血清DCLK1、PAIP1及CEA、CA19-9在结直肠癌中的表达及意义分析

Expressions and significance of serum DCLK1， PAIP1， CEA and CA19-9 in colorectal cancer

摘要

目的 探究结直肠癌（colorectal cancer，CRC）患者血清双重皮质素样激酶1（doublecortin-like kinase 1，DCLK1）、多聚腺苷酸结合蛋白相互作用蛋白1（polyadenylate-binding protein-interacting protein 1，PAIP1）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9表达及其与病理特征、鉴别诊断的关系。 方法 回顾性选取2023年1月—2025年12月西安交通大学第一附属医院收治的CRC患者120例及同期结直肠良性疾病者60例，分别纳入CRC组与对照组，比较2组的血清DCLK1、PAIP1、CEA、CA19-9水平，分析上述指标在CRC组不同病理特征中的差异，并使用Spearman检验分析血清指标与病理特征的相关性；绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估上述血清指标对CRC与良性疾病的鉴别诊断价值。 结果 CRC组血清DCLK1、PAIP1、CEA、CA19-9水平均高于对照组（P＜0.05）；CRC组血清DCLK1、PAIP1、CEA、CA19-9水平在病理分期、组织分化程度、浸润深度、脉管侵犯、淋巴结转移、远处转移中差异有统计学意义，且Ⅲ～Ⅳ期、低分化、T3～T4期浸润深度、存在脉管侵犯、淋巴结转移、远处转移，4项血清指标水平均显著高于对应亚组（P＜0.05）；Spearman相关分析显示，血清DCLK1、PAIP1、CEA、CA19-9水平与CRC患者病理分期、浸润深度、淋巴结转移、远处转移均呈正相关（P＜0.05），与组织分化程度呈负相关（P＜0.05）；ROC分析显示，血清DCLK1、PAIP1、CEA、CA19-9单独鉴别诊断CRC的AUC分别为0.825、0.850、0.782、0.815，CEA+CA19-9、DCLK1+PAIP1联合鉴别诊断的AUC分别为0.883、0.912（P＜0.05）；四者联合鉴别诊断的AUC为0.975，均高于单一指标（Z=4.793、4.182、5.854、5.515，P＜0.05）及CEA+CA19-9、DCLK1+PAIP1联合鉴别诊断（Z=4.366、3.277，P＜0.05）。多因素Logistic回归分析显示，DCLK1≥3.955 μg/L、PAIP1≥435.685 ng/L、CEA≥7.085 μg/L、CA19-9≥13.620 kU/L是CRC发生的危险因素（P＜0.05）。 结论 血清DCLK1、PAIP1、CEA、CA19-9在CRC中均呈高表达，其水平与肿瘤病理特征密切相关，四者联合可显著提高CRC鉴别诊断准确性。

Abstract

Objective To investigate the expressions of serum double cortin-like kinase 1 （DCLK1）， polyadenylate-binding protein-interacting protein 1 （PAIP1）， carcinoembryonic antigen （CEA） and carbohydrate antigen 19-9 （CA19-9）， and their relationship with pathological characteristics and differential diagnosis in patients with colorectal cancer （CRC）. Methods A total of 120 patients with CRC and 60 patients with benign colorectal diseases at the First Affiliated Hospital of Xi′an Jiaotong University January 2023 to December 2025 were enrolled as CRC group and control group retrospectively. The levels of serum DCLK1， PAIP1， CEA and CA19-9 in the two groups were compared， and the differences in the above indexes among patients with different pathological characteristics in CRC group were analyzed. The correlation between serum indexes and pathological characteristics was analyzed by Spearman test， and the value of the above serum indexes in the differential diagnosis of CRC and benign diseases was evaluated by receiver operating characteristic （ROC） curves. Results The levels of serum DCLK1， PAIP1， CEA and CA19-9 in the CRC group were higher than those in the control group （P<0.05）. There were significant differences in levels of serum DCLK1， PAIP1， CEA and CA19-9 among patients with different pathological stage， tissue differentiation grade， invasion depth， vascular invasion， lymph node metastasis and distant metastasis， and the levels of the above serum indexes were higher in those with pathological stage Ⅲ―Ⅳ， poor differentiation， T3―T4 stage， vascular invasion， lymph node metastasis and distant metastasis， as compared with the corresponding subgroups （P<0.05）. Spearman correlation analysis showed that the levels of serum DCLK1， PAIP1， CEA and CA19-9 were positively correlated with pathological stage， invasion depth， lymph node metastasis and distant metastasis （P<0.05）， while negatively correlated with tissue differentiation grade （P<0.05）. ROC curve analysis showed that the area under the ROC curve （AUC） values of serum DCLK1， PAIP1， CEA and CA19-9 alone in the differential diagnosis of CRC were 0.825， 0.850， 0.782 and 0.815， respectively， while AUC values of CEA+CA19-9 and DCLK1+PAIP1 were 0.883 and 0.912， respectively （P<0.05）. The AUC of combined detection with the four indexes was 0.975， greater than that of single index （Z=4.793， 4.182， 5.854， 5.515， P<0.05）， CEA+CA19-9 and DCLK1+PAIP1 （Z=4.366， 3.277， P<0.05）. Multivariate logistic regression analysis showed that DCLK1≥3.955 μg/L， PAIP1≥435.685 ng/L， CEA≥7.085 μg/L and CA19-9≥13.620 kU/L were risk factors of CRC （P<0.05）. Conclusion The expressions of serum DCLK1， PAIP1， CEA and CA19-9 are up-regulated in CRC， which are all closely related to pathological characteristics of tumors. Combined detection of the four indexes can significantly improve differential diagnostic accuracy of CRC.

Graphical abstract

关键词

结直肠肿瘤 / DCLK1 / PAIP1 / CEA / CA19-9 doi：10.3969/j.issn.1007-3205.2026.07.003

Key words

colorectal neoplasms / DCLK1 / PAIP1 / CEA / CA19-9

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是常见的消化系统恶性肿瘤，多由化学致癌物接触、肠道疾病、吸烟、肥胖、不健康饮食等因素导致结肠或直肠黏膜细胞发生癌变引发^［1］。该病早期起病隐匿，多表现与良性结直肠病变难以鉴别的腹痛、排便异常等非典型症状，使得病情持续进展，确诊时超过60%～70%患者已处于中晚期，错失最佳治疗时机^［2-3］，存活率也自90%下降至10%以下^［4］。有研究^［5］显示，CRC作为一种高度可预防恶性肿瘤，其自正常黏膜发展至癌变的过程需15～20年。因此，探寻高敏感度、高特异度的生物标志物用于CRC鉴别诊断对于早期防治及改善预后具有重要意义^［6］。传统肿瘤标志物如癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9是临床常见的血清标志物，且既往研究^［7］已证实其对CRC的诊断价值，但单独应用时特异度较低，且易受良性疾病、吸烟、炎症等干扰。随着分子基因研究深入，越来越多新型肿瘤分子的发现为CRC诊断提供了新的靶点。双重皮质素样激酶1（doublecortin-like kinase 1，DCLK1）是一种微管相关丝氨酸/苏氨酸激酶，可通过调节多种微小核糖核酸分子（micro ribonucleic acid，miRNA）参与上皮间质转化过程，从而促使细胞侵袭与迁移，被认为是调控CRC细胞生物学行为的重要因子^［8］。多聚腺苷酸结合蛋白相互作用蛋白1（polyadenylate-binding protein-interacting protein 1，PAIP1）作为RNA结合蛋白，可通过结合miRNA，参与RNA翻译调控及蛋白质生物合成过程，其异常表达会引发细胞增殖失控和恶性转化，最终诱导肿瘤发生^［9］。然而，目前临床关于血清DCLK1、PAIP1在CRC中的表达及意义的研究较少，二者与CEA、CA19-9联合检测鉴别诊断CRC的价值也尚未明确。基于此，本研究以120例CRC患者与60例结直肠良性疾病者为对象，分析上述2个血清指标在CRC的表达水平及应用价值，以期为CRC鉴别诊断提供新的生物标志物，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2023年1月—2025年12月西安交通大学第一附属医院收治的CRC患者120例（CRC组）。纳入标准：①CRC诊断符合相关文献^［10］标准，初次诊断；②近1个月未使用过影响血清指标的药物；③年龄≥18岁，认知及沟通正常；④临床资料完整。排除标准：①合并肠梗阻、功能性消化不良、炎症性肠病等其他消化系统疾病或恶性肿瘤；②合并肝肾障碍、感染疾病、凝血障碍、免疫疾病、精神疾病等；③既往有结直肠手术史、抗肿瘤治疗史；④病理结果不明。剔除标准：①临床资料缺失或存在虚假；②血清样本采集、储存或检测中出现失误；③中途失访或死亡。本研究最终无剔除病例。

另选同期结直肠良性疾病者60例纳入对照组，均经病理或内镜检查确诊（其中结直肠息肉均为非腺瘤性息肉或低级别腺瘤、无异型增生，溃疡性结肠炎均为缓解期，排除活动期炎症干扰），其中慢性结肠炎8例、结直肠息肉37例、溃疡性结肠炎15例；男性34例，女性26例；年龄35～75岁，平均（55.26±10.87）岁；体重指数18.25～25.73 kg/m²，平均（21.84±1.33）kg/m²。CRC组男性68例，女性52例；年龄32～78岁，平均（56.82±10.55）岁；体重指数18.45～25.26 kg/m²，平均（21.69±1.36）kg/m²；肿瘤位置：结肠65例、直肠55例；肿瘤直径：≤5 cm 56例、＞5 cm 64例；病理分期^［11］：Ⅰ～Ⅱ期53例，Ⅲ～Ⅳ期67例；组织分化程度：高分化28例、中分化56例、低分化36例；浸润深度：T1～T2期41例、T3～T4期79例；脉管侵犯40例；淋巴结转移63例；远处转移22例。2组性别、年龄、体重指数比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

本研究通过西安交通大学第一附属医院医学伦理委员会审批［批准文号：2025伦审科字第（2023-197）号］。

1.2 方法

1.2.1 血清DCLK1、PAIP1、CEA、CA19-9检测

入组后采集患者空腹静脉血5 mL，经3 000 r/min、8 cm半径离心10 min，取上清液于-80 ℃下保存。使用杭州联科生物技术酶联免疫吸附测定试剂盒按说明书要求测定DCLK1、PAIP1水平；使用全自动电化学发光免疫分析仪（Roche Cobas e801型）操作要求测定CEA、CA19-9水平。

1.2.2 临床病理特征

CRC组术前常规检查排除禁忌证后行手术切除标本，术毕以镊子钳取标本置于10%多聚甲醛溶液4 ℃下固定过夜，经脱水、石蜡包埋、切片后制成标本，进行苏木素-伊红染色，脱水、透明、中性树脂封片后置于光学显微镜下由2位高年资病理科医师采用双盲法阅片，观察肿瘤位置、大小、组织学分级等病理特征。

1.3 观察指标

①比较CRC组与对照组的血清DCLK1、PAIP1、CEA、CA19-9水平。②分析血清DCLK1、PAIP1、CEA、CA19-9在CRC组不同病理特征中的差异，并使用Spearman检验分析二者之间的相关性。③使用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线和曲线下面积（area under the curve，AUC）分析DCLK1、PAIP1、CEA、CA19-9对CRC的诊断效能。

1.4 统计学方法

应用SPSS 28.0统计软件分析数据。正态分布的计量资料以\overline{x}±s表示，比较采用独立样本t检验、单因素方差分析和SNK-q检验；计数资料以例数（%）表示，比较采用χ²检验。检验血清指标与病理特征的相关性采用Spearman相关性分析；分析血清指标诊断CRC的敏感度、特异度采用ROC曲线，不同AUC间比较采用De-Long检验，联合诊断模型通过多元逻辑回归构建，计算预测概率为联合指标。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结　　果

2.1 CRC组与对照组血清DCLK1、PAIP1、CEA、CA19-9水平比较

CRC组血清DCLK1、PAIP1、CEA、CA19-9水平均高于对照组（P＜0.05）。见表1。

2.2 CRC组不同病理特征血清DCLK1、PAIP1、CEA、CA19-9水平比较

CRC组血清DCLK1、PAIP1、CEA、CA19-9水平在性别、年龄、肿瘤位置、直径中比较差异无统计学意义（P＞0.05）；在病理分期、组织分化程度、浸润深度、脉管侵犯、淋巴结转移、远处转移中比较差异有统计学意义（P＜0.05），且Ⅲ～Ⅳ期、低分化、T3～T4期浸润深度、存在脉管侵犯、淋巴结转移、远处转移，4项血清指标水平均显著高于对应亚组（P＜0.05）。见表2。

2.3 血清DCLK1、PAIP1、CEA、CA19-9与病理特征的相关性分析

Spearman相关分析显示，血清DCLK1、PAIP1、CEA、CA19-9水平与CRC患者病理分期、浸润深度、淋巴结转移、远处转移均呈正相关（P＜0.05），与组织分化程度呈负相关（P＜0.05）。见表3。

2.4 血清DCLK1、PAIP1、CEA、CA19-9鉴别诊断CRC的效能分析

ROC分析显示，血清DCLK1、PAIP1、CEA、CA19-9单独诊断CRC的AUC分别为0.825、0.850、0.782、0.815，CEA+CA19-9、DCLK1+PAIP1联合诊断的AUC分别为0.883、0.912（P＜0.05）；四者联合诊断的AUC为0.975，均高于单一指标诊断（Z=4.793、4.182、5.854、5.515，P＜0.05）及CEA+CA19-9、DCLK1+PAIP1联合诊断（Z=4.366、3.277，P＜0.05）。见表4、图1。

2.5 多因素Logistic回归分析

以是否发生CRC为因变量（否=0，是=1），血清DCLK1、PAIP1、CEA、CA19-9（均为<截断值=0，否则=1）为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示，DCLK1≥3.955 μg/L、PAIP1≥435.685 ng/L、CEA≥7.085 μg/L、CA19-9≥13.620 kU/L是CRC发生的危险因素（P＜0.05）。见表5。

3 讨 论

流行病学显示^［12］，随着近年我国城市化、老龄化进程加剧，环境污染、工作压力增大、饮食结构改变等消化系疾病高危因素普遍暴露，CRC发生率呈逐渐上升趋势，且因其早期起病隐匿、中晚期占比高的特征显著缩短了患者的生存时间，已成为导致患者癌症相关死亡的第五大原因^［13］。CRC的发生发展是一个漫长的演变过程，涉及抑癌基因失活、原癌基因激活、肿瘤相关分子异常表达等多种机制^［14-15］。若早期能通过与上述机制相关的生物标志物进行评估，或可有效提高CRC与良性病变的鉴别诊断率，对于CRC早期个性化治疗具有一定价值。传统血清CEA、CA19-9指标在CRC鉴别诊断中应用广泛，但单独检测效能有限。为此，本研究选择新型肿瘤相关分子DCLK1、PAIP1分析在CRC中的表达及与CEA、CA19联合诊断的价值。

本研究中，CRC组血清DCLK1水平高于对照组，且在病理分期Ⅲ～Ⅳ期、低分化、浸润深度T3～T4期、伴脉管侵犯、淋巴结转移及远处转移的患者中呈现更高水平，与Yasodha等^［16］研究结果一致，提示血清DCLK1水平升高可能与结直肠黏膜细胞的恶性转化及CRC的发生发展相关。分析其原因为，DCLK1为CRC肿瘤干细胞的关键标志物，主要参与细胞运动调节与骨架形成，当干细胞自我更新与异性增生时会激活DCLK1启动子，大量合成，DCLK1并释放入血，提高血清中的含量。随着CRC病变恶性程度提升，侵袭范围扩大，DCLK1合成释放增加，加之新生血管增多，局部炎症与应激反应增强，破坏组织屏障，DCLK1更易渗漏入血，导致血清DCLK1水平进一步提高^［17-18］，故而产生上述结果。可见高血清水平DCLK1在CRC病变进程中的作用。本研究也显示其水平与CRC病理分期、组织分化程度、淋巴结转移及远处转移等病理特征呈显著正相关，提示DCLK1水平变化与肿瘤侵袭、转移等生物学行为存在关联，可作为反映CRC恶性生物学行为的血清学指标。Huang等^［19］研究也显示，DCLK1被鉴定为结直肠癌细胞干细胞的标志物，其高水平能通过激活环氧合酶2表达、调节肿瘤微环境中的炎症信号来促进CRC侵袭性，进一步证实了上述结论。

血清PAIP1变化趋势与DCLK1一致，均为CRC组高于对照组，且随分期增加、分化程度下降、浸润加深及转移出现而显著升高。这可能与肿瘤细胞内PAIP1合成异常增多、降解受阻与释放增加有关：在结直肠黏膜细胞异常增殖的过程中PAIP1作为细胞翻译调节的起始因子可有效促进肿瘤细胞蛋白合成与增殖，其表达随细胞增殖而不断增加；同时肿瘤细胞中E3泛素连接酶WWP2活性降低，抑制蛋白降解通路，使得PAIP1泛素化降解受阻，细胞内蓄积增多。随着CRC进展，细胞凋亡、坏死增多，胞内PAIP1大量释放入血，最终升高CRC患者血清PAIP1水平^［20-21］。可见血清PAIP1水平可在一定程度反映结直肠黏膜细胞的增殖活性。CRC患者细胞代谢更为活跃，增殖更强，故PAIP1释放入血更高。本研究相关分析也显示，血清PAIP1与CRC多项病理特征相关，说明血清PAIP1能有效区分结直肠良性增生病变与恶性病变，对于判定病变内部生物学特征具有重要参考价值。梁雅娴等^［22］也曾以总结PAIP1与口腔鳞状细胞癌的关系，发现PAIP1在多种恶性肿瘤的增殖、侵袭和转移中起促进作用，本研究结果与其一致，进一步证实了PAIP1的检测价值。

CEA、CA19-9均为临床常见肿瘤标志物，前者属广谱性标志物，多存在于胚胎及肿瘤组织中，生理状态下血清水平较低，当因CRC出现细胞异常生长时可快速释放入血，通过结合细胞表面黏附因子，促使癌细胞与基质、内皮细胞黏附，增强细胞的侵袭、转移能力，最终推动CRC侵袭、转移^［23］；后者属黏蛋白糖类抗原，同样因CRC细胞异常生长分泌入血呈高表达，其不仅可增强CRC细胞黏附性，促使细胞间聚集与基底膜的结合，加速肿瘤浸润；还能加速上皮间充质化与慢性炎症，导致肠道上皮细胞发生去分化、重编程等肿瘤性转化，进而加速CRC进程^［24］。故CEA、CA19-9在CRC血清水平显著高于良性病变，与病理分期、组织分化程度等病理特征密切相关，本研究结果与已有研究^［25］一致，三者可作为临床鉴别诊断结直肠病变良恶性的有效指标，但单独使用时敏感度不足，易受炎症、息肉等良性病变干扰。本研究中CEA、CA19-9单独鉴别诊断CRC的AUC分别为0.782、0.815，二者联合的AUC也未达到较高水平，提示单独使用传统标志物存在明显局限性，需引入特异性更突出、稳定性更好的新型指标进行联合判断。

本研究在CEA、CA19-9基础上联合血清DCLK1、PAIP1鉴别诊断CRC，结果显示，单项指标中诊断以PAIP1最高（AUC=0.850），DCLK1次之（AUC=0.825），CEA最低（AUC=0.782）；2项联合中DCLK1+PAIP1（AUC=0.912）高于CEA+CA19-9（AUC=0.883）；而四者联合AUC高达0.975，显著高于单项及2项联合。结果说明联合检测更可整合各指标优势，弥补单一指标效能不足的缺陷，大幅度提高鉴别诊断准确性。这可能是由于检测DCLK1、PAIP1可反映癌细胞增殖、侵袭等恶性生物学行为，CEA、CA19-9则可反映癌细胞的存在及负荷^［26］，四者联合更可从不同角度提供信息，提高CRC鉴别诊断效能，与韩卓婷等^［27］研究结果一致。此外，本研究还行多因素回归分析，结果显示血清DCLK1≥3.955 μg/L、PAIP1≥435.685 ng/L、CEA≥7.085 μg/L、CA19-9≥13.620 kU/L是CRC发生的独立危险因素。提示4项指标并非单纯依赖临床病理特征产生差异，而是具备各自独立的辅助鉴别意义，均可有效区分结直肠良恶性病变，为临床提供可靠的依据。

本研究对于临床具有一定的实践启示：血清DCLK1、PAIP1联合CEA、CA19-9检测可作为结直肠良恶性疾病无创鉴别诊断的方案，对于肠镜前初筛、门诊鉴别困难、肿瘤标志物结果不典型的患者尤为适用，可显著提高判断准确性，减少不必要侵入筛查；同时四项指标血清水平均于CRC病理特征存在显著相关性，可用于术前病情程度评估，为临床治疗决策提供参考；对于基层医院或经济水平不高的患者建议采用分层检测，先行CEA、CA19-9初筛，对可疑病例再追加DCLK1、PAIP1，可有效降低医疗成本。然而，本研究也存在一定局限：一是单中心回顾设计，样本量相对有限，可能存在选择偏倚，结论外推性有限；二是研究仅检测血清指标，未开展动物、细胞实验等检测病变组织内指标的表达，无法从分子机制层面解释指标变化的内在原因，也无法明确指标间的相互作用，一定程度上降低了研究结论的深度；三是对照组为结直肠良性病变患者，未纳入健康人群，部分病变可能为癌前病变或伴慢性炎症，影响血清水平，难以完全排除混杂因素对结果的影响，降低结果判定的准确率；四是仅探讨四项指标对CRC鉴别诊断的价值，未设计病情评估、预后预测等层面，使得结论的应用范围相对有限。未来可开展多中心、大样本、前瞻性研究，同步检测组织内指标表达，增加健康对照亚组，扩大研究范围等进一步验证结论。

综上所述，DCLK1、PAIP1与CEA、CA19-9联合检测可显著提升CRC的鉴别诊断效能，其表达水平与肿瘤病理分期、分化程度及淋巴结转移密切相关，可为临床诊疗提供客观、无创的参考依据。

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[27] 韩卓婷，林小聪，曾涛 ．circ-CCDC66联合CEA、CA19-9在结直肠癌诊断中的应用及其与临床病理特征的关系［J］．中南医学科学杂志，2025，53（2）：260-263．

基金资助

陕西省科学技术厅计划项目(2023-JC-YB-666)