中性粒细胞胞外诱捕网及其在炎性与免疫性疾病发生和发展中的作用

摘要

中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）作为中性粒细胞执行防御功能的重要工具，在抗感染免疫中发挥关键作用。然而，NETs的过度积累可通过其组分直接引发组织损伤、慢性炎症和自身免疫反应，进而参与骨质疏松、系统性红斑狼疮及类风湿性关节炎等多种炎症性与自身免疫性疾病的发生发展。控制NETs稳态已成为上述疾病潜在的治疗策略。本文系统总结了NETs形成和清除机制及其在上述疾病发生和发展中的关键作用，并梳理了当前靶向NETs的药物研发进展，即包括抑制NETs形成与清除已形成的NETs两大策略的临床前研究与临床转化现状。旨在为靶向NETs的疾病治疗提供新的理论依据与治疗思路。

关键词

免疫系统疾病 / 中性粒细胞胞外诱捕网 / 形成过程 doi：10.3969/j.issn.1007-3205.2026.06.015

中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）是中性粒细胞在受到感染或炎症刺激时释放出的由DNA、组蛋白及多种抗菌蛋白共同构成的纤维网状结构。在免疫防御中，NETs通过网罗并杀灭病原微生物、限制其扩散，或通过吸附并降解细胞因子调节炎症反应，发挥保护作用。然而，当NETs生成过度或清除不足时，其细胞毒性组分（如组蛋白和弹性蛋白酶等）可诱导内皮损伤、血栓形成和组织坏死等多种病理效应，进而加重炎症反应并推动疾病进展。近年来，异常的NETosis（即NETs的形成和释放）已被证实参与骨质疏松、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等多种疾病的发生和发展，呈现典型的“双刃剑”特征。因此，系统解析NETosis的分子机制，对于深入理解其在免疫稳态维持、炎症扩增、组织损伤和疾病进程中的作用具有重要意义。同时，揭示调控NETosis的关键信号路径，将为相关疾病的治疗提供新的靶点和思路。

1 NETs简介

NETs以解聚的染色质DNA为骨架，并镶嵌经修饰的组蛋白及多种来源于颗粒的抗菌蛋白。该结构最早由Brinkmann等^［1］于2004年首次报道，自此开启了对NETs的形成和释放过程及其功能的系统研究。NETs的核心成分主要包括以下3部分：①来自细胞核或线粒体的DNA骨架；②经瓜氨酸化修饰的组蛋白；③以髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）和中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）等为代表的颗粒蛋白。依托这一独特的结构特征，NETs不仅能够通过物理方式捕获病原体，亦可利用局部高浓度的抗菌蛋白直接杀灭微生物，被视为中性粒细胞继吞噬和脱颗粒之后的第三类天然防御机制^［2］。然而，在持续或过度炎症刺激下，NETs的大量形成可造成组织损伤并促进疾病进展。例如，在系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）患者中，NETs中暴露的组蛋白能够诱导内皮细胞损害，从而加剧血管功能障碍。此外，NETs的DNA-蛋白复合结构可作为促凝“支架”，在血管内提供激活凝血因子的表面，促进免疫性血栓形成^［3］。因此，对NETs的形成与清除过程进行精细调控，被认为是缓解炎症性组织损伤并改善相关疾病预后的潜在治疗策略。

2 NETs的形成和释放过程

NETosis是一个高度复杂且受精细调控的生物学过程，涉及多条信号通路与多类效应分子的协同作用。根据形成机制及细胞命运的差异，NETosis可分为经典与非经典2种形式^［2］。

其中，经典NETosis，又被称为自杀型NETosis，通常由病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）如脂多糖和真菌β-葡聚糖等，以及损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）如尿酸晶体等触发^［4］。PAMPs/DAMPs与中性粒细胞表面受体结合后，使胞质中p47phox与p67phox等调节亚基发生磷酸化并转位至细胞膜，组装形成NADPH氧化酶（NADPH oxidase，NOX）复合体，进而驱动活性氧（reactive oxygen species，ROS）的暴发式生成^［5］。大量的ROS诱导内质网应激与胞内Ca²⁺的升高，而Ca²⁺的积聚进一步激活肽酰精氨酸脱亚胺酶4（peptidylarginine deiminase 4，PAD4）。PAD4促使组蛋白H3/H4中关键精氨酸位点（H3R2/R8/R17）发生瓜氨酸化修饰，削弱组蛋白与DNA的相互作用，导致染色质松散与解聚^［6］。与此同时，NE、MPO等颗粒蛋白进入细胞核，促进DNA脱离组蛋白。最终，解聚的染色质与颗粒抗菌蛋白在胞质中混合，经由消皮素D（gasdermin D，GSDMD）形成的膜孔或随膜破裂而释放至胞外，形成NETs^［6-7］。该过程通常1~4 h，并以中性粒细胞死亡为代价^［8］。

与此不同，非经典的NETosis（即vital NETosis）多发生于金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等病原体诱导的急性感染中^［9］，具有快速、无细胞死亡及释放来源特殊等特点。Vital NETosis同样依赖胞内Ca²⁺升高和PAD4的激活，但其ROS来源主要依赖于线粒体，而非NOX^［10］。在该过程中，发生瓜氨酸化的组蛋白主要来自线粒体相关染色质而非核染色质^［11］。伴随线粒体膜电位去极化，线粒体DNA被释放至胞质，同时高尔基体膜发生重构，形成携带抗菌肽与蛋白酶的囊泡，与线粒体DNA结合后组装成NETs，并由胞吐方式释放至胞外，而细胞膜结构保持完整^［9］。Vital NETosis可在数分钟至1 h内完成，远快于经典NETosis，且不导致细胞死亡。经历上述过程的中性粒细胞仍保留趋化和吞噬等重要的功能特性^［9］。因此，vital NETosis被视为一种在急性感染早期迅速构建胞外防御屏障、同时维持细胞数量与功能的高效防御策略^［2，9］。

3 NETs与炎性和免疫性疾病发生和发展之间的关系

NETs作为机体先天免疫防御的重要组成部分，能够通过捕获、限制及杀灭病原体来维持免疫稳态。然而，在病原体持续存在或炎症刺激长期未能解除的情况下，过量积聚的NETs造成组织直接损伤，并放大炎症反应，从而推动多种疾病的发生与进展^［2-3］。

3.1 骨质疏松

近年来，NETs在骨质疏松发病机制中的作用逐渐受到关注。骨质疏松患者（尤其是继发于类风湿性关节炎和炎症性肠病等慢性炎症性疾病后的患者）常处于全身性低度炎症状态，这种环境可显著诱导NETosis^［12-13］。研究^［14］表明，NETs通过抑制纤连蛋白1-PI3K/Akt信号通路的活化，促进1型糖尿病（type 1 diabetes，T1D）患者的骨质流失。在卵巢切除诱导的骨质疏松小鼠模型中，骨髓中性粒细胞NETosis水平显著升高，同时伴随巨噬细胞朝向破骨细胞方向分化，从而增强破骨细胞生成，加速骨质丢失^［15］。NETs中的NE亦被证实可直接促进破骨细胞分化^［16］。

此外，NETs同时具有抑制骨形成的作用。已有研究^［17］显示，NETs的积聚抑制成骨细胞的分化与功能，而减少NETs（如通过PAD4抑制剂或DNase I降解NETs）可逆转此种抑制效应，恢复成骨活性。在多种骨质疏松动物模型中，使用PAD4抑制剂均能显著减少破骨细胞数量、缓解骨代谢失衡，从而改善骨质疏松表型^［15］。NETs通过环GMP-AMP合酶―干扰素基因刺激因子―蛋白激酶B2通路促进破骨细胞分化，并在高血糖状态下释放代谢产物4-胍基丁酸直接抑制成骨细胞的矿化功能，这些显示为阐释NETs在代谢性骨病中的作用提供了新的视角^{［15，18］}。

3.2 SLE

SLE是一种慢性、累及多系统的自身免疫性疾病，其主要特征为广泛的自身抗体产生、免疫复合物沉积及多器官炎症反应。SLE的核心病理机制在于机体对核成分与胞质蛋白等自身抗原的免疫耐受破坏，从而驱动免疫复合物形成、补体激活及组织损伤^［19］。大量证据表明，NETs在其中发挥关键性致病作用。在SLE患者中，NETs的形成与清除均发生显著失衡。首先，中性粒细胞呈现出异常增强的NETs释放能力，即使在无外界刺激下仍可自发形成NETs^［20］。这些NETs的DNA骨架、组蛋白及颗粒蛋白不仅直接诱导组织细胞损伤，亦作为自身抗原促进自身抗体和免疫复合物的进一步生成，从而放大自身免疫反应^［3］。其次，NETs的清除亦显著受损。正常情况下，NETs可被DNase等核酸酶迅速降解，但在SLE状态下，DNase活性降低、存在DNase抑制因子，或NETs本身呈现对核酸酶的耐受性，使NETs在循环及组织中呈现延长的半衰期与异常积聚^［21］。NETs生成增强与降解减弱的双重失衡共同推动炎症持续和组织损伤，是SLE病程进展中的重要驱动因素。

3.3 类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）

RA是一种慢性、系统性自身免疫性疾病，以对称性多关节炎症为主要临床特征，其核心病理过程包括自身抗体的产生、持续的滑膜炎症及关节局部免疫微环境的破坏，从而驱动不可逆的软骨及骨组织侵蚀^［22］。近年来，大量证据表明，NETs在RA的发病机制中具有关键致病作用。NETs中富含的瓜氨酸化组蛋白可诱导抗瓜氨酸蛋白抗体（anti-citrullinated protein antibody，ACPA）的生成，而ACPA为RA的特异性标志物之一，直接参与关节炎症及全身免疫反应的放大。临床研究显示，RA患者外周血与滑液中均可检测到显著升高的瓜氨酸化组蛋白水平。同时，滑膜组织活检显示，瓜氨酸化组蛋白免疫染色呈阳性，并与滑膜增生和炎症程度呈正相关^［23］，进一步提示NETs的积累与局部免疫病理变化密切相关。

此外，NETs中的NE可刺激单核细胞分泌趋化因子白细胞介素（interleukin，IL）-8，促进其向破骨细胞表型转化，增强骨吸收活性，直接推动RA中骨侵蚀的形成^［24］。因此，NETs在RA的免疫激活、滑膜炎症维持及骨破坏进程中均发挥促进作用，是连接先天免疫异常与适应性免疫紊乱的重要病理环节。

3.4 银屑病

银屑病，俗称“牛皮癣”，是一种慢性、免疫介导的炎症性皮肤病，其核心病理特征为辅助性T细胞及IL-17/IL-23炎症轴的持续激活^［25］。近年来研究显示，NETs在这一免疫循环中发挥重要的放大作用。银屑病皮损中高水平的IL-17及多种促炎细胞因子均促进中性粒细胞活化，并经NOX诱导ROS生成，从而触发NETosis。部分患者血清中抗LL37（一种抗菌肽）抗体水平升高，可能通过Fcγ受体进一步激活中性粒细胞，使NETs的形成加剧^［26］。临床研究^［2］结果亦显示，银屑病患者外周血中游离DNA和MPO-DNA复合物显著增多，且与疾病严重程度呈正相关。

值得注意的是，在肥胖合并银屑病患者中，这一机制更加突出。NETs能够增强γδT17细胞介导的炎症反应，使患者出现更严重的皮损表现，并降低其对多种生物制剂的治疗反应^［27］。因此，靶向调控NETs的形成或促进其清除被认为是治疗银屑病的潜在有效策略，对改善重度及难治性银屑病具有重要意义。

4 NETs相关的药物开发工作

4.1 靶向NETs形成

4.1.1 ROS清除剂

NETosis的发生依赖于ROS的生成，靶向阻断ROS产生是目前最明确有效的NETs抑制策略之一。ROS不仅是经典NETosis的必需信号分子，亦与NETosis之间形成正向反馈，放大中性粒细胞的激活强度。尽管目前尚无针对NETosis的专门ROS抑制剂用于临床，但大量实验研究结果已证实，降低ROS水平能够显著抑制NETs的形成。

在氧化应激条件下，ROS的过度升高可显著提高NETs的释放水平，同时抑制适应性免疫系统中T细胞的功能，如在2019冠状病毒病患者中观察到，NETs驱动的免疫风暴与异常的ROS生成密切相关。临床常用药物二甲双胍作为一种间接的ROS抑制剂，可通过减少中性粒细胞中NOX的激活，阻遏ROS生成，从而改善糖尿病状态下的慢性炎症及代谢异常^［28］。

除二甲双胍外，多种抗氧化剂显示出良好的NETosis抑制作用。例如，二苯基氯化碘（diphenyleneiodonium，DPI），一种典型的NOX抑制剂，能够有效阻断ROS的产生，减少NETs的释放。动物实验^［29］结果表明，在铁蛋白诱导的急性肺损伤小鼠模型中，给予DPI可显著缓解肺部炎症与组织损伤，证实其在抑制NETosis相关病理反应中的潜在价值。

4.1.2 PAD4抑制剂

在NETs的形成过程中，多个关键分子和信号通路可作为抑制NETosis的潜在干预靶点，以减少其对组织的负面影响。目前多数研究仍处于临床前阶段，其中PAD4是最受关注的靶点。PAD4负责催化组蛋白精氨酸残基的瓜氨酸化，这是染色质去浓缩及NETs形成的必需步骤。大量研究表明，下调PAD4活性能够显著减少NETs的生成，使其成为治疗多种NETs相关疾病的关键策略之一。

苯甲酰胺（即Cl-amidine）为应用最广泛的PAD4小分子抑制剂。在SLE、糖尿病及急性炎症等模型中，Cl-amidine有效抑制NETs的形成并改善组织损伤^［30-31］。例如，在脉络膜新生血管小鼠模型中，Cl-amidine减少NETs的产生，同时可观察到渗漏面积及新生血管体积的增加^［30］，提示NETs在某些情境下可能具有保护性作用，体现其“双刃剑”特性。在急性肺损伤模型中，Cl-amidine抑制脂多糖诱导的NETosis，改善肺部微循环及肺功能，减少炎症反应^［31］。此外，凝血调节蛋白等分子通过阻断组蛋白去精氨酸化抑制NETs的形成，在自身免疫性血管炎模型中展现出组织保护潜力，其临床应用前景值得期待^［32］。

4.1.3 NE抑制剂

NE是NETosis过程中介导染色质去浓缩的重要蛋白酶，因此其抑制剂的开发潜力巨大。西维来司他（即Sivelestat）是一种相对分子质量较低且选择性极高的NE抑制剂，可以竞争性结合的方式下调NE活性^［33］。研究^［33］表明，Sivelestat可有效阻断NETosis，其药效已在动物模型与临床研究中得到验证。基于在NE相关急性肺损伤中的良好功效，由中国研究型医院学会等学术组织牵头制定的《西维来司他钠临床应用专家共识》已于2022年正式发布。该共识系统总结了Sivelestat在急性呼吸窘迫综合征、全身炎症反应综合征等危重疾病中的有效性证据，为其临床使用提供了规范性指导。

在T1D相关研究中，早期使用Sivelestat与NE的生物抑制剂elafin进行治疗，可显著减轻非肥胖糖尿病小鼠胰岛β细胞损伤及自身免疫性糖尿病的发生^［34］。此外，NE的高选择性抑制剂GW311616A亦展现出显著的抗NETosis作用，其通过阻断NE的核转位，抑制染色质去浓缩，有效抑制香烟烟雾提取物诱导的人中性粒细胞NETs形成^［35］。在慢性阻塞性肺疾病模型中，GW311616A不仅减少NETs在肺组织中的沉积，亦明显改善损伤后的肺功能^［35］。

4.2 靶向NETs清除

多项临床前研究的进展不仅集中于抑制NETs的形成，同时也致力于削弱已形成NETs的结构与功能。在所有靶向清除NETs的策略中，DNase I是应用最早且最具代表性的干预手段。最初用于临床的DNase I来源于哺乳动物胰腺和溶血性链球菌培养基，可有效降解NETs的胞外DNA骨架，同时不穿透正常细胞膜、亦无法损伤细胞内DNA，因此在生理条件下具有较高的安全性。

目前临床使用的制剂为重组人脱氧核糖核酸酶（recombinant human DNase I，rhDNase I；商品名Pulmozyme，又称dornase alfa），由260个氨基酸组成，氨基酸序列与人体内源性DNase I完全一致，后者最早用于治疗囊性纤维化，在大量临床实践中证明其能够提高第1秒用力呼气容积、改善生活质量、减少肺部急性加重，且整体耐受性良好，为临床用药提供了重要依据^［36］。在改善肺功能方面，DNase I的疗效优于肝素^［36］。此外，《囊性纤维化诊断与治疗中国专家共识（2023版）》明确了dornase alfa在6岁及以上囊性纤维化患者中长期维持治疗的标准方案，强调其作为改善呼吸道阻塞和炎症的一线用药地位^［37］。这些基于大规模临床实践和系统评价的证据，为DNase I作为NETs清除策略的临床转化奠定了坚实基础。

5 总　　结

NETs在人体健康与疾病中的功能呈现明显的“双刃剑”特性。在生理状态下，NETs作为先天免疫防御的重要组成部分，通过捕获、固定并杀灭病原体，有效阻止感染扩散，是中性粒细胞除吞噬与脱颗粒之外的关键抗微生物机制。然而，在病理条件下，NETs的形成或清除失衡导致其异常积累，这些含有DNA、组蛋白及多种蛋白酶的结构直接介导组织细胞损伤，诱发或放大炎症反应，并促进凝血异常，从而参与多种炎症性与免疫介导性疾病的发生与进展。

尽管大量研究提示NETs在败血症、自身免疫病、血栓性疾病、炎症性肠病及肿瘤微环境中具有重要作用，但其具体的免疫调控机制尚未被完全阐明。特别是NETs的组成成分、形成动力学、清除效率及其免疫效应在不同疾病类型、不同组织微环境及不同炎症阶段中呈现高度异质性。这种复杂性不仅加大了揭示NETs精确作用机制的难度，也限制了相关治疗策略的开发与临床转化。

因此，系统解析NETs的形成机制、清除途径及其在不同病理状态下的结构与功能特征，对于揭示NETs在疾病中的特异性作用具有重要科学意义。未来研究可在现有基础上，进一步关注NETs在特定前沿领域中的动态调控机制，如深入探索其在肿瘤免疫中如何重塑肿瘤微环境并介导免疫逃逸，可能为突破现有免疫治疗耐药性提供新途径；阐明NETs与小胶质细胞等神经免疫单元之间的交互作用，有望揭示其在神经退行性疾病及急性脑损伤中的潜在角色。深入理解NETs的免疫调控网络，将为开发靶向NETs的干预措施奠定理论基础，并有望为多类疾病及其相关并发症提供全新的治疗策略。

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