干细胞治疗严重肢体缺血性糖尿病足的研究进展

摘要

糖尿病足作为糖尿病最具危害性的慢性并发症之一，其中缺血性溃疡引发的高截肢率和高病死率已成为全球范围内亟待解决的临床难题。干细胞治疗严重肢体缺血性糖尿病足因兼具促血管新生和免疫调节作用而受到关注。本文系统评价该领域的病理基础、作用机制、临床证据、局限性和转化前景。现有研究提示，细胞治疗可能通过旁分泌促血管新生、调节炎症反应、改善氧化应激和促进组织修复而改善缺血微环境；部分研究报告经皮氧分压、踝肱指数、疼痛和溃疡愈合有所改善，截肢风险可能下降。然而，早期研究多为非盲或样本量有限研究，未能在主要终点上显示稳定获益，最新Ⅲ期随机对照试验亦未达整体主要终点，证据强度仍受患者异质性、细胞制备差异、剂量与给药途径不统一、随访不足等限制。目前全球临床指南将其证据水平定为1B级，建议主要用于临床研究。未来需通过更大样本量、多中心、双盲随机对照试验进一步验证其长期安全性和有效性，为其广泛临床应用奠定基础。

关键词

糖尿病足 / 慢性肢体威胁性缺血 / 干细胞 doi：10.3969/j.issn.1007-3205.2026.07.013

糖尿病足合并慢性肢体威胁性缺血（chronic limb-threatening ischemia，CLTI）是糖尿病最严重的下肢并发症之一^［1-2］。国际糖尿病联盟数据显示，全球糖尿病患病率持续上升，糖尿病相关下肢并发症导致显著疾病负担和残疾^［2-3］。糖尿病足溃疡复发率高，给患者和社会带来沉重负担^［3］。其核心问题并非单纯溃疡，而是大血管闭塞、微循环障碍、神经病变、感染和局部修复失败共同导致的组织缺血坏死^［4-6］。外周动脉疾病在糖尿病患者中患病率高，管理面临诸多挑战^［7-8］。各大学会相继更新了糖尿病合并足部溃疡患者外周动脉疾病的诊疗指南^［9-11］。血管重建仍是首选治疗^［12-13］，但部分CLTI患者因膝下弥漫病变、远端流出道差或全身情况差而缺乏有效重建机会^{［10，14］}。干细胞治疗因兼具促血管新生和免疫调节潜能而受到关注，但其证据质量、适应证和标准化仍存在争议^［15］。

1 病理生理机制

糖尿病足缺血常表现为胫腓动脉及足部远端动脉多节段、弥漫性狭窄或闭塞。高血糖、脂代谢异常、晚期糖基化终末产物蓄积和慢性炎症共同损伤血管内皮，降低一氧化氮生物利用度，增强血小板活化和血管平滑肌增殖^［5，8］。即使完成大血管重建，微循环灌注不足仍可限制创面愈合^［9-10］。

糖尿病周围神经病变降低保护性感觉，使轻微压力和创伤不易被发现；自主神经病变导致皮肤干裂、动静脉短路和血管舒缩调节障碍。缺血又可加重神经组织低氧，形成“缺血―神经损伤―再缺血”的恶性循环^［5，16］。

慢性创面中促炎型巨噬细胞比例升高，肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-6等持续表达，而抗炎和修复相关因子不足，导致炎症期不能顺利转换为增殖期^［5］。缺血缺氧和高糖环境促进活性氧累积，损伤内皮细胞、成纤维细胞和神经细胞，并抑制胶原重塑和血管新生。

2 干细胞治疗的作用机制

干细胞治疗的主要作用不应简单理解为细胞直接替代坏死组织。现有研究更支持旁分泌、外泌体介导、免疫调节和基质重塑等综合机制。骨髓单个核细胞（bone marrow mononuclear cells，BM-MNCs）和 外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PB-MNCs）含有内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）、造血祖细胞及免疫细胞，可释放血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）、基质细胞衍生因子1（stromal cell-derived factor-1，SDF-1）等促血管新生因子^［17］。间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）具有更突出的免疫调节和抗炎作用，可促进巨噬细胞由促炎型向修复型转化，降低氧化应激，改善细胞外基质重塑^［15］。

EPCs并非单一群体，至少可分为两种功能不同的亚群：髓样血管生成细胞（myeloid angiogenic cells，MACs）和内皮集落形成细胞（endothelial colony-forming cells，ECFCs），MACs通过旁分泌机制支持血管新生，释放VEGF、IL-8等促血管生成因子，但不直接整合入血管壁，ECFCs则具有内在血管生成能力，可在体外形成管腔样结构，直接参与血管内皮修复^［18］。在糖尿病状态下，外周血MACs数量减少，其mobilization受损，血管修复能力降低^［19］。糖尿病患者的ECFCs同样表现出数量减少、增殖和迁移能力下降、对缺血刺激反应减弱等特征^［20］。

ECFCs与MSCs联合应用可增强血管新生效果。MSCs通过分泌血小板衍生生长因子BB（platelet-derived growth factor-BB，PDGF-BB）激活ECFCs表面的血小板衍生生长因子受体β（platelet-derived growth factor receptor-β，PDGFRβ）信号，促进ECFCs的植入和管腔形成。在糖尿病高糖环境中，单独ECFCs的血管形成功能受损，但ECFCs+MSCs联合应用时，MSCs能够增强ECFCs的血管生成能力，提示联合策略可能优于单一细胞类型^［21］。除细胞联合策略外，多种实验性方法被尝试用于增强ECFCs功能：过表达整合素β1可增强ECFCs与细胞外基质的黏附；岩藻糖苷（fucoidan）可恢复糖尿病ECFCs表面标志物表达；ARA290（促红细胞生成素衍生肽）可增强ECFCs的增殖和迁移能力；维生素D通过上调VE-cadherin增强ECFCs间细胞连接；PAR1沉默可促进缺血后血管重建；抑制miR-139-5p可改善糖尿病ECFCs功能^［22］。

干细胞来源的外泌体（exosomes）是介导旁分泌效应的重要载体，其携带的蛋白质、脂质和核酸（尤其是微RNA，microRNA/miRNA）在糖尿病足缺血修复中发挥关键作用，外泌体可避免直接细胞移植的潜在风险，同时保留促血管生成和免疫调节活性，被视为“无细胞”治疗策略的重要方向^［23］。

在促血管生成方面，MSCs来源外泌体富含多种促血管生成miRNA，可通过上调VEGF等血管生成因子表达并激活AKT/丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路，促进糖尿病大鼠缺血组织血管新生和创面修复，预处理的MSCs外泌体中特定miRNA含量丰富，可通过靶向关键调控因子激活Ras/细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，Erk）信号通路，增强内皮细胞血管生成能力，加速糖尿病创面愈合^［15］。此外，MSCs外泌体携带的长链非编码RNA可通过竞争性结合miRNA、上调促血管生成因子表达等机制促进内皮细胞活性和创面愈合^［23］。

在免疫调节方面，炎症微环境（如TNF-α和IL-6刺激）可诱导MSCs分泌更多外泌体，MSCs外泌体可通过抑制TLR4/NF-κB/STAT3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）/AKT等促炎信号通路促进巨噬细胞向M2型转化，上调抗炎因子表达，减轻糖尿病创面炎症^［15］。负载特定miRNA调控分子的MSC外泌体可上调成纤维细胞生长因子7和VEGFA表达，加速血管新生和创面再上皮化^［24］。这些研究表明，外泌体及其RNA cargo可能是干细胞治疗作用的重要介导者，为“无细胞”治疗提供了新思路。

近年来，表观遗传调控在干细胞治疗中的作用日益受到关注。长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）可通过竞争性内源RNA机制调控血管生成相关基因表达^［22］。此外，生物材料支架与干细胞的联合应用也在探索中，如水凝胶等可作为干细胞或外泌体的载体，提高其在缺血组织中的滞留和释放效率^［24］。这些策略尚处于临床前研究阶段，转化前景有待验证。

3 临床证据

TACT研究是具有里程碑意义的概念验证试验，采用自体BM-MNCs肌内注射治疗下肢缺血，报告了疼痛、无痛行走距离和灌注指标［踝肱指数（ankle brachial index，ABI）、经皮氧分压（transcutaneous oxygen tension measurement，TcPO₂）］的改善^［25-26］。其长期随访结果进一步证实了细胞治疗改善灌注指标的持久性。此后，Gupta等^［27］开展了评估异体BM-MSCs治疗严重肢体缺血的安全性和疗效的Ⅰ/Ⅱ期研究，显示了良好的耐受性和应用潜力。但缺乏严格随机和盲法，证据等级较低。

RESTORE-CLI是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期试验，纳入86例无重建选择的严重肢体缺血患者，使用自体骨髓来源组织修复细胞（ixmyelocel-T）肌内注射，主要复合终点［首次治疗失败时间（time to treatment failure，TTF），包括主要截肢、死亡、溃疡面积加倍或新发坏疽］在治疗组显著延长（P=0.0032）；12个月时溃疡愈合率显著优于安慰剂组；但截肢无生存（amputation-free survival，AFS）仅显示32%事件率降低的趋势，差异无统计学意义（P=0.388）^［28］。

Sharma等^［29］开展的随机、双盲、安慰剂对照试验纳入81例CLTI和间歇性跛行患者，动脉内注射BM-MNCs后6个月，踝肱指数和经皮氧分压显著升高，截肢患者显著减少。但该试验同时纳入跛行患者（占31%），降低了结果对无选择CLTI患者的指导价值。

PROVASA是一项多中心、Ⅱ期、随机-start试验，纳入40例CLTI患者，采用动脉内注射BM-MNCs，该研究以踝肱指数为主要终点，治疗组与安慰剂组间差异无统计学意义——在糖尿病患者中，踝肱指数受中膜硬化影响可靠性有限。然而，次要终点中经皮氧分压升高、溃疡愈合和静息痛改善具有显著性，提示细胞治疗可能在特定终点上发挥作用^［30］。

此外，Lu等^［31］的随机对照试验比较了BM-MSCs与BM-MNCs治疗糖尿病严重肢体缺血和足溃疡的疗效，发现BM-MSC组在溃疡愈合方面具有一定优势。Qin等^［32］评估了脐带来源MSC联合血管成形术治疗糖尿病足的效果，观察到踝肱指数和溃疡愈合的改善。Bura等^［33］则开展了脂肪来源干细胞治疗不可重建CLTI的Ⅰ期试验，证实了该细胞来源的安全性。

JUVENTAS试验是迄今样本量最大的CLTI细胞治疗随机对照研究，纳入160例无血管重建选择的患者，采用三次经皮动脉内注射BM-MNCs（间隔3周）^［34］。令人瞩目的是，该研究未达到主要终点：6个月主要截肢率在治疗组为19%，安慰剂组为13%（P=0.19）；AFS在治疗组为77%，安慰剂组为84%（P=0.13），2组间差异无统计学意义。研究者分析，纳入患者基线经皮氧分压平均（35±22） mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）可能偏高，限制了细胞治疗改善缺血的潜力；此外，58.8%患者存在主―股―腘动脉区显著狭窄或闭塞，可能阻碍动脉内注射细胞的远端作用。

Dubský等^［35］将96例糖尿病足合并CLTI患者随机分至BM-MNCs组或经皮腔内血管成形术（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）组，比较细胞治疗与血运重建的疗效。12个月时，2组在溃疡愈合、疼痛缓解和肢体保全方面差异无统计学意义，提示细胞治疗与PTA在此类患者中疗效相当。该研究也为肌内注射与动脉内注射两种给药途径的比较提供了参考。

PACE 2024是异体胎盘间充质样细胞迄今为止规模最大的Ⅲ期随机对照试验，纳入213例不适合血管重建的CLTI患者（Rutherford 5级），采用30次肌内注射，主要终点（12个月主要截肢或死亡）在治疗组为28.6%，安慰剂组为33.0%（HR=0.93，95%CI：0.53~1.63；P=0.788），整体差异无统计学意义，事后亚组分析显示，在无糖尿病或糖化血红蛋白<6.5%的121例患者中，12个月AFS显著改善（HR=0.46，95%CI：0.21~0.99；P=0.048），提示血糖控制状态可能影响MSCs样细胞的疗效，另外，该试验纳入标准采用踝压<70 mmHg和趾压<50 mmHg，并非真正的CLTI定义（Rutherford 4~5级伴血流动力学证实缺血），可能纳入了部分缺血程度不够严重的患者^［36］。

Rigato等^［37］的系统综述和Meta分析纳入了多项随机对照试验，发现自体细胞治疗未能显著降低主要截肢率或改善AFS，但治疗组踝肱指数、经皮氧分压和疼痛评分可能优于对照组。Sun等^［38］的更新版Meta分析同样提示干细胞治疗在溃疡愈合和血流动力学指标上有一定改善，但未能在硬终点（截肢和死亡）上显示稳定获益。Wahid等^［39］的Meta分析评价了自体单个核细胞治疗无选择严重肢体缺血的安全性，因纳入研究异质性高、随访时间短，未能得出明确疗效结论。

需要注意的是，这些Meta分析所纳入的原始研究随访时间多不足12个月，远不足以判断复发、远期截肢和肿瘤风险。

总体而言，早期研究多提示干细胞治疗可能改善缺血指标和创面愈合，但随机对照研究结果并不一致。阴性或中性随机研究提示，细胞治疗并非对所有CLTI患者均有效，疗效可能取决于患者分层、细胞活性、给药途径和终点选择。主要临床特征与结果汇总见表1。

4 不同干细胞类型与治疗方案比较

BM-MNCs研究历史最长、证据积累最多，获取和制备技术相对成熟，但其细胞功能受患者基础状态影响显著——糖尿病、高龄和肾功能不全可能降低BM-MNCs中EPCs数量和功能^［19-20］。PB-MNCs需经粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）动员后采集，操作便利性较好，但动员相关骨痛、发热及潜在血栓风险需评估^［40］。

MSCs免疫调节能力较强，可来自骨髓、脐带或脂肪组织，理论上更适合炎症持续和修复障碍显著的糖尿病足创面^［15］。PACE 2024采用的异体胎盘间充质样细胞具有“现货型”优势，可绕过自体细胞制备的批次差异和等待时间，但面临长期免疫耐受和异体传播风险^［36］。Gupta等^［27］的早期研究也证实了异体BM-MSC在严重肢体缺血中的应用潜力。

ECFCs因具有直接血管生成能力而被视为理想候选，但糖尿病中ECFCs数量低、培养时间长，限制了其单独应用^［18］。ECFCs与MSCs联合应用时，MSCs通过PDGF-BB/PDGFRβ信号增强ECFCs的血管生成能力，且在高糖环境下该协同效应仍可维持^［21］，提示联合策略可能是未来值得探索的方向。

给药途径包括肌内注射、动脉内输注、静脉输注、创周或创面局部注射。肌内注射可使细胞直接滞留于缺血组织附近，发挥局部旁分泌作用^［39］；动脉内输注有利于沿血流分布，但存在远端栓塞风险和动脉穿刺损伤^［30］；静脉系统给药因显著的首过肺效应，细胞到达下肢缺血部位的效率有限。Dubský等^［35］的研究间接比较了不同给药途径，未发现肌内与动脉内BM-MNCs给药在主要终点上差异有统计学意义。

在剂量方面，TACT采用约2×10⁸个BM-MNCs肌内注射^［25］，JUVENTAS采用3次动脉内输注（每次约1.6×10⁸细胞）^［34］，PACE 2024采用2次各30点肌内注射（每点0.5 mL）^［36］。现阶段尚无公认最佳剂量，细胞总数、活率和功能指标与临床结局的剂量―效应关系仍不明确。

5 争议与局限性

研究的异质性：异质性主要有以下几个方面：第一，患者异质性，包括糖尿病病程、感染程度、肾功能、营养状态和是否存在可重建血管^［5，10］；第二，细胞异质性，包括来源、分离方法、培养扩增条件、细胞活性和释放标准；第三，剂量和给药途径异质性^［35］；第四，结局指标异质性，包括TcPO₂、ABI、趾压、疼痛、溃疡愈合、AFS和生活质量，其中ABI在糖尿病患者中受中膜硬化影响不精确^［30］；第五，随访时间不足，现有随机对照研究多<12个月，难以判断复发、远期截肢和肿瘤风险^［38］。

证据强度不足：既往证据中阳性研究更容易被引用和发表，而阴性或中性随机研究常被低估。TACT研究因非盲设计受限^［25］；Dubský等^［35］研究主要终点为阴性；PROVASA虽为随机设计但样本量小且采用ABI为主要终点^［30］；JUVENTAS为迄今最大样本量随机对照试验但未达到主要终点^［34］；PACE 2024作为最新Ⅲ期随机对照试验亦未显示整体显著差异^［36］。对于综述类文章，不能仅汇总改善指标，还应说明研究盲法、分配隐藏、对照设置、失访处理和终点选择。

潜在安全风险：包括注射部位感染、出血、疼痛、过敏反应、血管栓塞和异常增殖。自体细胞治疗需关注制备过程污染和细胞功能不足；异体或扩增细胞需关注免疫反应、遗传稳定性和批间差异^［28］。Meta分析显示，自体细胞治疗使用BM-MNCs、PB-MNCs、MSCs等细胞类型总体安全，主要不良事件为骨髓穿刺后出血和注射后肢体水肿暂时加重^［39］。PB-MNC动员相关G-CSF不良反应包括骨痛、头痛、疲劳和流感样症状，严重但罕见并发症有脾破裂和肺毒性^［40］。MSCs治疗总体安全，少数报告的严重不良事件（如蜂窝织炎、感觉异常）被认为与治疗无明确因果关系^［5］。

需要注意的是，干细胞治疗在严重肢体缺血性糖尿病足中，可作为标准治疗失败或无血管重建选择患者的探索性再生治疗，但不能替代血管重建、抗感染、清创、减压和代谢控制的常规方案。现有随机对照研究结果的不一致性提示，未来研究应从单纯追求“细胞种类更多”转向“患者分层更精准、细胞质量更可控、终点更贴近临床”。建立基于切口、缺血和足部感染程度（wound，ischemia and foot infection，WIFI）的入组分层^［10］，避免将感染失控、坏死范围过大或仍可进行血运重建的患者混入同一队列。PACE 2024亚组分析提示血糖控制状态可能影响MSCs疗效^［36］，提示代谢控制水平应作为分层因素。统一细胞制备与释放标准，至少报告细胞总数、活率、表型、内毒素、无菌检测和关键功能指标^［41］。优先采用AFS、完全上皮化时间、溃疡复发率、生活质量和成本效果等临床硬终点^［38］，避免过度依赖ABI、TcPO₂等受干扰因素影响的替代终点。可进一步探索细胞外泌体、基因修饰细胞、生物材料支架和联合治疗策略。外泌体具有免疫原性低、可修饰和无增殖风险等优势^［23］；ECFCs+MSCs联合应用通过PDGF-BB/PDGFRβ信号可增强血管生成^{［21，42］}；纳米材料载体可提高细胞或外泌体在缺血组织中的滞留效率^［24］。但这些策略必须在严格安全性评估后开展。

6 总　　结

严重肢体缺血性糖尿病足的治疗难点在于大血管病变、微循环障碍、神经病变、感染和修复失败并存。干细胞治疗通过旁分泌促血管新生、免疫调节、抗氧化应激和组织修复等机制，可能为无血管重建选择或重建失败患者提供新方向。现有证据提示其具有一定安全性，部分研究在血流动力学指标、溃疡愈合和疼痛缓解上观察到改善，但随机对照研究结果并不一致——JUVENTAS、Dubský研究和PACE 2024等主要试验均未能在主要硬终点上显示整体显著获益。目前证据尚不足以支持干细胞治疗作为严重肢体缺血性糖尿病足的常规临床推广。未来需依托高质量临床试验、标准化质量控制体系和精准患者分层，明确适应证、最佳细胞类型、剂量、给药途径及长期安全性。

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