPI是在患者仅接受单纯化疗方案（主要是环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）的时期发展起来的，根据风险不同，患者的5年OS为26%~73%。R-CHOP方案改变了DLBCL患者的临床病程，显著延长了其生存期并提高了治愈率。在利妥昔单抗治疗时代，IPI区分危险组，特别是高危组患者的能力下降，预后价值显著降低^［8］。因此，基于利妥昔单抗的免疫化疗治疗的DLBCL患者预后分层建议应用NCCN-IPI。但在本研究中，根据NCCN-IPI预后积分系统分层的LR、LIR及HIR组相互间OS差异无统计学意义。LR与LIR组、HIR组之间PFS差异无统计学意义。鉴于NCCN-IPI是基于欧美人群构建的预后评分系统，NCCN-IPI在亚洲DLBCL人群可能预后分层能力不足，尤其在LR、LIR及HIR人群。因此，针对亚洲人群患者，新的预后分层系统仍然需要进一步研究确定。本研究提示POD12为DLBCL患者独立且强效的预后不良因素。Wang等^［9］与Lian等^［10］报道POD12与DLBCL患者较差的生存预后显著相关，本研究结果与之相似。对于POD12的DLBCL患者，治疗推荐基于疾病风险分层和患者耐受性。但相当大一部分短期进展的患者对二线挽救化疗不敏感，目前针对原发难治或复发时间≤12个月的患者，建议选择新药治疗，尤其是CAR-T细胞疗法已成为高风险患者的标准二线选择^［11］。上述研究支持POD12是DLBCL患者一个关键的预后因素并指导临床治疗调整。既往研究^［12］提示50%~70%的DLBCL人群被R-CHOP方案治愈，而中国人群淋巴瘤5年OS显著差于其他地区^［13］，影响因素较多，比如：①既往中国DLBCL人群利妥昔单抗应用率不足；②接受标准CHOP方案比例偏低，尤其是老年体弱患者不能耐受标准剂量化疗。一项真实世界回顾性分析^［14］，纳入2006—2012年349例中国老年DLBCL患者，5年生存率51.9%，60~69岁人群，平均年龄（64.5±2.9）岁。5年生存率58.3%，而＞70岁人群降至42.8%。本研究数据也显示POD12组患者老年比例显著高于非POD24组。Al-Sarayfi等^［15］研究表明，与R-CHOP方案相比，接受R-miniCHOP（半量CHOP）方案治疗的年老体弱的DLBCL患者的2年PFS及OS均较差（PFS为51% vs. 68%，P<0.01；OS为60% vs.75%，P<0.01）。在多变量分析中，接受R-miniCHOP治疗的患者比接受R-CHOP治疗的患者有更高的全因死亡率风险（HR 1.73；95%CI：1.39~2.17）。研究^［16］显示患者化疗药物的平均相对剂量强度（ARDI）≤90%的生存率低于ARDI>90%者（P<0.05）。年龄和化疗药物的ARDI是DLBCL患者疗效和预后的独立影响因素（P<0.05）；③生物学与遗传学差异，DLBCL并非单一疾病，而是一组异质性极强的淋巴瘤。DLBCL主要分为生发中心B细胞样（germinal center B-cell，GCB）亚型和活化B细胞样（activated B-cell，ABC）亚型。GCB型预后通常优于ABC型，有研究^［17］显示，在亚洲人群中，ABC型的比例更高。近年来，研究^［18］发现DLBCL中存在多种驱动基因突变，如MYD88 L265P、CD79B、EZH2、TP53等。美国国家癌症研究所的Schmitz等^［19］2018年对574例DLBCL样本进行了外显子及转录组测序，基于测序结果将患者分成MCD（MYD88和CD79B突变）、N1、BN2、EZB 4个亚型。BN2及EZB型患者对R-CHOP方案敏感，疗效相对较好，而MCD型和N1型预后较差。MCD亚型在亚洲人群的ABC型DLBCL（尤其是CD5+DLBCL）中更为常见。研究^［20］显示亚洲人种是DLBCL患者发生POD12的高危因素。本研究队列中发生POD12患者占比35%（34/97），虽差异无统计学意义（P=0.09），但POD12组中MCD样及TP53突变样患者有高于非POD12组倾向。不仅如此，与非POD12组相比，POD12组中MYD88和DTX1突变频率显著较高，而TNFAIP3突变频率显著较低的现象。且MYD88突变是DLBCL患者PFS和OS的不良预后因素，MYD88基因编码一种胞质接头蛋白，常见的突变位点为 MYD88 L265P，可促进MYD88蛋白多聚化，活化NF-κB信号通路，这种持续的信号激活促进细胞因子（如IL-6、IL-10和IFN-β）的分泌，增强肿瘤细胞的生存能力、凋亡阻滞，促进肿瘤细胞增殖并可能驱动淋巴瘤早期进展和复发。多项研究显示，MYD88突变与DLBCL高IPI指数相关，是患者预后差相关指标^［21-23］。上述研究提示内在基因突变可能为早期进展的驱动因素。

既往有研究^［10］报道，多种临床和实验室指标如血清乳酸脱氢酶水平、血清β2MG水平、疾病分期、ECOG评分、中性粒细胞―淋巴细胞比率（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）和系统免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII）为POD12的潜在风险因素。多项研究^［24-25］发现，β2MG主要由淋巴细胞分泌，与肿瘤细胞增殖和浸润过程相关，在急性白血病、多发性骨髓瘤等多种血液系统恶性肿瘤患者血清中高表达。同样是来自国内对老年DLBCL患者临床预后研究^［26］显示，β2MG水平是影响预后的独立因素。本研究结果显示，34例POD12组中老年患者（年龄≥65岁）比例高、β2MG水平显著升高，提示初诊时高龄及高β2MG水平是预后较差的因素，与上述文献报道一致。且我们的结果显示高危NCCN-IPI评分［年龄、血清乳酸脱氢酶水平、ECOG评分、Ann Arbor分期、Ⅲ/Ⅳ期及结外侵犯部位数目］及诱导治疗未达CR是发生POD12的独立危险因素。新兴疗法如双特异性抗体epcoritamab在既往多线方案治疗后进展患者中诱导了持续缓解，即使对CAR-T疗法无反应的患者也能获益^［27］。但有研究^［28-29］显示，肿瘤免疫微环境显著影响DLBCL对双特异性抗体mosunetuzumab的反应。而肿瘤免疫微环境与淋巴瘤复发密切相关，微环境中免疫检查点分子和细胞浸润水平是预测复发的重要指标。间变型DLBCL中，PD-1⁺肿瘤浸润淋巴细胞和CD8⁺ T细胞数量较低，而GATA3⁺ Th2细胞、FOXP3⁺ Tregs和CD33⁺髓源性抑制细胞数量较高，这种免疫抑制性微环境可能导致耐药和复发。但肿瘤免疫微环境与CAR-T细胞疗法的反应相关性较弱。有研究^［30］显示CAR-T细胞治疗R/R DLBCL的总反应率在60%~70%，CR率在40%~50%。在国际多中心随机对照研究中，入组了51例年龄≥65岁难治DLBCL患者，CAR-T细胞治疗组的CR率高于化疗组（75.0% vs. 33.0%），且2年无事件生存（event-free survival，EFS）率也高于化疗治疗组（47.8% vs. 15.1%）；且组间三级以上不良反应发生率相似^［31］。

综上所述，本研究发现POD12是DLBCL患者强有力的的独立不良预后因素，具有潜在的临床参考价值、指导个体化治疗。不仅如此，高危NCCN-IPI和未达CR是POD12独立危险因素，基于NCCN-IPI和POD12建立了一个“PN”预后模型，预后分析显示PN-LR组患者OS及PFS显著优于PN-IR组，后者OS及PFS显著优于PN-HR组。这一结果提示引入POD12可优化NCCN-IPI预后分层，有望指导我们更好地进行临床决策，如选择CAR-T等新型治疗。鉴于本研究为单中心的回顾性研究，纳入的病例数量少，使得研究结果可能存在一定局限性，有待于进一步大样本、前瞻性、多中心队列中验证PN模型的有效性和普适性。

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基金资助

淮安市自然科学研究项目(HAB202310)