基于罗马Ⅳ标准的婴儿反刍综合征与母乳乳糖含量关联的初步探索

Preliminary exploration of the association between infant rumination syndrome and breast milk lactose content based on Rome Ⅳ criteria

摘要

目的 探讨母乳宏量营养素动态变化与婴儿反刍综合征（rumination syndrome，RS）发病的潜在关联。 方法 采用前瞻性巢式病例对照研究设计，纳入2022年6月—2024年7月在首都医科大学附属北京潞河医院就诊的75对母婴，收集基线资料并动态采集产后14 d、45 d、75 d、165 d的母乳样本。使用Miris HMA™母乳分析仪测定蛋白质、脂肪及乳糖含量。依据《罗马Ⅳ标准》诊断婴儿反刍综合征并进行多因素分析。 结果 75例婴儿中发生RS 13例，患病率为17.333%。重复测量方差分析显示，乳糖组间主效应显著（F=4.701，P=0.034）。纵向变化趋势显示，2组母乳中蛋白质随时间延长均呈下降趋势，不同时点间差异有统计学意义（P＜0.05），组间、组间·时点间交互作用差异无统计学意义（P＞0.05）；2组母乳中乳糖随时间延长均呈升高趋势，RS组母乳中乳糖高于对照组，组间、时点间差异有统计学意义（P＜0.05），组间·时点间交互作用差异无统计学意义（P＞0.05）；2组母乳中能量、脂肪、干物质、水分组间、时点间、组间·时点间交互作用差异无统计学意义（P＞0.05）。效应量热图分析进一步显示，产后75 d乳糖的效应量（Cohen′s d=0.670）最为突出，其余营养素效应量均较小（|d|<0.5）。校正母亲职业及产后下奶时间后，多因素Logistic回归显示，乳糖对RS的影响差异无统计学意义（OR=2.748，95%CI：0.665~11.352，P=0.162），但呈现风险升高趋势。剂量―反应趋势检验显示随乳糖水平升高风险增加（P for trend=0.140）。受试者工作特征曲线分析显示，产后75 d乳糖含量预测RS的曲线下面积为0.681（95%CI：0.521~0.840，P=0.052），判别能力有限。 结论 本研究动态监测发现，产后75 d母乳乳糖升高可能与婴儿RS风险相关。该关联差异虽未达统计学意义，但存在一致的风险升高趋势，高乳糖负荷或为潜在影响因素。该发现尚属探索性，其独立性及作用机制有待大样本研究进一步验证。

Abstract

Objective To investigate the potential association between dynamic changes in breast milk macronutrients and the onset of infant rumination syndrome （RS）. Methods A prospective nested case-control study design was adopted， enrolling 75 mother-infant pairs who visited Beijing Luhe Hospital， Capital Medical University，from June 2022 to July 2024. Baseline data were collected，and breast milk samples were dynamically collected at 14 d， 45 d， 75 d， and 165 d postpartum. The protein， fat，and lactose contents were measured using the Miris HMA™ human milk analyzer. Infant RS was diagnosed according to the Rome Ⅳ criteria， and multivariate analysis was conducted. Results Among the 75 infants， 13 developed RS， with an incidence rate of 17.333%. Repeated measures ANOVA showed a significant main effect of lactose between groups （F=4.701， P=0.034）. Longitudinal trends demonstrated that breast milk protein levels decreased progressively over time in both groups， with significant differences across all time points （P<0.05），while differences in the between-group effect and the group-by-time interaction effect were not statistically significant （P＞0.05）.Breast milk lactose levels increased over time in both groups，with consistently higher levels in the RS group than in the control group. Significant main effects of group and time point were detected （P＜0.05），while no significant group-by-time interaction was found （P＞0.05）. No significant differences were found for the between-group effect， time effect， or group-by-time interaction effect for energy， fat， dry matter， and moisture content （P＞0.05）.Effect size heatmap analysis further revealed that the effect size for lactose at 75 d postpartum （Cohen's d=0.670） was the most prominent，while effect sizes for other nutrients were small （|d|<0.5）. After adjusting for maternal occupation and time to postpartum lactation， multivariate logistic regression showed that the effect of lactose on RS was not statistically significant （OR=2.748， 95%CI： 0.665―11.352， P=0.162）， but indicated a trend of increased risk. The dose-response trend test showed that the risk increased with rising lactose levels （P for trend=0.140）. Receiver operating characteristic （ROC） curve analysis showed that the area under the curve （AUC） for lactose at 75 d postpartum in predicting RS was 0.681 （95%CI： 0.521―0.840， P=0.052），indicating limited discriminative ability. Conclusion This dynamic monitoring study suggests that elevated breast milk lactose at 75 d postpartum may be associated with the risk of infant RS. Although this association does not reach statistical significance， a consistent trend of increased risk is observed. A high lactose load may be a potential contributing factor. This finding remains exploratory，and its independence and underlying mechanism warrant further validation in large-sample studies.

Graphical abstract

关键词

反刍综合征 / 乳，人 / 乳糖 / 婴儿 doi：10.3969/j.issn.1007-3205.2026.07.006

Key words

rumination syndrome / milk， human / lactose / infants

反刍综合征（rumination syndrome，RS）是一种以不费力反流并再咀嚼胃内容物为特征的功能性胃肠病（functional gastrointestinal disorders，FGID）^［1］，在儿童中患病率为0.1%~4%^［2-3］，但其婴幼儿阶段的病因尚不清楚^［4］，探寻其确切病因至关重要。母乳作为婴儿早期唯一的营养来源，其宏量营养素是可量化、可干预的关键环境变量。乳糖可调节肠道渗透压、为菌群提供发酵底物并影响胃肠动力^［5-8］。目前尚缺乏母乳成分与婴儿RS关联的前瞻性研究。本研究提出假说：母乳乳糖可能是影响婴儿RS发生的重要环境因素之一，采用前瞻性巢式病例对照设计，首次动态探讨母乳宏量营养素动态变化与符合《罗马Ⅳ标准》^［9］的婴儿RS之间的关联，旨在为阐明婴儿RS的病因提供营养生物学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2022年6月—2024年7月首都医科大学附属北京潞河医院分娩并接受保健科定期随访的75对母婴作为研究对象。母亲年龄21~43岁，均为单胎、足月分娩。纳入标准：①健康足月新生儿（胎龄37~42周）；②出生体重2 500~4 000 g；③婴儿无重大胃肠疾病（如先天性巨结肠、坏死性小肠结肠炎等）或免疫缺陷病史；④出生后纯母乳喂养≥4个月。排除标准：①患有影响生长的先天性疾病或畸形；②存在严重围产期疾病史；③父母为未成年人；④监护人无法配合研究流程；⑤同期参与其他临床试验。

本研究经首都医科大学附属北京潞河医院伦理委员会审核批准（批准文号：2022-LHKY-016-02），所有参与者均已知情同意并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 问卷调查

在招募入组时，由经过统一培训的调查员使用结构化问卷收集母亲年龄、身高、体重、体重指数（body mass index，BMI）、胎次、婴儿性别等基线资料。

1.2.2 随访调查

于婴儿3~6个月龄时对母婴进行随访。将“产后下奶时间”明确定义为：产后首次分泌可满足单次喂养（5~10 mL）的初乳所需时间，通过母亲日记与电话核实采集。随访期间，由熟练掌握罗马Ⅳ标准的保健科医师对婴儿进行问诊与评估。所有初步诊断为RS的病例均在随访后复核确认。

1.2.3 母乳收集和测定

母乳采集时间点设置兼顾了泌乳期的动态变化规律^［10-11］与研究可行性，分别于产后14 d（初乳向成熟乳过渡期）、45 d（成熟乳早期）、75 d（成熟乳中期）及165 d（成熟乳后期）4个时间点的上午时段，消毒后通过手工挤压采集母乳中段样本，每份样品取双份15 mL，置于编号无菌袋中。样品在0~4 ℃条件下冷链运输，2 h内送达实验室，于-80 ℃冷冻保存。使用Miris HMA™母乳分析仪（MIRIS AB，Stockholm，Sweden）采用中红外光谱透射吸收法测定母乳中脂肪、蛋白质、乳糖等含量。每批次检测前均使用标准品校准，要求重复样本的变异系数（coefficient of variation，CV）＜5%。能量与干物质含量依据公式计算：能量（kcal/100 g）=蛋白质×4+脂肪×9+乳糖×4；干物质（g/100 g）=蛋白质+脂肪+乳糖，母乳水分含量由干物质含量计算得出（水分=100―干物质）。需要说明的是，165 d样本虽已超出纯母乳喂养期（部分婴儿可能已添加辅食），但为探索母乳成分的长期趋势，仍纳入分析。

1.2.4 婴儿FGID疾病诊断标准

诊断严格遵循罗马Ⅳ标准，婴儿须满足以下条件，（1）腹肌、膈肌和舌肌反复收缩，导致胃内容物不费力反流至口腔，随后吐出或重新咀嚼后吞咽；（2）症状持续≥2个月；（3）并符合以下至少3项：①发病年龄3~8个月龄；②针对胃食管反流病的治疗无效；③发作时不伴痛苦表情；④睡眠或与人互动时不发作。

1.3 质量控制

所有调查员（保健科医师与临床营养师）均接受统一培训与模拟演练。采用标准化问卷进行一对一调查，问卷回收后执行逻辑核查与数据复核。人体测量使用统一工具并由固定人员操作。制定母乳采集方法说明，并在采集前对入组者进行母乳采集指导。婴儿疾病诊断由熟练掌握罗马Ⅳ标准的保健科医师完成并复核。

1.4 潜在混杂因素的控制策略

本研究在设计阶段已对婴儿RS的主要潜在混杂因素进行了系统性控制。首先，通过纳入标准（如纯母乳喂养≥4个月）和排除标准（如无重大胃肠疾病），控制了喂养方式及器质性病因的影响。其次，系统收集并比较了母亲与婴儿的基线资料，以识别潜在混杂变量。在此基础上，将单因素分析中与RS显著相关的变量（母亲职业、产后下奶时间）纳入多因素Logistic回归模型进行校正，以评估母乳乳糖的独立关联。部分潜在混杂因素（如详细的喂养行为、母亲膳食、婴儿心理互动等）未能充分测量与校正，其残余混杂效应已在局限性部分予以讨论。

1.5 统计学方法

应用SPSS 20.0统计软件分析数据。符合正态分布的计量资料以\overline{x}±s表示，组间比较采用独立样本t检验，多个时点重复测量资料采用重复测量方差分析（球形检验不满足时采用Greenhouse-Geisser校正）；非正态分布的计量资料以M（QR）表示，组间比较采用非参数秩和检验。计数资料比较采用χ²检验。将单因素分析P＜0.05的变量纳入多因素Logistic回归模型确定RS的影响因素，采用Hosmer-Lemeshow检验评估模型拟合优度。预测效能分析：通过受试者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲线分析各指标的预测效能，并计算曲线下面积（area under the curve，AUC）。剂量―反应分析：采用三分位法开展剂量―反应趋势检验，分析暴露因素与疾病的关联趋势。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结　　果

2.1 一般资料

本研究共纳入75对母婴进行分析。根据罗马Ⅳ标准，发生婴儿RS13例（RS组），患病率为17.333%，其余62例为对照组。RS组与对照组母亲职业和产后下奶时间差异有统计学意义（P＜0.05）。2组其他基线资料差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 母乳营养素含量的组间比较与纵向趋势

2.2.1 横向比较与重复测量方差分析

2组母乳中蛋白质随时间延长均呈下降趋势，不同时点间差异有统计学意义（P＜0.05），组间、组间·时点间交互作用差异无统计学意义（P＞0.05）。2组母乳中乳糖随时间延长均呈升高趋势，RS组母乳中乳糖高于对照组，组间、时点间差异有统计学意义（P＜0.05），组间·时点间交互作用差异无统计学意义（P＞0.05）；2组母乳中能量、脂肪、干物质、水分组间、时点间、组间·时点间交互作用差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.2.2 纵向变化趋势

通过绘制纵向变化趋势图（图1）显示，2组母乳各营养素含量呈现不同的动态变化特征。乳糖含量（图1A）2组均随时间呈上升趋势，但RS组在产后45~75 d期间增长更为陡峭，并于产后75 d达到峰值，与对照组差异有统计学意义（P=0.049）。蛋白质含量（图1B）随时间呈下降趋势，脂肪含量（图1C）呈波动变化，能量（图1D）、干物质（图1E）及水分（图1F）含量则相对平稳，上述指标的组间差异均无统计学意义（均P＞0.05）。表明乳糖是唯一呈现显著动态差异的母乳宏量营养素，产后75 d左右可能是乳糖影响婴儿RS风险的关键敏感窗口期。

2.2.3 关联热图分析

为直观呈现各营养素关联强度及方向，计算并绘制了效应量（Cohen′s d）热图（图2），效应量d＞0.5为中等效应，d＞0.8为大效应；颜色越深表示效应量越大，红色表示正效应，蓝色表示负效应。结果显示，产后75 d母乳乳糖水平在RS组与对照组间比较差异有统计学意义，效应量Cohen′s d=0.670（95%CI：0.060～1.280，t=2.004，P=0.049），是最突出的关联信号。产后45 d乳糖亦呈中等正效应Cohen′s d=0.470（95%CI：-0.130～1.070，t=1.719，P=0.090），提示风险趋势可能较早显现。其余营养素效应量均较小（|d|<0.5）且不显著。该分析进一步支持乳糖是与RS最相关的母乳营养素。

2.3 乳糖含量的预测效能与多因素分析

基于以上发现，进一步评估产后75 d母乳乳糖对RS的预测效能。ROC曲线分析（图3）显示，其预测RS的AUC为0.681（95%CI：0.521~0.840，P=0.052），判别能力有限，最佳临界值为6.715 g/100 g，敏感度为83.3%，特异度为50.0%。模型的校准曲线（图4）显示，预测概率（Hosmer‑Lemeshow检验：χ²=19.505，P=0.012）与实际观测概率的数据点基本围绕对角线分布，提示模型校准度欠佳，预测概率与实际概率之间存在显著差异，模型拟合优度有待提高。

2.4 RS危险因素的多因素Logistic回归分析与乳糖剂量―反应关系

为控制混杂，将母亲职业、产后下奶时间及产后75 d乳糖含量纳入多因素Logistic回归模型，变量赋值见表3，由于“其他”职业样本量过少，在分析中已将其与“军人”职业合并为“军人及其他”类别。模型拟合良好（Hosmer-Lemeshow检验P=0.138）。校正后，乳糖含量仍与疾病风险升高相关（OR=2.748，95%CI：0.665~11.352，P=0.162），虽差异无统计学意义，但存在一致的风险升高趋势。见表4。

为进一步验证此关联，进行了剂量―反应分析。采用三分位数法将75 d母乳乳糖划分为3个等级：依据75 d母乳乳糖含量的数据分布，以第33.3百分位数和第66.7百分位数为界，将研究对象分为低水平组（T1，≤6.60 g/100 g）、中水平组（T2，6.61~7.07 g/100 g）和高水平组（T3，＞7.07 g/100 g）。结果显示，随乳糖含量升高，患病风险呈上升趋势（P=0.140），其中高水平组（T3，>7.07 g/100 g）较低水平组（T1，≤6.60 g/100 g）风险增加4.667倍（OR=4.667，95%CI：0.846~25.753）。该梯度趋势与上述回归结果一致，共同提示高乳糖负荷可能是婴儿RS的潜在风险因素。见表5。

3 讨　　论

RS在婴幼儿中的流行病学数据有限且差异较大。本研究基于罗马Ⅳ诊断标准发现，患儿发病年龄集中于3~6个月龄，与此标准所述的发病时间相符^［9］，患病率为17.333%（13/75），高于多数既往报道的0.8%~10.9%^［12-14］。这一差异可能源于多方面原因：首先，本研究采用的严格诊断流程（2次随访结合医生复核）减少了误诊和漏诊；其次，RS在成年人和儿童中均属认知不足、易被低估的疾病，常被误诊为胃轻瘫或胃食管反流所致的呕吐，临床认识不足可能导致诊断不充分^［15-16］，本研究通过标准化评估提高了检出率。这一结果也可能反映了单中心、小样本研究的地域或人群特异性，其普遍性还有待更大规模多中心研究来验证。无论如何，这提示在临床实践中对符合特征（如3~6月龄、无痛苦反流）的婴儿应提高对RS的警惕。

RS的病因尚不明确。功能性胃肠病的发生与胃肠动力异常、内脏高敏感、黏膜与免疫功能变化、肠道菌群失调及中枢神经系统处理功能紊乱等因素密切相关^［17］。婴儿反刍行为的发生机制尤为复杂，是生理发育不成熟（如胃食管括约肌松弛）、心理行为调节需求以及不当喂养方式等因素作用的结果^［9，14］。RS在婴幼儿阶段因诊断与治疗延迟，常导致营养不良、牙齿腐蚀等后果，并常与其他躯体或心理疾病共患^［18-19］，现有治疗方法（如横膈膜呼吸训练）缺乏高质量证据支持^［20-21］。母乳作为婴儿早期最重要的营养与生物活性物质来源，其成分不仅包括宏量营养素，还富含免疫球蛋白、母乳低聚糖（human milk oligosaccharides，HMOs）和微生物群等生物活性物质，对婴儿肠道菌群建立、黏膜免疫及整体生长发育具有至关重要的影响^［22-23］。鉴于FGID的发生与肠道菌群紊乱、黏膜免疫异常及动力失调密切相关^［24］，基于此，提出母乳成分可能是影响RS发生的关键环境因素之一的假说。

本研究为验证上述假说，重点分析了母乳宏量营养素与RS的关联。结果显示，产后75 d较高的乳糖水平与婴儿RS风险存在特异性关联，此结论获得了多维度证据的支持：横向比较显示，该时间点RS组的母乳乳糖含量显著高于对照组；纵向分析进一步表明，在控制泌乳阶段动态变化的影响后，乳糖是唯一在组间存在稳定差异的营养素，提示高乳糖水平是一个持续性特征；ROC曲线分析结果显示疾病判别能力有限；剂量―反应关系显示风险随乳糖水平升高而增加的趋势。尽管在多因素Logistic回归模型中，校正母亲职业和产后下奶时间后，乳糖的关联未达到统计学差异（P=0.162），仍提示可能存在潜在关联，但受样本量限制，尚待进一步验证。

值得强调的是，尽管本研究为单中心小样本探索，但作为国内首项针对母乳乳糖与婴儿RS的前瞻性动态监测研究，捕捉到了乳糖含量在产后75 d这一关键窗口期的特异性升高趋势，并首次通过纵向分析与效应量热图系统呈现其动态关联模式。这一发现为后续机制研究提供了初步的时间线索与营养生物学依据，但仍需大样本研究验证。

基于上述发现，并结合既往文献报道中无乳糖或低乳糖饮食有助于减轻部分患者RS的临床观察^［25-26］，同时无乳糖或低乳糖配方奶可显著改善婴儿腹胀、溢奶、哭闹等症状^［27-28］。提出一个有待验证的机制假说：婴儿RS的发病可能与“高乳糖负荷―低消化能力→肠道功能紊乱→RS”这一病理生理环节有关。乳糖对肠道功能的影响已有较多研究支持：乳糖作为肠道内主要的渗透活性物质，可调节肠道内渗透压，影响水分分泌和肠道蠕动^［7］；未被消化的乳糖进入结肠后，可作为肠道菌群的发酵底物，产生短链脂肪酸和气体，改变肠道内环境^［29］；动物研究显示，高乳糖负荷可导致肠道通透性增加和炎症反应^［30］。因此当母乳中乳糖含量较高，而部分婴儿肠道乳糖酶活性相对不足时，未消化的乳糖进入结肠，引起渗透性负荷增加和细菌发酵产气，可能导致腹胀、胃肠动力紊乱，进而诱发反刍行为。

值得注意的是，乳糖对肠道功能的影响可能存在个体差异，部分婴儿因肠道乳糖酶活性发育延迟或相对不足，更易出现未吸收乳糖在结肠累积^［31-32］。近年来的研究指出，乳糖在结肠内经微生物发酵产生的短链脂肪酸和氢气，不仅改变肠腔渗透压^［32］，还可能通过激活肠道嗜铬细胞释放5-羟色胺，影响胃肠蠕动与内脏敏感性^［33-34］。这种“高乳糖负荷―异常发酵―内脏高敏感”通路，在功能性胃肠病（如婴儿肠绞痛）中已有初步证据^［35］，但尚未在RS中得到验证。未来若能在本研究的研究数据基础上，同步检测粪便乳糖、短链脂肪酸及肠道菌群结构，将有助于阐明该机制假说。

本研究为一项探索性研究，虽通过设计（如限定纯母乳喂养、足月健康婴儿）尽可能控制了主要混杂，但存在以下局限性：首先是单中心、小样本导致统计效能不足；其次，纳入标准要求纯母乳喂养≥4个月，但165 d采样时部分婴儿可能已添加辅食，该时间点结果需谨慎解读；此外，未能量化母亲膳食结构、婴儿喂养行为、家庭环境、遗传因素等混杂因素；最后，缺乏乳糖酶活性、肠道菌群及HMOs等生物学标志物验证机制。这些均限制了结果的推广及对临床精准指导的价值。

综上所述，本探索性前瞻性巢式病例对照研究在控制关键基线混杂因素后，首次发现产后75 d母乳乳糖水平升高可能与婴儿RS风险增加存在相关性。然而，受限于单中心设计、样本量较小（特别是病例数）以及未能全面评估心理行为等混杂因素，本研究未能确立乳糖的独立统计学显著性关联及因果关系，该发现尚属探索性，结论需谨慎解读，不能推断因果关系。基于本研究的初步发现与局限，未来研究方向应聚焦于：①开展大样本、多中心研究，以提供足够的统计效能验证此关联；②在研究中系统整合多维数据，包括母乳成分、婴儿肠道功能指标及心理行为评估，以阐明各因素间的独立贡献与交互作用；③探索针对性干预策略，验证营养调整对症状改善的效果。通过上述研究，有望为婴儿RS的病因理解、风险预测及基于循证的个体化营养与行为干预提供更高级别的证据。

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基金资助

中国营养学会营养科研基金―飞鹤体质营养与健康研究基金(CNS-Feihe2021-42)