术前外周血炎症―营养复合标志物联合临床分期对口腔鳞状细胞癌患者生存预后的预测模型构建与验证

Construction and validation of a prediction model integrating preoperative peripheral blood inflammatory-nutritional composite markers and clinical stage for survival prognosis in patients with oral squamous cell carcinoma

摘要

目的 基于术前外周血炎症―营养复合标志物联合临床分期构建口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）患者生存预后的预测模型，并验证模型预测价值。 方法 本研究为单中心、回顾性研究，收集2018年1月—2021年12月河北省秦皇岛市第一医院收治的OSCC患者357例病历资料，按照7∶3比例分为训练集250例，验证集107例。通过电子病例调取患者术后随访信息，根据随访3年生存情况分为死亡组和存活组。对训练集数据进行单因素、多因素Cox回归分析，筛选OSCC患者生存预后的影响因素。构建OSCC患者生存预后的预测模型，通过校准曲线、临床决策曲线验证模型预测价值。 结果 训练集250例患者术后中位生存时间为37.00（15.25）月，其中83例患者在3年内死亡，病死率约33.20%（83/250）。单因素分析显示，死亡组年龄、淋巴结包膜外侵犯、人乳头瘤状病毒（human papillomavirus，HPV）感染占比大于存活组，临床分期、改良格拉斯哥昏迷评分（modified Glasgow prognostic score，mGPS）危险程度总体高于存活组，预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）小于存活组（P＜0.05）。Cox回归分析显示，年龄（HR=1.072，95%CI：1.044～1.010）、淋巴结包膜外侵犯（HR=1.735，95%CI：1.081～2.784）、HPV感染（HR=1.767，95%CI：1.081～2.890）、临床Ⅲ期（HR=1.973，95%CI：1.093～3.561）、PNI（HR=0.941，95%CI：0.918～0.965）、mGPS高危（HR=1.852，95%CI：1.071～3.204）是OSCC患者生存预后的影响因素（P＜0.05）。采用Bootstrap法自抽样5 000次，校准曲线显示，预测值与实际值一致性良好，训练集C-index=0.894（95%CI：0.854～0.933）。临床决策曲线分析结果显示，在阈值0.2～0.8范围内，模型预测OSCC患者3年死亡风险均能提供正向净获益。 结论 mGPS、PNI及临床分期是OSCC患者生存预后的独立预测因素，基于mGPS、PNI及临床分期构建预测模型，对OSCC患者3年生存预后具有一定预测价值。

Abstract

Objective To construct and validate a prediction model for the survival prognosis of patients with oral squamous cell carcinoma （OSCC） by integrating preoperative peripheral blood inflammatory-nutritional composite markers and clinical stage. Methods This study is a single-center， retrospective study that collected medical records of 357 OSCC patients admitted to the First Hospital of Qinhuangdao City， Hebei Province， from January 2018 to December 2021. The patients were divided into a training set of 250 patients and a validation set of 107 patients at a ratio of 7∶3. Electronic medical records were used to retrieve patients' postoperative follow-up information， and patients were divided into a death group and a survival group based on their 3-year survival status. Univariate and multivariate Cox regression analyses were performed on the training set data to screen for factors influencing the survival prognosis of OSCC patients. A prediction model for the survival prognosis of OSCC patients was constructed， and the predictive value of the model was validated using calibration curves and clinical decision curves. Results Of 250 patients in the training set， the median postoperative survival time was 37.00 （15.25） months. Among them， 83 patients died within 3 years， resulting in a mortality rate of approximately 33.20% （83/250）. Univariate analysis revealed that the death group had a significantly higher proportion of older age， lymph node extracapsular extension （ENE）， and human papillomavirus （HPV） infection compared with the survivor group. Additionally， the death group exhibited a statistically higher clinical stage， an overall higher risk level as assessed by the modified Glasgow Prognostic Score （mGPS）， and a significantly lower prognostic nutritional index （PNI） （P<0.05）. Cox regression analysis identified age （HR=1.072， 95%CI： 1.044―1.010）， ENE （HR=1.735， 95%CI： 1.081―2.784）， HPV infection （HR=1.767， 95%CI： 1.081―2.890）， clinical stage Ⅲ （HR=1.973， 95%CI： 1.093―3.561）， low PNI （HR=0.941， 95%CI： 0.918―0.965）， and high-risk mGPS （HR=1.852， 95%CI： 1.071―3.204） as significant independent factors influencing survival prognosis in OSCC patients （P<0.05）. Using the Bootstrap resampling method （5 000 iterations）， the calibration curve demonstrated good agreement between predicted and observed outcomes. The concordance index （C-index） for the training set was 0.894 （95%CI： 0.854―0.933）. Decision curve analysis showed that within a threshold probability range of 0.2―0.8， the model's predictions for the 3-year mortality risk of OSCC patients consistently provided a positive net benefit. Conclusion The mGPS， PNI， and clinical stage are independent predictors of survival prognosis in OSCC patients. The prediction model constructed based on mGPS， PNI， and clinical stage demonstrates certain predictive value for the 3-year survival prognosis of OSCC patients.

Graphical abstract

关键词

口腔肿瘤 / 改良格拉斯哥昏迷评分 / 预后营养指数 doi：10.3969/j.issn.1007-3205.2026.06.004

Key words

mouth neoplasms / modified Glasgow prognostic score / prognostic nutritional index

口腔癌是起源于口腔黏膜上皮的恶性肿瘤，其中口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）占比90%以上，能导致颌骨侵蚀、牙齿松动脱落，严重甚至导致进食、语言、呼吸功能障碍^［1］。根治性切除术仍是治疗OSCC的主要手段，但患者总体生存情况并不理想，经规范治疗后复发转移率约20%，3年生存率约56.28%^［2］。目前，口腔癌的预后评估依赖于美国癌症联合委员会临床分期系统，主要基于肿瘤的TNM分期进行风险分层，但临床实践中普遍观察到，即使相同分期的患者，其生存结局也可能存在巨大差异^［3-4］。因此，结合其他能够反映肿瘤生物学行为及患者全身状况的指标，对于全面评估OSCC患者预后具有重要意义。近年来，全身性炎症反应和营养状态对肿瘤预后的影响得到广泛重视，其中，预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）、改良格拉斯哥预后评分（modified Glasgow prognostic score，mGPS）作为综合反映全身炎症和营养状态的工具，有助于间接评估肿瘤的免疫逃逸潜力，并辅助识别预后不良的人群^［5-6］。然而，现有研究对PNI、mGPS与恶性肿瘤的关系探讨仍聚焦于单一标志物的预测价值，缺乏整合性预后模型^［7-8］。基于此，本研究旨在整合炎症―营养复合标志物、临床分期构建OSCC预后模型，为OSCC患者的危险分层提供量化评估工具。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为单中心、回顾性研究。收集2018年1月—2021年12月收治的OSCC患者病历资料。纳入标准：①符合“NCCN指南：头颈部癌症，2017版”中口腔癌诊断标准^［9］，并经病理诊断为OSCC；②年龄＞18岁；③接受过根治性手术治疗；④具有完整的围手术期资料及3年随访数据。排除标准：（1）合并其他系统原发性恶性肿瘤、恶性血液病；（2）终末期脏器功能不全，影响生存期；（3）合并自身免疫性疾病、急慢性感染；（4）术前新辅助放化疗或免疫治疗；（5）自主进食能力丧失，需长期肠内/肠外营养支持（长期定义为连续超过4周）；（6）非肿瘤相关死亡，例如，意外死亡、心血管死亡等；（7）主要临床数据缺失，包括①随访结局缺失，3年内无任何随访记录，或生存状态（存活/死亡）及死亡时间无法确认；②术前外周血检测项目缺失，血常规或肿瘤标志物缺失；③临床分期信息缺失；④关键协变量缺失，年龄、淋巴结包膜外侵犯等。

本研究经医院医学伦理委员会批准通过（批准文号：20220063）。

1.2 样本量计算

本研究是基于Cox回归构建临床预测模型，遵循EPV≥10原则。根据文献中口腔癌患者生存率后为估计值，训练集中581例患者3年生存率为56.28%，病死率为43.72%^［2］。本研究是基于训练集数据进行多因素分析，保守纳入5～7个因素构建模型，即死亡组所需最小事件数为50～70例。样本量=所需事件数/预期发生率（50/0.4372≈114，70/0.4372≈160），即训练集所需最小样本量114～160例。

1.3 方法

1.3.1 预后结局

预后结局为3年总生存率。生存时间定义为：从手术日期至因任何原因死亡或末次随访的时间，以“月”为单位计算。通过电子病例系统调取患者门诊复查或电话随访资料，生存状况数据锁定为3年，若随访3年内患者死亡则记为“事件发生”；若截止到随访3年时患者仍存活或随访时间内失访，则记为“删失”，其生存时间计算至最后一次确知存活的联系日期。

1.3.2 检查项目

通过电子病例系统调取患者术前1周内血常规、生化报告中提取检查项目，包括：白细胞（white blood cell，WBC）、中性粒细胞（neutrophile，Neu）、淋巴细胞（lymphocyte，Lym）、红细胞（red blood cell，RBC）、单核细胞（monocyte，Mono）、血小板（platelet，PLT）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、血清白蛋白（albumin，ALB）、C反应蛋白（C reactive protein，CRP）、鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）、细胞角蛋白21片段（cellular keratin 21 fragment，CYFRA21-1）。

1.4 一般临床资料

记录患者一般临床资料，包括性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、吸烟史、饮酒史、咀嚼槟榔、人乳头瘤状病毒（human papillomavirus，HPV）感染、肿瘤部位、淋巴结包膜外侵犯、治疗方案、手术切缘性质、临床分期、PNI、mGPS、SINI。PNI=ALB（g/L）+5×Lym；mGPS=CRP得分+ALB得分，CRP≤10 mg/L且ALB≥35 g/L为0分；CRP＞10 mg/L且ALB≥35 g/L为1分；CRP＞10 mg/L且ALB＜35 g/L为2分^［10］。根据mGPS计算结果进行危险分层，分为低危（0分）、中危（1分）、高危（2分）。

1.5 统计学方法

应用SPSS 25.0统计软件分析数据。所有计量资料先进行Shapiro-Wilk正态性检验和Levene方差齐性检验，正态分布的计量资料以\overline{x}±s表示，比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的计量资料以M（QR）表示，比较采用非参数Mann-Whitney U检验；计数资料以例数（%）表示，比较采用χ²检验和秩和检验。采用Cox回归，分析OSCC患者术后生存预后的影响因素。采用R语言软件rms程序包，构建OSCC患者术后生存预后的风险预测模型，采用Bootstrap法自抽样5 000次，通过校准曲线验证模型精准度；采用临床决策曲线，检验模型预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结　　果

2.1 OSCC患者生存预后

共收集到412例OSCC患者病历资料，排除终末期脏器不全12例、自身免疫性疾病4例、自主进食能力丧失22例、非肿瘤相关死亡7例、临床数据缺失10例，最终剩余OSCC患者357例，按照常用的7∶3比例计算，训练集250例，验证集107例。其中，训练集250例患者术后中位生存时间为37.00（15.25）月，其中83例患者在3年内死亡，病死率约33.20%（83/250）。验证集107例患者3年内死亡37例，病死率约34.58%（37/107）。

2.2 OSCC患者生存预后的单因素分析

单因素分析显示，死亡组年龄、淋巴结包膜外侵犯、HPV感染占比大于存活组，临床分期、mGPS危险程度总体高于存活组，PNI值小于存活组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.3 OSCC患者生存预后的多因素分析

将OSCC患者生存预后作为因变量，单因素分析中差异有统计学意义的指标作为自变量纳入回归模型，赋值见表2。Cox回归分析显示，年龄、淋巴结包膜外侵犯、HPV感染、临床Ⅲ期、PNI、mGPS高危是OSCC患者生存预后的影响因素（P＜0.05）。见表3。

2.4 OSCC患者生存预后的风险预测模型

基于多因素Cox回归分析中筛选出的独立预后因素及其回归系数，构建预测OSCC患者3年生存概率的列线图模型。风险评分=（0.070×年龄）+（0.551×淋巴结包膜外侵犯）+（0.569×HPV感染）+（0.679×临床Ⅲ期）―（0.061×PNI）+（0.616×mGPS高危），见图1。采用Bootstrap法自抽样5 000次，校准曲线显示，曲线斜率为0.95（理想值为1），截距0.02（理想值为0），训练集和验证集C-index=0.894（95%CI：0.854～0.933）、0.875（95%CI：0.813～0.937），见图2、图3。采用临床决策曲线评估模型预测价值，结果显示，在阈值0.2～0.8范围内，模型预测OSCC患者3年死亡风险均能提供正向净获益，优于“全部干预”或“全部不干预”的极端策略，见图4、图5。

3 讨　　论

OSCC具有侵袭性强、易转移、预后差等特征，尽管以手术切除为主的综合治疗模式已取得长足进步，但患者长期生存率仍不尽人意^［11］。目前，关于口腔癌的预后研究仍聚焦于单一指标的关系分析，缺乏多维度指标整合的预测模型，对高危人群的识别能力有限^［12］。本研究结果显示，在357例OSCC患者中，临床分期、PNI、mGPS是患者生存预后的独立因素，探索其中作用机制，对于识别高危患者具有重要意义。

临床分期是恶性肿瘤预后分层的核心指标，主要通过CT或MRI获取，其本身基于肿瘤大小、淋巴结受累和远处转移，这些因素共同定义了疾病的生物学侵袭性，能直接反映肿瘤侵袭和转移程度^［13-14］。本研究中，Ⅲ期患者死亡风险显著高于Ⅰ～Ⅱ期（HR=1.973，95%CI：1.093～3.561），其原因为，Ⅲ期患者常伴有淋巴结转移或邻近器官转移，肿瘤负荷加重，微环境更易发生免疫抑制，加速疾病进展^［15］。TCGA大型数据库分析显示，晚期OSCC常伴随更复杂的基因组不稳定性、更强的免疫抑制微环境及更高的上皮―间质转化活性，这些特征共同驱动了侵袭转移和治疗抵抗，从而影响患者预后^［16］。因此，将临床分期纳入预测模型具有坚实的生物学和临床依据。但是，临床分期是基于肿瘤的解剖学范围，并不能精准捕捉肿瘤生物学异质性，仍需联合其他指标评估肿瘤特性及患者全身状态^［17］。

PNI是一项整合营养状态和细胞免疫功能的复合指标，能反映机体营养储备和免疫耗竭状态，其降低揭示一种被称为“营养免疫耗竭”的宿主状态^［18］。ALB是肝脏合成的主要蛋白质，其水平降低往往提示蛋白质―能量营养不良，同时提示身体处于一种持续的、低度的系统性炎症状态，即“慢性微炎症”^［19］。机制研究^［20-21］指出，在恶性肿瘤发病机制中，微炎症环境能促进肿瘤相关巨噬细胞极化，抑制有效抗肿瘤免疫应答，为肿瘤转移创造有利条件。因此，ALB降低所致的“营养不良―微炎症”状态，更利于OSCC发展，从而影响患者预后。Lym是抗肿瘤免疫的关键效应细胞，其数量减少直接反映机体对肿瘤的“免疫监视”能力被削弱，肿瘤细胞更容易逃避免疫清除^［22］。在口腔癌的预后研究中，研究^［23-24］证实免疫细胞浸润与患者预后密切相关，在肿瘤免疫微环境下，持续性炎症激活能促进免疫抑制性细胞浸润，抑制抗肿瘤免疫应答，从而导致残留的肿瘤细胞逃逸。因此，ALB和Lym同时降低，意味着机体存在“营养不良―微炎症―免疫抑制”状态，这种病理反应更利于OSCC细胞增殖和侵袭。一项针对口腔癌的研究^［25］显示，治疗后PNI是总生存期和无进展生存期的独立预后因素（HR=2.752，95%CI：1.095～6.917），特别在老年或诱导化疗无效人群中更为显著。本研究也证实，在OSCC患者中，术前PNI降低能够增加3年死亡风险（HR=0.941，95%CI：0.918～0.965），提示PNI降低导致机体“营养―炎症―免疫”失衡状态，削弱机体抗肿瘤能力，影响患者生存预后。

mGPS是一项基于炎症和营养状态的复合生活标志物，通过结合CRP、ALB量化患者机体“炎症―营养不良”状况，能更精炼反映肿瘤微环境与宿主“炎症―营养”交互作用^［26］。有研究^［27-28］指出，在恶性肿瘤中，CRP升高并非简单的伴随现象，更是主动参与肿瘤进展的关键介质，能通过抑制CD8⁺T细胞活性，促进M2型巨噬极化；同时能抑制巨噬细胞活化，削弱免疫监视功能。因此，在肿瘤微环境中，CRP升高可能意味着机体抗肿瘤免疫能力受限。Ruiz-Ranz等^［29］研究指出，慢性是肿瘤进展的核心驱动因素，而CRP水平在这种微炎症状态下显著上调，并参与抑制免疫监视、促进恶性转化，提示高水平CRP在肿瘤微炎症环境对抗肿瘤免疫发挥抑制作用。另外，Sheinenzon等^［30］研究指出，在慢性炎症状态下，肝脏会优先合成CRO并抑制ALB，从而形成“炎症―营养不良”的恶性循环。这意味着，在OSCC患者中，CRP升高可能通过介导慢性炎症抑制ALB合成，从而显著加剧微炎症状态，影响患者预后。本研究结果显示，在OSCC患者中，mGPS高危相比低、中危显著增加3年死亡风险（HR=1.850，95%CI：1.071～3.204），这提示计算mGPS能综合反应CRP相关炎症及营养不良状态，间接评估肿瘤微环境和侵袭能力，从而预测患者生存预后。

本研究通过Cox回归分析显示，年龄、HPV感染、淋巴结包膜外侵犯是OSCC患者术后3年生存预后的独立因素。其中，HPV E6/E7蛋白能通过降解p53、抑制Rb通路，破坏细胞周期调控，驱动恶性肿瘤发生；同时能调控TAZ表达并激活TOGARAM2等下游靶点，促进肿瘤细胞增殖、迁移与侵袭^［31-32］。机制研究^［33］指出，HPV感染的OSCC呈现独特免疫微环境，表现为病原体相关模式受体激活、S100A8过度表达及核因子κB炎症反应增强，而S100A8高表达与无病生存率下降独立相关，且能导致M1巨噬细胞和树突状细胞比例降低，从而形成“免疫微环境抑制”“慢性微炎症”状态。这意味着，HPV感染可能通过与“免疫―炎症”的交互作用影响患者的生存结局，未来研究有必要探索HPV感染与OSCC患者PNI、mGPS的关系。本研究在常规因素基础上结合临床分期、PNI、mGPS构建预测模型，模型对OSCC患者术后3年死亡风险表现出良好预测价值（C-index=0.894），决策曲线分析也表明，在阈值0.2～0.8范围内，模型预测OSCC患者3年死亡风险均能提供正向净获益，提示本研究构建的OSCC预后模型，能够协助临床识别预后不良的高危人群，指导早期防治措施的制定。

综上所述，临床分期、PNI、mGPS是OSCC患者术后3年生存预后的独立因素，基于临床分期、PNI、mGPS构建风险预测模型，能够指导临床对OSCC患者进行危险分层，识别预后不良的高危人群。但本研究仍存在若干局限，研究为单中心回顾性设计，结论可能受到选择偏倚、信息偏倚以及无法控制的混杂因素影响；OSCC患者特征在不同地区存在异质性，本研究患者特征受地区限制，可能影响结论的外推性；研究尚未监测PNI、mGPS在治疗期间的动态变化，对于指导治疗措施的制定略显不足。

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基金资助

河北省医学科学研究课题计划资助项目(20231887)