新生儿免疫系统不成熟,排尿机制不完善,泌尿道防御能力差,容易发生泌尿系感染(urinary tract infection,UTI),严重者可致死亡
[1]。其中复杂泌尿系感染(complicated urinary tract infection,cUTI)常伴随先天性泌尿系结构/功能异常、组织器官受累、合并其他基础疾病以及感染特殊病原体,这些潜在因素可能导致病情复杂
[2-3];而非复杂泌尿系感染(uncomplicated urinary tract infection,uUTI)通常发生在解剖和功能正常的个体。cUTI患儿在首次UTI发作后复发率为13.6%
[4],且有可能出现病程迁延,或合并肾瘢痕、肾发育不良、高血压、肾衰竭等
[5]。尿路梗阻及膀胱输尿管反流(vesicoureteral reflux,VUR)等因素可使细菌清除率低,不当的广谱抗菌药物治疗可诱导耐药菌株产生
[6]。如合并尿脓毒症,往往进展迅速、导致感染性休克及死亡
[7-8]。因此区分新生儿cUTI和uUTI对于影像学评估时机、治疗强度、死亡风险预测和预后判断具有重要意义。目前国内外关于新生儿cUTI和uUTI的研究尚罕见。本研究回顾性分析新生儿cUTI和uUTI临床资料,探讨其临床特征及预后情况,为个体化管理提供临床依据。报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2020年8月1日—2025年8月31日于河北省儿童医院新生儿科住院并诊断UTI患儿114例为研究对象。纳入标准:①符合新生儿UTI诊断标准:应用抗菌药物前无菌导尿获得尿液标本,尿培养菌落计数>10
5/mL和/或未离心尿标本镜检白细胞>5个/高倍视野(high-power field,HPF)
[9];②足月儿入院日龄≤28 d,早产儿校正胎龄≤44周。依据是否存在至少一种复杂因素将纳入患儿分为cUTI组和uUTI组。复杂因素包括:①泌尿系结构/功能异常,影像学检查显示先天性与继发性肾脏、尿路畸形和梗阻性疾病,如肾脏和膀胱超声(renal and bladder ultrasonography,RBUS)、泌尿系统CT检出肾囊肿、重复肾、肾积水、结石、输尿管扩张,或排泄性膀胱尿路造影检出VUR、后尿道瓣膜、输尿管末端囊肿
[10];②尿脓毒症,由新生儿UTI引起脓毒症,血、尿培养检出相同病原菌
[11]。排除标准:①尿培养同时存在2种或以上病原菌生长;②临床资料不完整。
本研究经河北省儿童医院医学研究伦理委员会批准通过(批准文号:医研伦审第202407-58号)。
1.2 资料收集
查阅电子病历、回顾性收集资料:①一般资料及临床表现;②实验室检查,尿液分析、尿培养、血培养及发病早期血白细胞计数(white blood cell,WBC)、血小板(platelet,PLT)、C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)、血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A,SAA)、降钙素原(procalcitonin,PCT)等;③胎儿期超声、生后RBUS、泌尿系CT、排泄性膀胱尿路造影;④治疗情况、结局及随访。
1.3 分级定义
①肾积水超声诊断分级:参考Grignon法,正常(无肾积水),双侧肾盂无扩张,或肾盂扩张<5 mm;轻度肾积水,肾盂扩张≥5~10 mm;中度肾积水,肾盂扩张≥10~15 mm;重度肾积水,肾盂扩张≥15 mm;双侧均有肾积水者以最大值进行分度
[12]。②VUR诊断标准和分级:根据排泄性膀胱尿路造影结果诊断,并按照国际反流协会五级分类法分为Ⅰ~Ⅴ级
[13]。
1.4 统计学方法
应用SPSS 27.0统计软件分析数据。符合正态分布的计量资料以±s表示,组间比较采用两独立样本t检验;不符合正态分布的计量资料以M(QR)表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数(%)表示,组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。将有统计学意义的单因素纳入发生cUTI的多因素Logistic回归分析,计算比值比(odds ratio,OR)和95%可信区间(confidence interval,CI)。采用SAS 9.4软件计算绝对标准化差值(absolute standardized difference,ASD),比较成功随访及失访病例的基线特征,ASD>0.1为组间变量不均衡。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 2组一般资料比较
共收治UTI患儿114例,男性46例,女性68例;出生胎龄38.0(6.9)周,早产儿49例,足月儿65例;出生体重2 995(1 947)g。包括cUTI组31例(27.2%),uUTI组83例(72.8%)。
31例cUTI患儿中10例胎儿期超声即显示泌尿系结构/功能异常,包括肾积水7例,马蹄肾、多囊肾、双肾体积小各1例。生后RBUS异常26例,其中输尿管扩张15例、肾积水13例(轻度4例、中度2例、重度7例)、肾结石5例、肾囊肿3例、重复肾、马蹄肾各1例。泌尿系统CT异常4例,包括肾盂输尿管移行部狭窄2例,输尿管扩张伴输尿管末端囊肿1例、结石各1例。因UTI反复发作或常规治疗效果不佳行排泄性膀胱尿路造影7例,其中Ⅲ级VUR 2例、后尿道瓣膜合并Ⅰ级VUR、单纯后尿道瓣膜、输尿管末端囊肿各1例。
2组性别、胎龄、出生体重、发病日龄、医院获得性感染、发病前气管插管、中心静脉置管、尿管留置、母亲阴道炎/绒毛膜羊膜炎、胎膜早破>18 h、羊水污染、产前发热等差异无统计学意义(
P>0.05),cUTI组发病前抗菌药物暴露比例低于uUTI组,差异有统计学意义(
P<0.05)。见
表1。
2.2 2组临床表现比较
UTI患儿最主要的临床表现是发热(64/114,56.1%),cUTI组发热发生率高于uUTI组,差异有统计学意义(
P<0.05)。2组黄疸、精神反应弱、腹泻、尿量减少、尿液浑浊、血尿、呼吸暂停、无明显症状发生率差异无统计学意义(
P>0.05)。见
表2。
2.3 2组实验室检查比较
2组存在不同程度、不同比例的血液非特异性指标及尿液检查异常,cUTI组CRP、SAA升高比例、白细胞酯酶、亚硝酸盐、血培养阳性率高于uUTI组,差异有统计学意义(
P<0.05)。2组其余指标差异无统计学意义(
P>0.05)。见
表3。
2.4 发生cUTI的多因素Logistic回归分析
以cUTI(uUTI=0,cUTI=1)作为因变量,发热(否=0,是=1)、发病前抗菌药物暴露(否=0,是=1)、CRP(连续变量)、SAA(连续变量)、白细胞酯酶阳性(否=0,是=1)、亚硝酸盐阳性(否=0,是=1)、血培养阳性(否=0,是=1)为自变量,进行多因素Logistic回归分析,结果显示血培养阳性是发生cUTI的独立危险因素(OR=4.821,95%
CI:1.325~17.543),而发病前抗菌药物暴露是其保护因素(OR=0.169,95%
CI:0.054~0.523,
P<0.05)。见
表4。
2.5 2组尿培养病原菌分布比较
2组尿培养病原菌以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等革兰阴性菌为主(55/73,75.3%)。多重耐药菌主要为产超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrum β-lactamases,ESBLs)革兰阴性菌和耐碳青霉烯类肠杆菌,2组差异无统计学意义(
P>0.05)。cUTI组肠球菌比例高于uUTI组,差异有统计学意义(
P<0.05);5例念珠菌感染均为cUTI,其中4例为早产儿,曾接受尿管留置、深静脉置管或气管插管等侵入性操作。见
表5。
8例尿脓毒症患儿均为cUTI组(6例合并泌尿系结构/功能异常,分别为肾积水、肾积水合并输尿管扩张、输尿管扩张、马蹄肾、肾结石、Ⅲ级VUR;2例为极早产儿/超早产儿,免疫功能低下,均为医院获得性感染),血、尿培养检出相同病原菌,包括大肠埃希菌4株,肺炎克雷伯菌、产气克雷伯菌、白念珠菌、高里念珠菌各1株。
2.6 治疗情况
114例患儿急性期抗菌药物应用时间11.0(5.5)d,所用药物包括:哌拉西林钠他唑巴坦钠、头孢噻肟钠舒巴坦钠、美罗培南、氟康唑、利奈唑胺、两性霉素B、氨曲南、磷霉素。
cUTI组抗菌药物疗程长于uUTI组[14(9) d vs. 10(6)d,Z=3.222,P=0.001],特殊使用级抗菌药物比例高于uUTI组[13/31(41.9%)vs. 8/83(9.6%),χ2=15.666,P<0.001]。
cUTI组中9例(重度肾积水、Ⅲ级VUR、UTI反复发作或合并附睾睾丸炎)住院期间置入输尿管支架或尿管留置引流尿液。7例(Ⅲ级VUR、重度肾积水或输尿管扩张,存在复发风险)出院时给予预防性抗生素(continuous antibiotic prophylaxis,CAP),所用药物包括:阿莫西林克拉维酸钾、头孢地尼、磷霉素、呋喃妥因。
2.7 结局及预后
大多数患儿(112/114,98.2%)于临床症状消失、尿白细胞及尿培养阴性后出院。2例因UTI合并尿脓毒症、感染性休克、弥散性血管内凝血死亡。截至2025年9月电话随访成功89例,随访平均年龄(30.40±14.91)个月(范围1个月~5岁1个月),包括29例cUTI(UTI复发6例,其中4例经泌尿外科手术干预后复发减少或消失)、60例uUTI(未发现复发病例)。失访患儿共23例均为uUTI。成功随访及失访病例基线特征存在偏倚(ASD均>0.1),见
表6。
2.8 死亡及复发患儿病例特点
死亡及复发病例均为cUTI,存在泌尿系严重结构、功能异常和/或感染多重耐药菌、合并尿脓毒症,具体见
表7。死亡病例P1为超早产儿,血尿培养均检出大肠埃希菌,P2为足月儿,胎儿期超声及生后RBUS均显示右肾积水、右输尿管扩张,血、尿培养均检出产气克雷伯杆菌,且全外显子组测序示Desanto-Shinawi综合征。
P6为早产儿白念珠菌感染cUTI,治疗前RBUS示双肾盂扩张,其内可见不规则强回声团块,部分团块后方不伴声影(
图1);静脉滴注氟康唑30 d、两性霉素B 26 d,放置输尿管支架引流125 d后双肾不规则强回声团块消失,仍存在积水(图2)。治疗前CT示右侧肾盂肾盏扩张,双侧肾盂内、右侧输尿管上段可见多发斑片状高密度影,CT值约260 Hu(图3);治疗后右侧肾盂扩张较前明显减轻,双肾不规则高密度影基本消失(图4)。
图2 治疗后RBUS
Figure 2 After-treatment RBUS images
图3 治疗前泌尿系统CT影像(箭头处可见不规则高密度影)
Figure 3 Pre-treatment urinary tract CT images (irregular hyperdensity visible at the arrow)
图4 治疗后泌尿系统CT影像
Figure 4 Pre-treatment urinary tract CT images (irregular hyperdensity visible at the arrow)
3 讨 论
先天性泌尿系发育异常及不成熟的免疫功能导致儿童cUTI治疗困难及复发率升高
[6],也增加了合并尿脓毒症及血流动力学不稳定的风险
[11]。如能在新生儿期及时诊治,对于避免死亡、减少复发、保护肾脏功能、改善远期预后至关重要
[5]。本研究回顾性分析了114例新生儿cUTI和uUTI病例的临床资料,结果显示,2组临床表现、实验室检查、病原菌分布、治疗强度及预后情况差异有统计学意义。
既往研究
[6]显示,儿童cUTI与肾盂输尿管连接处梗阻、输尿管末端梗阻等上尿路畸形关系密切。而肾积水是国内6岁以内儿童最常见的先天性肾脏及尿路异常
[14]。本研究中27.2%患儿为cUTI,复杂因素以输尿管扩张、肾积水较为常见,其余如肾结石、肾囊肿、重复肾、马蹄肾等相对较少。
本研究结果显示,cUTI组性别、胎龄、出生体重、发病日龄等与uUTI差异无统计学意义,2组患儿最常见的症状均为发热(56.1%),与既往报道一致
[15]。cUTI组发热症状显著高于uUTI组,呼吸暂停发生率偏高,但是由于样本量不足,2组差异无统计学意义。尿量减少、尿液浑浊、血尿等症状则无明显差别。提示,结构异常可能提升UTI严重程度和复杂性,感染容易累及上尿路,甚至侵袭并扩散到全身,引发系统性炎症反应,而不仅仅是下尿路感染的局部表现
[8]。cUTI组尿白细胞酯酶和亚硝酸盐阳性比例高于uUTI组,说明解剖结构异常可能阻碍尿液的有效冲刷,尿液中存在大量中性粒细胞浸润及亚硝酸盐,是细菌负荷较高的间接证据
[16]。多因素Logistic回归分析结果显示,血培养阳性、血流感染是发生cUTI的危险因素,而发病前抗菌药物暴露是其保护因素。因为泌尿系统结构异常可造成尿液引流不畅、尿潴留或反流,从而为病原微生物定植和繁殖提供了有利环境,及时应用抗菌药物可能减少cUTI发生
[17]。
本研究8例尿脓毒症患儿中6例存在泌尿系结构/功能异常,余2例为极早产儿/超早产儿,免疫系统发育不成熟,且均为医院获得性感染。提示先天性泌尿系统发育异常以及免疫抑制状态可能是发生尿脓毒症的危险因素,应高度警惕
[11]。尿脓毒症早期识别和诊断困难,血、尿病原学阳性是诊断的金标准,但检测耗时且易出现假阴性,特别是对于已经使用抗菌药物的患儿
[11]。既往研究
[18-19]显示WBC、PLT、CRP、PCT、SAA等生物标志物在诊断尿脓毒症时有早期预警作用。本研究中尿脓毒症患儿有不同程度的WBC、PLT、CRP、PCT、SAA异常,提示单一标志物预警作用有限,各项指标联合可能更有助于诊断和鉴别。Abe等
[20]报道,尿脓毒症起病隐匿、进展快,且可能导致感染性休克及死亡。本组资料中2例cUTI患儿死于尿脓毒症、感染性休克,包括1例超早产儿及1例Desanto-Shinawi综合征,均为免疫缺陷风险人群。提示高危早产儿或存在先天性免疫功能缺陷的cUTI患儿,一旦合并尿脓毒症,病死风险将明显增加
[11]。
大肠埃希菌是儿童UTI最常见病原体,多重耐药菌株较多
[16]。Zaitoon等
[21]发现,儿童cUTI尿培养肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌阳性率更高。也有研究
[22-23]显示,肠球菌感染更多,尤其是在合并解剖异常的患儿中。真菌性UTI虽相对少见,但在早产、低体重等特定高危人群中不容忽视,与其免疫系统尚未发育成熟、住院时间长、抗菌药物的广泛使用及导尿管、深静脉置管、机械通气等侵入性操作有关
[24]。本研究中病原菌多为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等革兰阴性菌,其中cUTI组肠球菌及念珠菌感染比例高于uUTI组。5例念珠菌感染中4例为早产儿,均曾接受侵入性操作。少数患儿尿培养先后检出2种以上不同病原菌,可能与泌尿系统结构异常,UTI反复发作导致长期应用抗生素有关
[17]。既往研究
[16]显示存在解剖异常的患儿接触并筛选出耐药菌的风险更高。本研究中cUTI组和uUTI组均存在较高比例的多重耐药菌感染(39.3%、60.0%),然而2组比较差异无统计学意义。提示新生儿重症监护病房中的患儿广泛的抗生素压力为耐药菌的生存和传播创造条件,可能掩盖了基础疾病带来的风险。
本研究结果显示,cUTI组患儿抗菌药物疗程更长,特殊级别抗菌药物应用比例更高。这种差异显示出结构异常对于新生儿UTI治疗强度的关键影响
[16]。先天性肾脏和尿路畸形可导致尿液引流不畅,感染难以通过常规疗程彻底清除,且增加医院获得性病原菌定植的机会,因此延长疗程及高频使用特殊级别抗菌药物成为必要手段
[16]。近期的临床研究中磷霉素已经用于单药或联合治疗由多重耐药革兰阴性菌株引起的cUTI
[25],但是尚未将其纳入尿脓毒症的治疗选择。本研究cUTI组患儿多重耐药菌株应用美罗培南较多,也尝试应用磷霉素。Arena等
[26]报道,尿液引流有助于解除肾盂输尿管连接部梗阻造成的肾积水,降低肾脏压力、控制感染。本研究中合并重度肾积水、Ⅲ级VUR、UTI反复发作或合并附睾睾丸炎的cUTI患儿在急性期抗感染治疗的基础上,也予以输尿管支架或尿管留置引流尿液。其中P6为早产儿念珠菌感染所致cUTI,RBUS示双肾集合系统内点状强回声斑,后方不伴声影,CT显示双侧肾盂内、右侧输尿管上段多发高密度影,系肾结石还是念珠菌感染后菌丝、孢子与坏死组织混合形成的肾真菌球不易鉴别
[27]。经足疗程抗真菌治疗后仍有反复UTI,给予置入双侧输尿管支架引流数天后尿液检查正常,RBUS及CT异常影像消失。说明合并严重尿路梗阻的cUTI患儿在抗感染治疗基础上还需充分尿液引流
[28]。
美国泌尿外科协会建议对于年龄1岁以下VUR儿童应用CAP
[29]。我国泌尿道感染诊治循证指南建议对于扩张型VUR以及原因不明的UTI复发者,控制急性发作后予CAP治疗,可减少UTI反复发作
[30]。但也有研究认为,CAP治疗的VUR患儿中仍有20%可能出现UTI复发,而且会增加抗菌素耐药
[31]。本研究中cUTI组共7例存在复发风险患儿在急性期足量抗感染治疗后给予CAP治疗,其中包括Ⅲ级VUR、重度肾积水或输尿管扩张的患儿。尽管如此仍不能完全预防UTI,最终经外科手术干预后复发减少或消失,提示及时内镜/开放手术对于严重解剖结构及功能异常的必要性
[17]。
局限性:本研究为单中心回顾性研究,成功随访和失访病例基线数据存在偏倚,失访病例均为uUTI。尽管泌尿系统结构/功能异常可能是cUTI产生死亡或复发等不良结局的主要驱动因素,但是仍不能排除失访偏倚在内的其他混杂因素的影响。cUTI选择非手术治疗或手术干预,远期如何监测评估发生肾瘢痕和慢性肾衰竭的风险,还需要进一步的研究证据支持。
综上所述,新生儿cUTI和uUTI在临床表现、实验室检查、病原菌分布、治疗强度及预后等方面存在差异,应及时进行影像学检查,实施分层管理。输尿管扩张、肾积水是最常见的复杂因素。cUTI更容易引发系统性炎症反应,存在死亡风险,且复发可能性大,必要时需引流尿液或泌尿外科手术解除梗阻。
河北省医学科学研究课题计划资助项目(20240748)